健脾利濕通絡(luò)法改善骨關(guān)節(jié)炎濕熱證免疫炎癥指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

周巧 劉健 郭錦晨 黃旦 文建庭

C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平（P < 0.05）;不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P < 0.05）。結(jié)論：健脾利濕通絡(luò)法治療骨關(guān)節(jié)炎濕熱證在總有效率，改善WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分和Lequesne MG評(píng)分，降低炎癥指標(biāo)ESR和hs-CRP方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療;且不良反應(yīng)少，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;健脾利濕通絡(luò)法;濕熱證;炎癥指標(biāo);系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

【Keywords】 osteoarthritis;strengthening spleen，removing dampness and dredging collaterals;damp heat syndrome;inflammatory indexes;systematic evaluation;Meta-analysis

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是最普遍的關(guān)節(jié)炎性疾病[1]。其特征是關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞和滑膜關(guān)節(jié)下層骨的重塑，臨床特征包括疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙和畸形，最易累及膝關(guān)節(jié)，稱為膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）。炎癥在OA的發(fā)病機(jī)理中起著不可或缺的作用。軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞以及浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞釋放的各種分子，都參與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)的合成代謝和分解代謝過(guò)程。OA中的炎癥是慢性的、相對(duì)低度的，主要由先天免疫系統(tǒng)介導(dǎo)[2]。當(dāng)前的OA療法集中于疼痛控制、黏膜補(bǔ)充（通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸）和關(guān)節(jié)置換，這些都只是針對(duì)晚期疾病的癥狀。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療OA優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，通過(guò)病癥結(jié)合、藥物配伍、內(nèi)外合治等方法，效果明顯[3]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OA屬“痹證”范疇，為“本虛標(biāo)實(shí)”。牛潔[4]探討OA濕熱證規(guī)律，認(rèn)為濕熱證病因繁雜，是由于感受濕熱之邪或臟腑蘊(yùn)熱，感受風(fēng)寒濕邪以從熱化或邪郁日久以生濕化熱。筆者團(tuán)隊(duì)基于前期的研究認(rèn)為，OA中醫(yī)學(xué)病機(jī)為脾虛濕盛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀痹阻。重視從脾論治[5]，治療扶正與祛邪并舉，提出以“健脾利濕通絡(luò)”為大法治療OA[6]。本文采取系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析方法，選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，綜合評(píng)價(jià)治療后免疫炎癥指標(biāo)的改善情況，以及藥物的安全性，對(duì)中醫(yī)藥治療OA作出客觀、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普，英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EMbase、Web of Science，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞有“健脾化濕/健脾滲濕/健脾利濕/通絡(luò)”AND“骨關(guān)節(jié)炎/膝骨關(guān)節(jié)炎”AND“濕熱”，英文檢索關(guān)鍵詞為“invigorating spleen for eliminating dampness/strengthen the spleen and seep and wet /strengthen the spleen and gain dampness/vein relaxing” AND “osteoarthritis/knee osteoarthritis”AND “damp-heat”，搜集相關(guān)的RCT文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2021年2月10日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的中、英文RCT;②采用盲法;③有明確的療效標(biāo)準(zhǔn)與療程;④研究對(duì)象參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）》，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];⑤干預(yù)措施：治療組為健脾利濕通絡(luò)法中藥口服或聯(lián)合其他中醫(yī)外治法治療，對(duì)照組為常規(guī)西藥口服治療，常規(guī)西藥按照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）》[7]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn);②數(shù)據(jù)不完善文獻(xiàn);③治療組采用非藥物治療（如推拿、針刺、按摩）和手術(shù)治療（包括關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)等）的文獻(xiàn);④會(huì)議論文、學(xué)位論文、摘要、消息、新聞等;⑤合并其他方面疾病的文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) ①療效指標(biāo)：中醫(yī)療效評(píng)定按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]OA療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn);西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC評(píng)分）[9];OA嚴(yán)重程度指數(shù)（Lequesne MG評(píng)分）[10];疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分[11]。②安全性指標(biāo)：研究報(bào)告的所有不良反應(yīng)或事件。③炎癥指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.5 文獻(xiàn)篩選策略 將文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express軟件，初步對(duì)論文重復(fù)率篩選。仔細(xì)閱讀標(biāo)題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);再研究閱讀全文后進(jìn)行判斷篩選。提取內(nèi)容：①納入RCT的基本信息，如題目、作者、發(fā)表年份;②研究對(duì)象的基本情況、分組情況、診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)和盲法情況;③干預(yù)措施、療程等;④結(jié)局指標(biāo)包括療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、炎癥指標(biāo)。2位評(píng)價(jià)員獨(dú)自篩選和提取相關(guān)信息，將結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論或請(qǐng)第三方協(xié)助解決。

