六君子湯治療功能性消化不良的Meta 分析

韓海瑞，趙玲玲，范明明

（1.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院 研究生院，黑龍江 哈爾濱 150036；2.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院南崗院區(qū)，黑龍江 哈爾濱 150001）

功能性消化不良（Functional dyspepsia，F(xiàn)D）是臨床中常見的一種功能性胃腸道疾病，占消化道疾病的20%～40%，高達(dá)40%的FD 患者因病情嚴(yán)重而就醫(yī)[1]。本病主要表現(xiàn)為上腹部疼痛和灼熱、餐后飽脹、早飽感、惡心和嘔吐等一系列非器質(zhì)性胃腸道癥狀[2]。羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)將FD 分為餐后不適綜合征（PDS）和上腹痛綜合征（EPS）2 個(gè)亞型[3]。FD 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，現(xiàn)有研究表明其主要與胃腸運(yùn)動障礙、內(nèi)臟高敏感、十二指腸微炎癥、幽門螺桿菌感染、精神心理因素、腦腸肽水平異常、腸道菌群失調(diào)等因素有關(guān)[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對主要病機(jī)采用促胃腸動力劑、根除幽門螺桿菌劑、胃黏膜保護(hù)劑等藥物治療，存在一定副作用且復(fù)發(fā)率高[5]。近年來，中醫(yī)藥以其獨(dú)特的辨證論治理念和良好的臨床療效深受患者信賴。六君子湯是中醫(yī)經(jīng)典名方，出自《醫(yī)學(xué)正傳》[6]，亦是治療FD 的指南推薦用藥[7]，其治療FD 療效良好的臨床報(bào)道較多。目前尚沒有六君子湯治療FD 的Meta 分析，因此開展六君子湯臨床上治療FD 的療效及安全性工作很有必要，也為臨床制訂治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索CNKI、WANFANG、VIP、CBM、PubMed、Embase 和The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為自建庫至2022 年4 月9 日。中文檢索詞：功能性消化不良、六君子湯；英文檢索詞：functional dyspepsia、liu jun zi tang、liujunzi tang、liu jun zi decoction、liujunzi decoction、liu jun zi、liujunzi 等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究設(shè)計(jì)：國內(nèi)外公開發(fā)表的六君子湯治療FD 的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），無論是否采用分配隱藏、盲法及隨訪均納入；（2）研究對象：臨床上明確診斷FD 的患者，西醫(yī)診斷符合羅馬Ⅱ[8]、羅馬Ⅲ[9]、《功能性消化不良》[10]或其他國內(nèi)外FD 診治指南共識，中醫(yī)診斷符合《功能性消化不良中醫(yī)診療規(guī)范( 草案) 》[11]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]或相關(guān)指南共識中“痞滿”“胃痞”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究對象不受年齡、性別、病程等基本信息限制；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組口服六君子湯或以六君子湯為主方根據(jù)其他癥狀加減且主要功效仍滿足六君子湯適應(yīng)癥或聯(lián)用對照組藥物，對照組口服西藥或安慰劑。兩組其余干預(yù)措施無差異；（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、臨床治愈率、臨床癥狀積分及不良反應(yīng)，其中療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《功能性消化不良中醫(yī)診療規(guī)范（草案）》[11]、《功能性消化不良的中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案)》[13]，臨床癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]、《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》[14]，納入文獻(xiàn)研究指標(biāo)至少滿足以上任意一項(xiàng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)類型不符：綜述、會議論文、動物實(shí)驗(yàn)、Meta 分析等；（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)不符：研究對象未按照上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷FD；（3）干預(yù)措施不符：試驗(yàn)組未以六君子湯為主方或在六君子湯基礎(chǔ)上加減使主要功效偏離六君子湯適應(yīng)癥或聯(lián)用除對照組外治療手段；（4）結(jié)局指標(biāo)不符：不含納入標(biāo)準(zhǔn)中列出的任意一項(xiàng)指標(biāo)；（5）其它：文獻(xiàn)存在重復(fù)發(fā)表、真實(shí)性存疑或數(shù)據(jù)缺失不全、聯(lián)系作者未果。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩名人員各自檢索，并認(rèn)真核對，篩選出符合本研究的文獻(xiàn)，結(jié)果如遇分歧，則請第三方協(xié)助裁決。提取內(nèi)容包括以下信息：第一作者姓名、見刊年份、兩組納入例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

使用Jadad 量表對納入文獻(xiàn)試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及失訪與退出[15]。采用Cochrane 手冊的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)[16]，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者和受試者雙盲、研究結(jié)果盲法評價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)不全、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏移。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件對選取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。二分類變量（臨床總有效率、臨床治愈率及不良反應(yīng)）選擇RR、OR 作為分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量（臨床癥狀積分）選擇SMD 作為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算95% CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，若P＞0.05，I2≤50%，說明研究之間的沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；若P＜0.05，I2＞50%，則說明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，通過敏感性分析判斷異質(zhì)性來源，若未找出則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。若P＜0.05 則判定兩組別之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。若納入研究的文獻(xiàn)大于等于9 篇，則采用Stata 16 軟件中心Egger 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，若P＜0.05 則提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

