杞菊甘露飲三聯(lián)療法治療阻塞型瞼板腺功能障礙型干眼的臨床觀察

朱成義，李冬，韋企平，伊瓊

阻塞型瞼板腺功能障礙（obstructive meibomian gland dysfunction，OMGD）是瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）最常見的類型，其發(fā)生主要與瞼板腺分泌物成分異常及瞼板腺導(dǎo)管的過度角化有關(guān)[1]。OMGD 是脂質(zhì)異常型干眼的主要原因。由于OMGD 型干眼的病因尚未完全闡明，因此，臨床多采取物理治療、藥物治療、免疫凋節(jié)、糖皮質(zhì)激素治療、營養(yǎng)支持、淚小點(diǎn)栓塞、環(huán)境調(diào)節(jié)等多種對癥治療方式[1]。上述治療方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，目前臨床上仍缺乏徹底有效的治療方法[1-2]。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，OMGD 型干眼中醫(yī)證型多為肺腎陰虛證，以中老年多見。故本課題對輕中度OMGD 型干眼肺腎陰虛證患者采用杞菊甘露飲三聯(lián)療法治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年4 月—2020 年10 月北京市和平里醫(yī)院眼科診斷為輕中度OMGD 型干眼肺腎陰虛證患者146 例（292 只眼）。采用隨機(jī)數(shù)字表分為治療組73 例（146 只眼）和對照組73 例（146 只眼）。其中治療組男29 例（58 只眼），女44 例（88 只眼），平均年齡（51.60±14.11）歲，平均病程（6.57±3.44）個(gè)月。對照組男35 例（70 只眼），女38 例（76 只眼），平均年齡（50.64±15.01）歲，平均病程（6.34±3.08）個(gè)月。2 組在性別、年齡、病程方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會評審?fù)ㄟ^，已獲得患者知情同意。倫理審查批件編號：BJSHPLYY-IRBKYXM-201-03。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

OMGD：（1）瞼板腺終末導(dǎo)管過度角化和瞼板腺開口阻塞；（2）瞼酯分泌異常；（3）眼部分泌物增多、瞼緣發(fā)紅等。同時(shí)滿足以上3 點(diǎn)即可診斷[1]。

干眼：（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和；（2）淚膜破裂時(shí)間（tear break-up time，BUT）≤5 s；（3）5 s

肺腎陰虛證：目睛干澀，視物疲勞，干咳，少痰，口咽干燥，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，失眠健忘，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)[4]。

1.3 分級標(biāo)準(zhǔn)

（1）輕度：輕微癥狀，間斷發(fā)生，瞼緣正?；蜉p度充血，瞼板腺開口阻塞或脂帽形成，角膜正常，無角膜染色；（2）中度：輕或中度癥狀，持續(xù)發(fā)生，瞼緣變鈍圓、增厚，瞼板腺開口阻塞、隆起，角膜輕至中度上皮損傷，位于周邊部；（3）重度：中或重度癥狀，影響生活或工作，瞼緣肥厚，新生血管明顯，瞼板腺開口有脂栓形成[1]。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）OMGD 均屬輕中度；（3）簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并有其他眼病患者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）腎功能異常、嚴(yán)重的心血管疾病、造血系統(tǒng)異常及精神疾病患者；（4）非OMGD 導(dǎo)致的干眼，如干燥綜合征等；（5）3 個(gè)月內(nèi)曾行眼部手術(shù)者。

1.6 治療方法

對照組予滴眼液點(diǎn)眼、霧化熏蒸及瞼板腺按摩三聯(lián)治療。（1）一聯(lián)：0.1%玻璃酸鈉滴眼液（德國烏斯法瑪公司，批號：H20150150）及普拉洛芬滴眼液（日本千壽制藥株式會社，批號：H20080279）點(diǎn)雙眼。均每次1 滴，每日4 次，2 種滴眼液間隔5 min。（2）二聯(lián)：霧化熏蒸治療。將30 mL 蒸餾水加入霧化熏蒸器（東莞永勝宏基醫(yī)療器械有限公司，型號：VGR-001）里，將熏蒸器的溫度調(diào)至42℃，定時(shí)器調(diào)節(jié)至10 min，熏蒸雙眼。每周2 次。（3）三聯(lián)：瞼板腺按摩治療。由同一位護(hù)士對患者進(jìn)行治療?；颊咂教捎谥委煷采?，雙眼結(jié)膜囊內(nèi)各滴入1 滴0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液（日本參天制藥有限公司，批號：J20160094），護(hù)士用棉簽（用0.9%生理鹽水浸潤）夾住上瞼，按從右向左的方向，從靠近穹窿部的瞼板向瞼緣方向雙手合力擠壓瞼板，使堵塞在瞼板腺內(nèi)的分泌物排出，直至沒有分泌物被擠出為止，擠壓完畢后用濕潤的無菌棉簽擦凈殘留在瞼緣部的分泌物。下瞼及左眼操作同上。霧化熏蒸治療后行瞼板腺按摩治療，每周2 次。