1.6 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入RCT的質(zhì)量。方法運(yùn)用正確為低風(fēng)險(xiǎn)，描述不清楚為未知風(fēng)險(xiǎn)，不正確為高風(fēng)險(xiǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的資料類型選擇效應(yīng)尺度指標(biāo)，若為二分類數(shù)據(jù)，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）;若為連續(xù)性資料，則采用均數(shù)差（MD）;置信區(qū)間（CI）均設(shè)為95%，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇效應(yīng)模型，若P > 0.05，I2≤50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型;若P < 0.05，I2 > 50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共獲得RCT文獻(xiàn)2737篇，經(jīng)篩選，最后納入20篇文獻(xiàn)，其中1篇是英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征 見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 20篇文獻(xiàn)中均提及隨機(jī)，10篇文獻(xiàn)[17-19，21-23，27-29，31]描述具體隨機(jī)方法，其中9篇文獻(xiàn)[17-19，21-23，27-29]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)[31]采用分層塊隨機(jī)化方法，為低風(fēng)險(xiǎn);其余10篇文獻(xiàn)[12-16，20，24-26，30]僅提及隨機(jī)未描述具體隨機(jī)方法，為未知風(fēng)險(xiǎn)。1篇文獻(xiàn)[31]提及采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、雙對(duì)照、多中心試驗(yàn)法，為低風(fēng)險(xiǎn);19篇文獻(xiàn)[12-30]均未提及分配隱藏及盲法，為不明風(fēng)險(xiǎn)。20篇文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，為低風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 2組患者總有效率比較 共有16篇文獻(xiàn)[12-19，21-22，24-27，29-30]報(bào)道了總有效率，共1337例患者，其中治療組675例，對(duì)照組662例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較小（P = 0.68，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.48，95%CI = [1.77，3.47]，P < 0.000 01）。說(shuō)明健脾利濕通絡(luò)法治療OA總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥。見(jiàn)圖3。

2.4.2 2組患者VAS評(píng)分比較 共有11篇文

獻(xiàn)[14，16，21-23，26-31]報(bào)道了VAS評(píng)分，共1113例患者，其中治療組559例，對(duì)照組554例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組VAS評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -0.99%，95%CI = [-1.48，-0.49]，P < 0.000 1）。說(shuō)明健脾利濕通絡(luò)法治療OA在改善VAS評(píng)分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見(jiàn)圖4。

2.4.3 2組患者WOMAC評(píng)分比較 共有10篇文獻(xiàn)[16-17，20，22，26-31]報(bào)道了WOMAC評(píng)分，共1113例患者，其中治療組559例，對(duì)照組554例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組WOMAC評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -1.66，95%CI = [-2.32，-1.00]，P < 0.000 01）。說(shuō)明健脾利濕通絡(luò)法治療OA在改善WOMAC評(píng)分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見(jiàn)圖5。

