眼科住院患者使用刺五加注射液的不良反應分析

羅紅梅

刺五加注射液屬于中藥注射劑，是用五加科植物的莖、葉中提取的有效成分制備而成的橙黃色或深黃色澄明滅菌水溶液[1]。臨床藥理研究[2]發(fā)現(xiàn)，其成分較復雜，包括異嗪皮啶、丁香苷、多糖、黃酮類和三萜類化合物等，具有擴血管、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、降低血液黏稠度、對抗抑郁及恢復神經(jīng)功能的作用，臨床多用于肝腎不足所致的短暫性腦缺血發(fā)作等腦血管疾病。眼科常用于肝腎不足所致眼底病的治療，本文通過對眼科住院患者使用刺五加注射液后發(fā)生藥品不良反應（adverse drug reactions，ADR）的病歷進行回顧性分析，挖掘其發(fā)生的規(guī)律及特點，為臨床合理用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2010 年1 月—2019 年12 月中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院使用刺五加注射液的眼科住院患者2250 例的病歷。

1.2 診斷標準、納入標準、排除標準

1.2.1 ADR 診斷標準 合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)以下任何1 項與用藥目的無關的有害反應，即可診斷為ADR：（1）對人體有害的副作用；（2）毒性反應；（3）過敏反應；（4）致畸形、致突變、致癌等；（5）后遺效應；（6）繼發(fā)性反應[3]。

肝腎不足證診斷標準：視物模糊，眼干，頭暈目眩，耳鳴健忘，脅肋隱痛，失眠多夢，或見五心煩熱，盜汗顴紅，或見惡寒肢冷，腰痛。舌紅，少苔，脈細數(shù)[4]。

1.2.2 納入標準（1）眼科住院患者；（2）靜滴刺五加注射液≥1 次；（3）使用刺五加注射液后出現(xiàn)ADR癥狀者。

1.2.3 排除標準（1）非刺五加注射液導致ADR 的病歷；（2）藥師對ADR 再評價與報告人評判不符的病歷。

1.3 研究方法

將病歷中的年齡、性別、過敏史、合并用藥情況、臨床表現(xiàn)、ADR 發(fā)生時間等信息錄入Excel 表格，并安排1 位固定人員進行信息核對，確保信息錄入無誤，再對數(shù)據(jù)進行整理分析。

1.4 觀察指標及獲取方法

ADR 發(fā)生率：使用Excel 軟件統(tǒng)計發(fā)生ADR 的患者例數(shù)。ADR 發(fā)生率=ADR 患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

合并用藥、癥狀和發(fā)生時間：將病歷中的相關信息錄入Excel 軟件，并進行統(tǒng)計。

關聯(lián)性及7 d 內(nèi)的轉(zhuǎn)歸：根據(jù)國家ADR 監(jiān)測中心的相關評價標準[3]，由同一藥師對每例ADR 患者與刺五加注射液的關聯(lián)性及其轉(zhuǎn)歸進行再次評價，記錄數(shù)據(jù)。

1.5 ADR 的關聯(lián)性評價標準

可分為6 種[5]：（1）肯定。用藥與不良反應的發(fā)生存在合理的時間關系；停藥后反應消失或迅速減輕及好轉(zhuǎn)（即去激發(fā)陽性）；再次用藥不良反應再次出現(xiàn)（即再激發(fā)陽性），并可能明顯加重；同時有說明書或文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。（2）很可能。無重復用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致不良反應發(fā)生的可能性。（3）可能。用藥與反應發(fā)生時間關系密切，同時有文獻資料佐證；但引發(fā)不良反應的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進展因素。（4）可能無關。不良反應與用藥時間相關性不密切，臨床表現(xiàn)與該藥已知的不良反應不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。（5）待評價。報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證。（6）無法評價。報表缺項太多，因果關系難以定論，資料又無法獲得。

1.6 ADR 轉(zhuǎn)歸評價標準

可分為6 種[5]：（1）痊愈；（2）好轉(zhuǎn)；（3）未好轉(zhuǎn)；（4）不詳；（5）有后遺癥；（6）死亡。

1.7 嚴重ADR 的判定標準

存在以下?lián)p害情形之一的不良反應應當被判定為嚴重ADR[5]：（1）導致死亡；（2）危及生命；（3）導致住院或住院時間延長；（4）導致永久或顯著的殘疾、功能喪失；（5）由于ADR 導致下一代的先天性異常和出生缺陷；（6）導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