治療組予滴眼液、中藥口服+熏蒸及瞼板腺按摩三聯(lián)治療。（1）一聯(lián)及三聯(lián)的用藥和操作均同對照組。（2）二聯(lián)：霧化熏蒸治療。予杞菊甘露飲藥液30 mL加入霧化熏蒸器里，熏蒸方法及次數(shù)同對照組。同時(shí)予杞菊甘露飲口服。方含枸杞子10 g、菊花10 g、石斛10 g、北沙參10 g、麥門冬10 g、玉竹10 g、桑葉10 g、薄荷10 g。每次100 mL，每日2 次。草藥由北京市和平里醫(yī)院藥劑科提供，并統(tǒng)一煎煮。

2 組均觀察1 個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)及檢查方法

1.7.1 眼表指標(biāo)（1）眼表疾病指數(shù) 主觀癥狀采用眼表疾病指數(shù)（ocular surface disease index，OSDI）問卷[5]評分對患者進(jìn)行評估。（2）眼紅分析 患者睜眼狀態(tài)下，采用Oculus 眼表綜合分析儀（德國-歐科路，型號：Typ7700）拍攝圖像，分析球結(jié)膜充血的情況。≤2.0 認(rèn)為是日常疲勞等導(dǎo)致，＞2.0 認(rèn)為是炎癥反應(yīng)導(dǎo)致[6]。

1.7.2 干眼指標(biāo)（1）BUT 及下淚河高度：采用Oculus 眼表綜合分析儀檢查并記錄BUT 和下淚河高度（lowertear meniscus hight，LTMH）的數(shù)據(jù)。（2）FL 評分：點(diǎn)1 滴2%熒光素于下瞼穹窿部，囑患者閉眼使淚膜均勻后睜眼，然后正視前方，在裂隙燈鈷藍(lán)光下觀察。將角膜分為4 個(gè)象限，每個(gè)象限0～3 分，無染色記0 分；1～30 個(gè)染色點(diǎn)記1 分；>30 個(gè)染色點(diǎn)但未融合記2 分；出現(xiàn)點(diǎn)狀融合、絲狀物、潰瘍等記3 分[2]。

1.7.3 瞼板腺評分 根據(jù)瞼板腺分泌物性狀評分。清亮、透明的液體記0 分；混濁的液體記1 分；混濁顆粒狀分泌物記2 分；濃稠如牙膏狀分泌物記3 分。每只眼的上下瞼分別進(jìn)行評分記錄，雙眼總分在0～12 分之間[1]。

1.7.4 中醫(yī)證候積分 根據(jù)患者主觀癥狀的發(fā)生頻率，由低到高分為4 個(gè)等級。癥狀消失記0 分，偶爾出現(xiàn)記1 分，經(jīng)常出現(xiàn)記2 分，總是出現(xiàn)記3 分。其中舌脈象只做辨證論治依據(jù)，不參與評分[4]。

分別于治療前和治療后檢查以上指標(biāo)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：OSDI 評分、FL 評分、瞼板腺評分和中醫(yī)證候積分均較治療前好轉(zhuǎn)≥70%，且BUT＞10 s，LTMH＞0.2 mm，眼紅分析≤1.0。（2）有效：OSDI 評分、FL 評分、瞼板腺評分和中醫(yī)證候積分均較治療前好轉(zhuǎn)50%～70%，且5 s≤BUT≤10 s，0.15 mm≤LTMH≤0.2 mm，1.0≤眼紅分析≤2.0。（3）無效：OSDI 評分、FL 評分、瞼板腺評分和中醫(yī)證候積分均較治療前好轉(zhuǎn)＜50%，且BUT＜5 s，眼紅分析＞2.0?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組眼表指標(biāo)比較

OSDI 評分：2 組均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=5.752，t對照組=3.843，均P=0.000）。治療后2 組比較，治療組較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.421，P=0.017）（表1）。

表1 2 組治療前后OSDI 評分比較（，n=73，分）

表1 2 組治療前后OSDI 評分比較（，n=73，分）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05；OSDI 眼表疾病指數(shù)

