新型冠狀病毒肺炎用藥規(guī)律分析

★ 薛寒 余冰倩 周賢梅（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南京 210009）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種急性呼吸道傳染病，由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2）感染人體所致，臨床上以發(fā)熱、乏力、干咳為主要癥狀，少數(shù)患者可見鼻塞、咽痛、腹瀉等癥狀［1］，該病傳染性強(qiáng)，后期可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭等危重癥，目前尚無能明確治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥，各類西藥均以對癥支持治療為主，中醫(yī)藥在治療方面發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢［2］。目前全國23個(gè)省、直轄市及自治區(qū)頒布了中醫(yī)藥治療新型冠狀病毒肺炎的相關(guān)政策文件，國家《新冠肺炎診療方案（試行第三至七版）》均將中醫(yī)藥治療方案納入，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明中醫(yī)藥療效顯著［3］，更有調(diào)查結(jié)果提示新型冠狀病毒肺炎治愈率與中醫(yī)治療參與率可能呈正相關(guān)［4］。

新型冠狀病毒肺炎屬中醫(yī)“疫病”范疇，《素問遺篇·刺法論》首次提出疫病之名，“帝曰：余聞五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”，并提出疫病之毒氣是由“天牝”而來，“天牝”指鼻。《溫疫論》云：“此氣之來無論，老少強(qiáng)弱，觸之者即病，邪自口鼻而入”。古籍中指出疫病是邪氣經(jīng)口鼻侵入后發(fā)生，人群普遍易感，這與新型冠狀病毒肺炎主要經(jīng)呼吸道傳播、傳染性強(qiáng)相應(yīng)?！端貑栠z篇·刺法論》云：“四時(shí)不節(jié)，即生大疫?！薄度驑O一病證方論》云：“夫疫病者，四時(shí)皆有不正之氣，春夏有寒清時(shí)，秋冬亦有暄熱時(shí)……謂之天行是也?！眳蔷贤ㄑ裕骸岸瑴卣?，冬應(yīng)寒而反溫，陽不潛藏，民病溫也。”均指出疫病的發(fā)生與季節(jié)氣候失常有關(guān)，但目前該疾病的病因病機(jī)尚處在研究階段，各方認(rèn)識仍不統(tǒng)一，本研究擬通過分析有確定療效方劑的藥物組成，以藥測證，推斷病機(jī)，并對組方規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“新型冠狀病毒”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知識資源總庫（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)論文總庫，人工閱讀摘要，篩選出有中醫(yī)治療的文獻(xiàn)。時(shí)間范圍為建庫時(shí)間至2020年3月29日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）選取文獻(xiàn)均為臨床病例報(bào)道；（2）所有病例均明確診斷為新型冠狀病毒肺炎；（3）有明確的中醫(yī)組方；（4）文中明確表明治療有效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非臨床病例報(bào)道，如理論探討、文獻(xiàn)挖掘等；（2）治療效果不明確或不佳。

1.4 數(shù)據(jù)處理 提取納入文獻(xiàn)中的中藥方劑，將具體藥物錄入Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫，藥物名稱、性味及歸經(jīng)依據(jù)《中國藥典》2015年版進(jìn)行規(guī)范。運(yùn)用Excel 2019進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用SPSS Clementine 12軟件對數(shù)據(jù)庫中的藥物進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)分析。藥對統(tǒng)計(jì)預(yù)設(shè)條件為最低支持度8.0%，最小規(guī)則置信度85%，藥團(tuán)統(tǒng)計(jì)預(yù)設(shè)條件為最低條件支持度35%，最小規(guī)則置信度85%，最大前項(xiàng)數(shù)為5。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依照設(shè)定的檢索范圍共檢索出文獻(xiàn)2 550篇，其中與中醫(yī)有關(guān)的有322篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要，依據(jù)本研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12個(gè)臨床研究，共涉及28個(gè)方劑，包含98味藥物，累計(jì)頻次338次。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 頻次大于5的藥物有19味，分別為：白術(shù)（19次），蒼術(shù)（17次），柴胡（17次），陳皮（12次），茯苓（12次），甘草（12次），桂枝（12次)，厚樸（10次），黃芩（9次），藿香（8次），姜半夏（8次），苦杏仁（8次），連翹（7次），麻黃（6次），羌活（6次），生姜（5次），生石膏（5次），薏苡仁（5次），浙貝母（5次）。見圖1。