1.8 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 ADR 發(fā)生率及患者的一般情況

使用刺五加注射液的眼科住院患者共2250 例，其中發(fā)生ADR 者有52 例，不良反應發(fā)生率為2.31%。

52 例ADR 患者中，男性25 例（48.08%），女性27 例（51.92%）。平均年齡（56.31±19.33）歲。其中，41～65 歲患者有29 例發(fā)生ADR，占比最高，為55.77%，其次為≥65 歲患者，共發(fā)生14 例，占比26.92%，再次為≤40 歲患者，共發(fā)生9 例，占比為17.31%。

既往有過敏史者共9 例（17.31%）：青霉素和頭孢過敏者4 例，占比44.44%，賴氨匹林過敏者1 例，熒光素鈉過敏者1 例，硝酸異山梨酯過敏者1 例，香菇過敏者1 例，芒果過敏者1 例，各占11.11%。

2.2 合并注射劑用藥情況

除外合并應用日?？刂苹A病的口服藥，另有17 例（32.69%）合并應用注射劑，共涉及5 種：血栓通注射液10 例（58.82%），葛根素注射液3 例（17.65%），舒血寧注射液2 例（11.76%），長春西汀注射液1 例（5.88%），丹參多酚酸鹽1 例（5.88%）。

2.3 癥狀分布情況

以最嚴重的1 項臨床表現(xiàn)進行統(tǒng)計。（1）皮膚癥狀，占比46.15%，癥見顏面、軀干及四肢出現(xiàn)皮疹、紅腫、瘙癢，發(fā)熱，偶有上眼瞼水腫、雙腳腳趾發(fā)癢發(fā)麻等。（2）呼吸道癥狀，占比26.92%，癥見憋喘不適、喉頭水腫、呼吸加快、咳嗽等。其中有3 例發(fā)生嚴重ADR，占比5.77%，分別表現(xiàn)為喘憋2 例、喉頭水腫1 例。（3）靜脈炎，占比15.38%。（4）消化道癥狀，占比7.69%，癥見惡心、嘔吐、腹痛。（5）其他癥狀，占比3.85%，癥見胸悶、心慌、乏力、出虛汗、發(fā)熱等（圖1）。

圖1 ADR 臨床表現(xiàn)的占比

2.4 發(fā)生時間

不能描述確切的發(fā)生時間者9 例。以用藥后10～30 min 者最多，共22 例，占比51.16%，ADR 發(fā)生時間＜10 min 者共13 例，占比30.23%，ADR 發(fā)生時間≥1 d 者共5 例，占比11.63%，30 min～1 d 者共3 例，占比6.98%。

2.5 關聯(lián)性及轉(zhuǎn)歸

對ADR 發(fā)生與刺五加注射液的關聯(lián)性進行統(tǒng)計：肯定1 例（1.92%），很可能26 例（50.00%），可能24 例（46.15%），可能無關1 例（1.92%）。

對ADR 患者的轉(zhuǎn)歸進行統(tǒng)計：ADR 發(fā)生的7 d內(nèi)，大多數(shù)痊愈27 例（51.92%），好轉(zhuǎn)25 例（48.08%）。