眼紅分析：2 組均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=12.211，t對照組=5.672，均P=0.000）。治療后2 組比較，治療組較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-5.992，P=0.000）（表2）。

表2 2 組治療前后眼紅分析比較（，n=146）

表2 2 組治療前后眼紅分析比較（，n=146）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05

2.2 2 組干眼指標(biāo)比較

BUT：2 組均較治療前延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=-8.121，t對照組=-3.592，均P=0.000）。治療后2 組比較，治療組較對照組延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.122，P=0.000）（表3）。

LTMH：2 組均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=-27.932，t對照組=-6.063，均P=0.000）。治療后2 組比較，治療組較對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.671，P=0.000）（表3）。

FL 評分：2 組均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=7.582，P=0.000；t對照組=3.052，P=0.003）。治療后2 組比較，治療組較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.981，P=0.000）（表3）。

表3 2 組治療前后干眼指標(biāo)比較（，n=146）

表3 2 組治療前后干眼指標(biāo)比較（，n=146）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05；BUT 淚膜破裂時(shí)間；LTMH 下淚河高度；FL 角結(jié)膜熒光染色

2.3 2 組瞼板腺評分比較

2 組均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=10.141，t對照組=3.722，均P=0.000）。治療后2 組比較，治療組較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-6.602，P=0.000）（表4）。

表4 2 組治療前后瞼板腺評分比較（，n=146，分）

表4 2 組治療前后瞼板腺評分比較（，n=146，分）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05

2.4 2 組中醫(yī)證候積分比較

治療組較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.132，P=0.000）；對照組較治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 組比較，治療組較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-11.621，P=0.000）（表5）。

表5 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n=73，分）

表5 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n=73，分）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05

2.5 2 組臨床療效比較

2 組臨床療效比較，治療組總有效率91.78%高于對照組的67.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.125，P=0.000）（表6）。

表6 2 組臨床療效比較[眼只數(shù)（%），n=73]

2.6 不良反應(yīng)

研究過程中，2 組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

MGD 患者中以瞼板腺終末導(dǎo)管過度角化和瞼板腺開口阻塞為主的患者即為OMGD，因瞼酯黏稠熔點(diǎn)增高導(dǎo)致阻塞，誘發(fā)眼表炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)異常型干眼，造成眼部多種不適癥狀和（或）視功能障礙[1-3]。因此，治療OMGD 型干眼必須著力于改善瞼板腺的功能，恢復(fù)眼表穩(wěn)態(tài)。

干眼相當(dāng)于中醫(yī)“白澀癥”“瞼弦赤爛”，屬于中醫(yī)學(xué)外障眼病范疇。中醫(yī)針對該病外治及內(nèi)治法均有明確的療效[7-8]。白睛屬肺，肺為水之上源，外感燥熱之邪，內(nèi)客于肺，致肺陰不足，不能潤澤于目。黑睛屬腎，腎主水，為水之下源，主宰一身之陰液，《靈樞經(jīng)》[9]云：“腎者水臟，主津液”“五臟六腑之津液盡上滲于目”?！侗静菥V目》[10]載：“腎水受傷，真陰失守，孤陽無根，發(fā)為火病”。腎水不足，不能涵養(yǎng)目竅。故肺腎陰虛，可致氣血津液不能上潤目竅，造成胞瞼竅道閉塞而導(dǎo)致瞼板腺阻塞，功能障礙，不能潤滑滋潤眼表而最終導(dǎo)致本病的發(fā)生[11]。本課題所用的杞菊甘露飲即根據(jù)OMGD 型干眼肺腎陰虛證的病因病機(jī)遣藥組方而成，同時(shí)采用內(nèi)服外用的方法治療本病，可減輕其的主客觀癥狀，促進(jìn)淚液分泌，改善眼表微循環(huán)，恢復(fù)眼表穩(wěn)態(tài)。治療后，治療組總有效率高于對照組，說明杞菊甘露飲三聯(lián)療法治療輕中度OMGD 型干眼肺腎陰虛證患者的療效優(yōu)于對照組。其中，麥冬滋陰潤肺，益胃生津，清心除煩；枸杞子補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝明目，兩藥合用，共為君藥，共湊滋肺補(bǔ)腎之效。北沙參養(yǎng)陰清肺，祛痰止咳；石斛益胃生津，滋陰清熱；玉竹滋陰潤燥、生津止渴，三藥合用，共為臣藥，皆可助君藥補(bǔ)肺腎之功。菊花散風(fēng)清熱，平肝明目，清熱解毒；桑葉輕清疏散，既擅祛風(fēng)熱之邪，又清肺潤燥；薄荷輕浮上升，功善疏散上焦風(fēng)熱，三藥既輔助君臣藥清陰虛之燥熱，又可引諸藥上行直達(dá)病所，同為佐使。上述藥物共湊滋補(bǔ)肺腎，生津潤目的功效。