共檢索到845 篇文獻(xiàn)，其中517 篇重復(fù)，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)層層篩選，最終納入11 篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig. 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息

納入文獻(xiàn)的患者總數(shù)為1 109 例，其中試驗(yàn)組患者588 例，對照組患者521 例，見表 1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

11 項(xiàng)研究[17-27]納入數(shù)據(jù)完整，研究設(shè)計(jì)均有“隨機(jī)”字樣，其中3 項(xiàng)研究[17-19]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[21]運(yùn)用SAS 9.10 軟件進(jìn)行隨機(jī)，其余7 項(xiàng)研究未明確具體方法。1 項(xiàng)研究[21]描述分配隱藏、雙盲法且報(bào)道失訪與退出的理由，其余10 篇均未提及分配隱藏、盲法及失訪與退出。Jadad 評分見表1，Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖2。

圖2 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)圖Fig. 2 Cochrane bias risk assessment chart

表1 納入文獻(xiàn)基本信息及Jadad 評分Tab. 1 Basic information on included literature and Jadad score

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床總有效率 10 項(xiàng)研究[17-20,22-27]報(bào)告了總有效率。異質(zhì)性分析（P= 0.02，I2= 53%），表示各研究之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析，剔除董璐[22]的研究后各研究間的異質(zhì)性明顯下降（P= 0.12，I2= 38%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示：RR = 1.16，95% CI[1.10，1.23]，P＜ 0.000 01，試驗(yàn)組藥物治療FD 的臨床總有效率明顯高于對照組藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明六君子湯治療FD 臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥，見圖 3。

圖3 六君子湯與西藥治療FD 臨床總有效率的Meta 分析森林圖Fig. 3 Meta-analysis forest map of total effective rate of Liujunzi decoction and western medicine in treating FD

2.4.2 臨床治愈率 對納入研究的3 個(gè)RCTs[20,23,27]治愈率進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性較小（P= 0.88，I2= 0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組藥物治療FD 的治愈率明顯高于對照組藥物，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 3.74，95% CI[1.94，7.23]，P＜ 0.000 1），說明六君子湯治療FD 較常規(guī)西藥治療可以獲得更好的臨床治愈率，見圖4。

圖4 六君子湯與西藥治療FD 臨床治愈率的Meta 分析森林圖Fig. 4 Meta-analysis forest map of clinical cure rate of FD treated with Liujunzi decoction and western medicine

2.4.3 臨床癥狀積分 共納入4 項(xiàng)研究[17-18,21,23]對六君子湯和西藥治療FD 的臨床癥狀積分進(jìn)行亞組Meta 分析，其中上腹痛3 項(xiàng)[17,21,23]，腹脹2 項(xiàng)[18,23]，上腹灼燒感3 項(xiàng)[17,21,23]，餐后飽脹3 項(xiàng)[17,21,23]，早飽2 項(xiàng)[17,21]，食欲不振2 項(xiàng)[18,23]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示（P＜ 0.000 01，I2= 97%），進(jìn)行敏感性分析后未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯下降，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.30，95%CI[-3.04, -1.56]，Z= 6.10，P＜0.000 01）。上腹痛（SMD = -3.56，95%CI[-7.24, 0.11]，Z= 1.90，P=0.06 ＞0.05）；腹脹（SMD = -1.89, 95%CI[-4.23, 0.46]，Z= 1.57，P= 0.12 ＞0.05）；上腹灼燒感（SMD =-0.65，95%CI[-1.04, -0.26]，Z= 3.26，P= 0.001 ＜0.05）； 餐 后 飽 脹（SMD = -2.22，95%CI[-3.74,-0.69]，Z= 2.84，P= 0.004 ＜0.05）；早飽（SMD =-8.21，95%CI[-23.08, 6.66]，Z= 1.08，P= 0.28＞0.05）；食欲不振（SMD=-0.19，95%CI[-0.69, 0.32]，Z= 0.73，P= 0.47 ＞0.05）。結(jié)果表明，六君子湯在改善FD 患者上腹灼燒感、餐后飽脹癥狀方面優(yōu)于常規(guī)西藥，但在上腹痛、腹脹、早飽、食欲不振方面與常規(guī)西藥相比無明顯優(yōu)勢，見圖5。

圖5 六君子湯與西藥治療FD 臨床癥狀積分亞組的Meta 分析森林圖Fig. 5 Meta-analysis forest map of Liujunzi decoction and western medicine in the treatment of FD clinical symptom score subgroup

2.4.4 安全性評價(jià) 共有5 項(xiàng)研究[17-18,22-23,26]對不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，包括頭暈、口干、腸鳴、腹痛、嗜睡、便秘、腹瀉及皮膚瘙癢等，但均未影響療效且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)（P= 0.01，I2=68%），進(jìn)行敏感性分析，剔除董璐[22]的研究后各研究間的異質(zhì)性明顯下降（P= 0.12，I2= 49%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：（RR= 0.33，95%CI[0.17, 0.62]，Z= 3.41，P= 0.000 7 ＜0.05），結(jié)果顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組，說明六君子湯治療FD 的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)西藥相比較少，安全性更高，見圖 6。