3 討論

刺五加注射液成分復雜，含有植物蛋白、綠原酸等大分子物質(zhì)，以及生產(chǎn)過程中添加的輔料，這些成分作為外源性抗原進入體內(nèi)，會刺激免疫系統(tǒng)而引發(fā)變態(tài)反應。馮宇飛等[6]對豚鼠進行誘發(fā)過敏的實驗表明，刺五加注射液所引起的過敏反應符合I 型過敏反應特征，范能全[7]用超濾電泳試驗和間接ELISA 法對不同批次的刺五加注射液進行檢測，也證實了其過敏原可能是殘留的植物蛋白等大分子物質(zhì)。分析過敏原產(chǎn)生的原因有以下4 個方面：（1）原材料。原藥材的種植和炮制過程中，重金屬和農(nóng)藥造成的污染問題[8]。（2）制劑工藝。生產(chǎn)工藝難以達到標準化要求，會導致產(chǎn)品批次間質(zhì)量穩(wěn)定性差、有效成分純度不高等問題[9]。（3）質(zhì)量控制。中藥注射劑為我國獨有的制劑類型，使用時間短，臨床試驗數(shù)據(jù)較少，質(zhì)量控制及檢驗的標準不夠完善[10]，且中藥注射劑的藥品說明書普遍內(nèi)容簡短，藥理作用不詳。（4）輔料。制劑中為了提高澄明度、穩(wěn)定性及溶解度等，會加入穩(wěn)定劑、助溶劑、抗氧劑及局部疼痛減輕劑等。閆位娟[11]曾探討吐溫-80 對中藥注射劑致敏性的影響，這也為中藥注射劑致敏物質(zhì)研究提供了新的思路和方法。建議生產(chǎn)企業(yè)加大對中藥注射劑有效成分的研究，最大限度除去雜質(zhì)和過敏性成分，提高中藥注射劑的質(zhì)量標準，建立有效成分的特異性檢測方法，提高藥品質(zhì)量，積極開展中藥注射劑的臨床研究，進一步完善藥品說明書，及時更新不良反應的主要表現(xiàn)、藥物相互作用、配伍禁忌、藥理毒理等內(nèi)容，為規(guī)范和指導臨床應用提供理論依據(jù)。

本研究顯示，大部分ADR 患者是首次出現(xiàn)過敏反應，有9 例患者有非刺五加的其它藥物或食物的過敏史。有文獻[12]顯示，存在非首次使用刺五加注射液發(fā)生ADR 的病例，推測其原因可能是由于致敏物質(zhì)進入機體后與蛋白質(zhì)形成復合抗原，但是刺激機體產(chǎn)生抗體需要一定的時間，只有體內(nèi)抗體量達到一定程度才能引起藥物不良反應的發(fā)生。所以對于既往使用過刺五加注射液沒有發(fā)生過敏反應的患者，再次使用此藥時也需重視用藥過程監(jiān)護。

刺五加性溫，味辛，微苦，歸脾、腎、心經(jīng)，具有益氣健脾，補腎安神的功效，主要用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等癥[13]。刺五加注射液具有平補肝腎，益精壯骨的功能，臨床應用比較廣泛。沙靖昱等[14]報道，在真實世界中，刺五加注射液用于氣虛血瘀、肝腎陰虛及氣陰兩虛等證?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[15]曰：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精”。眼與氣、血、津液三者密切關系，氣、血、津液的功能失調(diào)，會產(chǎn)生一些眼部疾病。劉中[16]曾用刺五加注射液治療原發(fā)性青光眼，林淑先等[17]用其治療中心性視網(wǎng)膜炎，均療效明顯。本研究中發(fā)生ADR 的患者合并用藥多為活血化瘀類中藥注射劑，與刺五加注射液屬于同類藥物。湯召峰等[18]通過對刺五加注射液與多種藥物配伍情況分析后得出結(jié)論，因刺五加成分復雜，盡量避免與多種藥物配伍，藥物的聯(lián)合使用可能會因藥物之間的相互作用而增加不良反應的發(fā)生率及其嚴重程度。2 種同類中藥注射液在體內(nèi)代謝過程中的相互影響，目前尚無相關文獻報道，有待于進一步的藥理研究來驗證。

本研究顯示，ADR 發(fā)生的時間主要集中在用藥后0～30 min，這與刺五加引發(fā)的過敏反應為I 型反應相符，具有速發(fā)型的特征。本研究中有3 例嚴重ADR，未有顯著循環(huán)衰竭、口唇發(fā)紺和意識障礙，經(jīng)搶救均迅速緩解。方芳等[19]曾介紹過1 例由刺五加注射液引發(fā)的死亡病例，該患者無過敏史和既往不良反應史，有慢性支氣管哮喘病史，由此可見，患有過敏性疾病的人群發(fā)生藥源性過敏的幾率會大大增加。

總之，從刺五加注射液的過敏機制、患者自身、合并用藥等方面結(jié)合相關文獻進行分析，建議臨床運用應嚴格遵循中成藥合理應用指導原則，加強用藥過程的監(jiān)護及用藥宣教，確保臨床用藥安全。本研究屬于回顧性研究，存在的一定局限性，例如樣本量較小，且數(shù)據(jù)來源于病歷，有些記錄不夠詳盡，可能研究結(jié)果存在一定的偏差。