圖1 高頻藥物

2.3 藥物性味統(tǒng)計(jì) 分別對納入研究所涉及藥物的性味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，藥味結(jié)果如下：苦（170次，50.30%），辛（159次，47.04%），甘（121次，35.80%），淡（24次，7.10%），酸（4次，1.18%），咸（2次，0.59%），澀（2次，0.59%）。藥性結(jié)果如下：溫（158次，46.75%），寒（108次，31.95%），平（66次，19.53%），熱（3次，0.89%），涼（2次，0.59%）。見圖2-3。

圖2 中藥藥味統(tǒng)計(jì)分析

圖3 中藥藥性統(tǒng)計(jì)分析

2.4 用藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對納入研究涉及藥物的歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果如下：肺（211次，62.43%），脾（143次，42.31%），胃（112次，33.14%），心（96次，28.40%），腎（74次，21.89%），肝（71次，21.01%），大腸（63次，18.64%），膀胱（50次，14.79%），膽（36次，10.65%），心包（19次，5.62%），小腸（15次，4.44%），三焦（13次，3.85%）。見圖4。

圖4 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

2.5 用藥功效統(tǒng)計(jì) 依據(jù)人衛(wèi)版“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》對納入研究設(shè)計(jì)的藥物進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，共有16類藥物，結(jié)果如下：解表藥（72次，21.31%），清熱藥（53次，15.68%），化痰止咳平喘藥（51次，15.09%），化濕藥（41次，12.13%），補(bǔ)虛藥（39次，11.54%），利水滲濕藥（28次，8.28%），理氣藥（17次，5.03%），活血祛瘀藥（8次，2.37%），溫里藥（7次，2.07%），驅(qū)蟲藥（5次，1.48%），開竅藥（4次，1.18%），瀉下藥（3次，0.89%），祛風(fēng)濕藥（3次，0.89%），安神藥（3次，0.89%），收斂藥（2次，0.59%），平肝息風(fēng)藥（1次，0.30%）。見圖5。

圖5 中藥功效統(tǒng)計(jì)分析

2.6 用藥關(guān)聯(lián)性分析 共提取核心藥對11對，核心藥團(tuán)4項(xiàng)，見表1-2。高頻藥物（頻次≥5）關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)化展示見圖6。

表1 核心藥對

表2 核心藥團(tuán)

圖6 藥物間關(guān)聯(lián)度網(wǎng)絡(luò)化展示

3 討論

3.1 病因病機(jī)分析 新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，基因結(jié)構(gòu)與SARS-CoV及MERS-CoV均不同，此前未被人類發(fā)現(xiàn)，目前沒有針對該病毒的特效藥，疫苗也在緊鑼密鼓地研發(fā)之中，應(yīng)用于臨床的時(shí)間尚無定數(shù)。中醫(yī)治療講究司外揣內(nèi)，以常衡變，病因雖有千百種，但人體患病后的表現(xiàn)是有一定的相似性與規(guī)律性，這是中醫(yī)診斷及治療的著眼點(diǎn)。徐靈胎在《傷寒論類方》中說：“方之治病有定，而病之變遷無定，知其一定之治，隨其病之千變?nèi)f化，而應(yīng)用不爽?！彪S證治之，是中醫(yī)學(xué)的核心，也是中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最主要的區(qū)別，更是其優(yōu)勢所在。隨著認(rèn)識的不斷深入和臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，中醫(yī)治療也頻傳捷報(bào)。依據(jù)“受本難知，發(fā)則知之”的原則，中醫(yī)在臨床中主要通過觀察病人發(fā)病時(shí)的不適癥狀，司外揣內(nèi)來辨證論治。龔雪等［5］對重慶市225例新型冠狀病毒肺炎病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)最常見的癥狀是咳嗽、發(fā)熱、不寐、咳痰、納差、乏力，歸納核心病機(jī)為“濕、熱、毒、虛”。張俠等［6］對南京地區(qū)42例新型冠狀病毒肺炎病例進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)主要癥狀為咳嗽、發(fā)熱、肌肉酸痛、咯痰、汗出、口渴、疲勞乏力等，舌象以紅舌為主，薄、白、膩苔多見，歸納本病病機(jī)主要為“濕、溫、虛”。本研究通過對治療新型冠狀病毒肺炎有效方藥的分析，以藥測證，來推測該疾病的病因病機(jī)，以期為臨床辨證施治提供一定的參考依據(jù)，也可與目前相關(guān)臨床報(bào)道進(jìn)行相互驗(yàn)證，提高辨證準(zhǔn)確性，增進(jìn)對該疾病的認(rèn)識。本研究對所有相關(guān)藥物的性味及功效歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示性味方面，以溫、寒、平、苦、辛、甘的藥物頻次最高；歸經(jīng)方面，肺經(jīng)藥物頻次居首，其次為脾胃，其他各臟腑藥物均有所涉及；功效方面，解表、清熱、化痰止咳、化濕及補(bǔ)虛功效的藥物頻次遠(yuǎn)高于其他。從性味來看，溫性與寒性藥物頻次相當(dāng)，《內(nèi)經(jīng)》云：“熱者寒之”，寒性藥物主要針對熱邪。《傷寒論》云：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，痰飲屬濕邪，濕為陰邪，重著黏滯，得溫則行，所以溫性藥物主要針對濕邪?？嗄芮鍩?，能燥濕；辛能發(fā)散，也說明本病以熱、濕為主。甘能補(bǔ)虛，臨床疲勞乏力者也較多見，說明正虛在本病的發(fā)病機(jī)制中也占有一定的地位。從藥物功效方面分析，解表、清熱、化痰、化濕及補(bǔ)虛功效藥物頻次最高，可見大部分患者病位在表，病機(jī)以“熱、痰、濕、虛”為主。從納入藥物歸經(jīng)來看，肺經(jīng)居首，其他臟腑均有涉及，說明本病主要病位在肺，但可影響全身。從目前報(bào)道看，新型冠狀病毒主要引起肺部炎癥，表現(xiàn)為氣喘、咳嗽、呼吸困難，重癥患者有呼吸衰竭，部分患者也可表現(xiàn)出腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，病情持續(xù)進(jìn)展可致全身多臟器衰竭，這與本研究結(jié)果相同［6-7］。研究還顯示解表藥頻次最高，說明大部分患者的病位在表，癥狀較輕，這也與目前國家衛(wèi)生健康委員會的統(tǒng)計(jì)相符合［8］。綜上，本研究認(rèn)為新型冠狀病毒肺炎病位主要在肺，重癥患者可涉及心、脾、腎，病機(jī)主要為濕熱搏結(jié)，本虛標(biāo)實(shí)。