2 組治療后的眼表指標(biāo)均較治療前降低，說明2 組治療方法均可改善眼表指標(biāo)。且治療組均較對照組降低，說明治療組采用杞菊甘露飲熏蒸眼瞼在改善患者眼表指標(biāo)方面明顯優(yōu)于對照組，其原因可能與杞菊甘露飲中藥熏蒸有關(guān)。

瞼酯的熔點(diǎn)為28～32℃[12]，國內(nèi)外研究[13-14]均證明，熱蒸汽熏蒸眼瞼可提高瞼板腺的溫度，具有促進(jìn)正常瞼酯的分泌及病理性瞼酯融化的功能，同時(shí)又可促進(jìn)瞼酯在眼表的正常敷布、延長淚膜的破裂時(shí)間、減輕眼表的刺激癥狀、抑制及減少炎癥因子分泌及恢復(fù)眼表的穩(wěn)態(tài)、擴(kuò)張眼周毛細(xì)血管、促進(jìn)眼瞼、結(jié)膜血液及淋巴液循環(huán)、提高細(xì)胞活力，恢復(fù)眼表穩(wěn)態(tài)的相關(guān)腺體的功能。2 組治療后干眼指標(biāo)均較治療前改善，且治療組各指標(biāo)數(shù)據(jù)均優(yōu)于對照組，說明在改善干眼方面，杞菊甘露飲熏蒸治療優(yōu)于蒸餾水。二者均可提高眼瞼溫度促進(jìn)病理性瞼酯排出外，同時(shí)熏蒸霧化的中藥小分子成分可直接作用于瞼板腺而發(fā)揮治療作用。治療組療效優(yōu)于對照組可能與杞菊甘露飲的藥理作用密切相關(guān)。其中枸杞多糖[14]、菊花綠原酸[15]、石斛多糖[16]、北沙參[17]、玉竹提取物A[18]、麥門冬多糖[19]具有提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6，降低IL-10 的水平，而干眼的發(fā)生發(fā)展與這些炎癥因子及炎癥因子引起的級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)，抑制炎癥因子的水平可改善OMGD 型干眼患者的主客觀癥狀。同時(shí)，菊花揮發(fā)油[15]、石斛多糖[16]、桑葉多酚[20]、薄荷蒙花苷[21]均對金黃色葡萄球菌、白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌及白色念球菌等有一定程度的抑制作用，可調(diào)控干眼相關(guān)炎癥因子的分泌及炎性介質(zhì)的釋放而發(fā)揮抗炎作用，對OMGD 型干眼引起的炎癥反應(yīng)具有明顯的抑制作用。

熏蒸后對瞼板腺進(jìn)行適當(dāng)力度的按摩，可促進(jìn)病理性瞼酯的排出，有助于恢復(fù)瞼板腺腺管對瞼酯的正常調(diào)節(jié)功能[22]。杞菊甘露飲配方中有效成分對阻塞瞼板腺中炎癥物質(zhì)均有抑制作用，故治療組瞼板腺評分降于對照組。

治療組的中醫(yī)證候積分較治療前降低，且治療后低于對照組，說明杞菊甘露飲口服可針對其病因病機(jī)進(jìn)行治療，調(diào)整其陰陽趨于平穩(wěn)，明顯改善OMGD 型干眼肺腎陰虛患者的全身癥狀。杞菊甘露飲藥性平緩，可長期服用。目前未發(fā)現(xiàn)因服用此方引起的不良反應(yīng)。

綜上所述，采用杞菊甘露飲三聯(lián)療法治療OMGD 型干眼肺腎陰虛證，內(nèi)服可改善全身癥狀，外用熏蒸眼瞼可有效緩解干眼癥狀，增加淚液的分泌量，延長淚膜的破裂時(shí)間，瞼板腺按摩可促進(jìn)病理性瞼酯的排出及恢復(fù)瞼板腺對瞼酯的調(diào)控，阻斷OMGD 型干眼發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，且依從性好，接受程度高，目前未發(fā)現(xiàn)副作用，值得臨床上進(jìn)一步推廣與應(yīng)用。