2.4.4 2組患者Lequesne MG評(píng)分比較 共有

5篇文獻(xiàn)[19，23-24，27，31]報(bào)道了Lequesne MG評(píng)分，共555例患者，其中治療組279例，對(duì)照組276例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 1，I2 = 82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組Lequesne MG評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD =-- -0.93，95%CI = [-1.49，-0.37]，P = 0.001）。說(shuō)明健脾利濕通絡(luò)法治療OA在改善Lequesne MG評(píng)分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見(jiàn)圖6。

2.4.5 2組患者ESR水平比較 共有6篇文

獻(xiàn)[15，22-23，27-28，31]報(bào)道了ESR水平，共603例患者，其中治療組309例，對(duì)照組294例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P = 0.001，I2 = 75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組ESR水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD =-- -0.50，95%CI = [-0.85，-0.14]，P = 0.006）。說(shuō)明健脾利濕通絡(luò)法治療OA在改善ESR方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見(jiàn)圖7。

2.4.6 2組患者h(yuǎn)s-CRP水平比較 共有6篇文

獻(xiàn)[13，15，17，22，25，31]報(bào)道了hs-CRP水平，共603例患者，其中治療組309例，對(duì)照組294例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD =-- -0.92，95%CI = [-1.75，-0.09]，P = 0.03）。說(shuō)明健脾利濕通絡(luò)法治療OA在改善hs-CRP方面優(yōu)于常規(guī)西藥。見(jiàn)圖8。

2.4.7 2組患者不良事件發(fā)生情況比較 共有9篇文獻(xiàn)[13，15，17，19-20，22，25，29，31]提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中3篇文獻(xiàn)[19-20，29]在試驗(yàn)期間及后期隨訪中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，其余6篇文獻(xiàn)[13，15，17，22，25，31]提及在試驗(yàn)過(guò)程中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中42例輕度惡心、腹瀉，胃腸不適反應(yīng)，11例肝功能障礙，1例腎功能障礙，1例面部皮膚過(guò)敏。4例患者出現(xiàn)胃脘疼痛，退出對(duì)照組，后轉(zhuǎn)為中藥治療，但相比對(duì)照組發(fā)生率極低，且不良反應(yīng)輕微，未影響試驗(yàn)進(jìn)程，未達(dá)到試驗(yàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.14，95%CI = [1.06，1.24]，P = 0.000 9）。說(shuō)明健脾利濕通絡(luò)法治療OA不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)西藥。見(jiàn)圖9。

2.5 發(fā)表偏倚 以總有效率為指標(biāo)對(duì)納入的研究進(jìn)行漏斗圖分析，可見(jiàn)圖形基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見(jiàn)圖10。

3 討 論

OA是一種慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，是導(dǎo)致世界范圍內(nèi)殘疾的疾病之一[32]，被認(rèn)為是臨床上慢性疼痛的主要原因。由OA引起的疼痛治療是跨學(xué)科的，涉及外科、藥物和物理療法。盡管髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已成為終末期關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療方法，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高。藥物治療的主要目的是控制關(guān)節(jié)疼痛[33]，其中包括非甾體抗炎藥和軟骨保護(hù)藥等。但是，服用這些藥物可能引起胃腸道損害、心臟和腎臟負(fù)荷以及其他不良反應(yīng)[34]。中醫(yī)學(xué)立足于中醫(yī)理論，通過(guò)整體把握、辨證論治，建立病證結(jié)合的臨床思維模式，治療早期OA患者，療效顯著。有臨床試驗(yàn)報(bào)道中藥在緩解疼痛方面的功效主要是恢復(fù)功能和機(jī)動(dòng)性[35]。