圖6 六君子湯與西藥治療FD 不良反應(yīng)的Meta 分析森林圖Fig. 6 Meta-analysis forest map of adverse reactions of Liujunzi decoction and western medicine in the treatment of FD

2.4.5 敏感性分析 臨床總有效率、臨床癥狀積分、不良反應(yīng)已于上述分析中完成敏感性分析，故對臨床治愈率采取逐一剔除納入研究和改變合并模型的方式進(jìn)行敏感性分析。發(fā)現(xiàn)與剔除前相比無明顯改變，說明Meta 分析穩(wěn)定性較好，結(jié)果較為可信。

2.4.6 發(fā)表偏倚分析 采用Stata 16 軟件中的Egger檢驗(yàn)對臨床總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚評價(jià)（95%CI[1.30,6.47]，P＝0.009 ＜0.05），提示納入研究存在發(fā)表偏倚，這可能與納入的研究樣本量少、作者偏向于發(fā)表具有陽性結(jié)果的文章有關(guān)。

3 討論

FD 是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，根據(jù)上腹痛、餐后飽脹、腹脹及食欲不振等臨床表現(xiàn)可以將其歸納為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“痞滿”“胃脘痛”等病癥范疇[28]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為FD 病因多與外邪、飲食、情志及稟賦不足等因素有關(guān)，可由單一因素致病，亦可多因素交織而發(fā)為本病。其病位在胃腑，臨床表現(xiàn)以胃部癥狀為主，亦與肝、脾兩臟相關(guān)，出現(xiàn)脅肋部疼痛不適等癥狀，若病情日久不愈可遷延至腎[29]。FD 的基本病機(jī)為脾胃健運(yùn)失司、中焦氣機(jī)壅滯，其治療注重健脾益氣、調(diào)暢氣機(jī)，臨床上脾虛氣滯型多見。六君子湯由經(jīng)典名方四君子湯（人參、茯苓、白術(shù)、甘草）加陳皮、半夏組成，具有健脾益氣、燥濕化痰等功效，臨證多用于治療脾虛氣滯型FD，其加減方亦可用于其他型FD 的治療，效果甚佳[30]。

本次Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療FD 總有效率、治愈率明顯高于對照組，在改善上腹灼燒感、餐后飽脹癥狀方面優(yōu)于對照組，在改善上腹痛、腹脹、早飽、食欲不振等方面較對照組無明顯優(yōu)勢，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。說明中藥六君子湯治療FD 的臨床療效好，且可以顯著改善患者消化道不適癥狀，減輕患者痛苦，安全性高。進(jìn)行臨床癥狀積分亞組分析時(shí)，試驗(yàn)組上腹痛、腹脹、早飽、食欲不振癥狀的改善情況與對照組相比不具備優(yōu)勢，這可能與該項(xiàng)納入的試驗(yàn)未嚴(yán)格控制兩組的用藥劑量及實(shí)際應(yīng)用療程相關(guān)，今后需更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)與實(shí)踐。

本次研究雖然提示六君子湯對FD 的治療具有積極意義，但也存在某些局限性：如原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，多數(shù)研究Jadad 評分較低；試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在疏漏，多數(shù)研究均未提及具體隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法及失訪；研究時(shí)間跨度大，距今較遠(yuǎn)的研究檢測手段尚有不足，不能準(zhǔn)確反映出六君子湯治療FD 的效果；納入研究報(bào)道與六君子治療FD 相關(guān)的復(fù)發(fā)率、胃腸道理化指標(biāo)較少，且未記錄總體臨床癥狀積分，僅可進(jìn)行單一癥狀的亞組分析；納入文獻(xiàn)僅報(bào)道了六君子湯治療FD 的臨床觀察，對其兩個(gè)亞型EPS、PDS 的臨床療效及安全性等方面尚無研究，不足以形成Meta 分析，在一定程度上影響了本次研究的完整性及準(zhǔn)確性。

4 結(jié)論

六君子湯臨床上用于治療功能性消化不良療效良好，在提高總有效率、治愈率及改善上腹灼燒感、餐后飽脹癥狀方面具有明顯的優(yōu)勢，且安全性較高。但由于原始文獻(xiàn)質(zhì)量較低及偏倚風(fēng)險(xiǎn)的影響，臨床人員、基礎(chǔ)人員及科研工作者在今后的研究中仍需開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的六君子湯治療功能性消化不良的RCTs 研究，為將來分析六君子湯治療功能性消化不良的療效、安全性提供準(zhǔn)確而全面的原始證據(jù)，亦為臨床工作者提供用藥準(zhǔn)則，為實(shí)驗(yàn)人員提供研究指導(dǎo)。