OA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，《脾胃論》曰：“脾病體重節(jié)痛，為痛痹，為寒痹，為諸濕痹，為痰軟失力?！碧岢銎⒃诒宰C中的重要性。本團(tuán)隊(duì)基于文獻(xiàn)研究和大量的臨床研究，認(rèn)為脾虛是導(dǎo)致本病的重要環(huán)節(jié)及先決因素[5]，遠(yuǎn)早于肝腎虧虛階段，提出本病雖病在腎，但關(guān)乎于脾，脾虛運(yùn)化失調(diào)，濕濁內(nèi)生，不論風(fēng)寒或風(fēng)熱侵犯機(jī)體，都可與濕相挾為患。脾虛寒濕阻滯，阻塞脈絡(luò);脾虛濕熱煎熬，血液黏稠;脾虛氣虛失運(yùn)，脈絡(luò)不暢等，皆致血脈瘀滯，停留關(guān)節(jié)，閉塞不通[36-37]，可致關(guān)節(jié)腫大、變形、僵硬。中醫(yī)學(xué)病機(jī)呈現(xiàn)為脾虛濕盛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀痹阻，故提出以“健脾利濕通絡(luò)”為大法治療OA[6]。魏鵬飛等[25]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期辨證分型以濕熱痹阻證最為常見(jiàn)，健脾利濕除痹法治療濕熱證KOA能有效控制患者發(fā)作期癥狀，改善疼痛VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分，降低ESR、CRP水平。劉天陽(yáng)等[38]以“從脾治痹”理論為指導(dǎo)，觀察健脾祛濕中成藥新風(fēng)膠囊治療KOA的療效，結(jié)果表明，新風(fēng)膠囊能提高KOA患者生活質(zhì)量和療效，改善其關(guān)節(jié)癥狀、證候積分及相關(guān)指標(biāo)，臨床使用安全且值得長(zhǎng)期推廣。

OA是以軟骨和滑膜中的“低度炎癥”為特點(diǎn)的退行性疾病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞和軟骨的逐漸惡化。炎癥通過(guò)驅(qū)動(dòng)軟骨細(xì)胞內(nèi)源性分解代謝反應(yīng)，影響軟骨細(xì)胞的增殖活化和分化[36]。本文共納入20篇RCT文獻(xiàn)，結(jié)果表明，健脾利濕通絡(luò)法治療本病在降低炎癥指標(biāo)ESR、hs-CRP水平顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療（P < 0.05）。療效指標(biāo)表明，健脾利濕通絡(luò)法治療OA患者WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分、Lequesne MG評(píng)分和中醫(yī)療效均優(yōu)于常規(guī)西藥治療（P < 0.05）。同時(shí)，中醫(yī)藥治療的不良反應(yīng)少，與常規(guī)西藥治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。通過(guò)Meta分析結(jié)果表明：①健脾利濕通絡(luò)法中藥口服或內(nèi)外合治治療OA濕熱證在臨床療效，改善患者膝關(guān)節(jié)功能方面均優(yōu)于單純西藥治療;②健脾利濕通絡(luò)法中藥口服或內(nèi)外合治治療OA濕熱證在降低VAS評(píng)分即止痛方面優(yōu)于單純西藥治療;③健脾利濕通絡(luò)法中藥口服或內(nèi)外合治治療OA濕熱證不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)西藥治療?？傮w分析可以得出健脾利濕通絡(luò)法治療濕熱證OA是一種安全有效的治療方法，因此，臨床上可以根據(jù)辨證論治選用此法替代西醫(yī)治療改善患者癥狀。

但本研究也存在一定的局限性：①本次納入的文獻(xiàn)多為中文文獻(xiàn)，僅1篇外文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，缺乏多中心、大樣本的研究，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，研究的質(zhì)量受到影響。②各研究間干預(yù)措施不統(tǒng)一，結(jié)果產(chǎn)生異質(zhì)性可能性較大等。由于發(fā)表性偏倚或低質(zhì)量小樣本試驗(yàn)存在的可能，同時(shí)本研究所納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，結(jié)果證據(jù)強(qiáng)度不足。因此，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的臨床RCT文獻(xiàn)予以支持。

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收稿日期：2021-09-13;修回日期：2021-11-02