3.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘是數(shù)據(jù)挖掘的一個(gè)重要研究領(lǐng)域，Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法是其中最常應(yīng)用的一種，在中藥復(fù)方規(guī)律研究中具有明顯優(yōu)勢，可以客觀地總結(jié)出方劑配伍規(guī)律［9］。本研究基于Apriori模型算法對高頻藥物（頻次≥5）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，提取出11對核心藥對，其中5項(xiàng)均為麻黃相關(guān)配伍。吉益東洞《藥征》謂麻黃主治喘咳、水氣，旁治惡風(fēng)、無汗、身痛、骨節(jié)痛［10］?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載麻黃：“主中風(fēng)、傷寒、頭痛溫瘧，發(fā)表，出汗，去邪熱氣，止咳逆上氣，除寒熱，破癥堅(jiān)積聚。”后世認(rèn)為麻黃辛、微苦、溫，歸肺、膀胱經(jīng)，能發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫。麻黃-桂枝、麻黃-杏仁、麻黃-甘草，以上三個(gè)藥對相合為麻黃湯?！秱摗酚涊d麻黃湯主治：“太陽病，頭痛、發(fā)熱、身疼、腰痛、骨節(jié)疼痛、惡風(fēng)、無汗而喘者”，以上癥狀均與目前新型冠狀病毒肺炎的臨床表現(xiàn)高度符合，臨床采用麻黃湯為基礎(chǔ)方治療該病必能收到良效。麻黃-杏仁、麻黃-石膏及麻黃-甘草三個(gè)藥對相合為麻杏石甘湯，該方出自《傷寒論》，主治汗出而喘，無大熱者，其中麻黃與杏仁一宣一降，石膏甘寒，清熱瀉火、除煩解渴，后世多用此方治療肺熱咳喘，療效確切。新冠病毒肺炎診療方案中推薦的清肺解毒湯與鐘南山等研究表明有抗新冠病毒作用的蓮花清瘟膠囊，組方中都有麻杏石甘湯，可見該方在治療新冠病毒肺炎中的療效是得到專家共識的［11］。

在對核心藥團(tuán)的分析中，本研究共提取4個(gè)核心藥團(tuán)，其中最主要為柴胡-麻黃-甘草與麻黃-甘草-杏仁兩個(gè)基團(tuán)。柴胡味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，功能疏肝解郁、和解少陽、退熱截瘧。柴胡與甘草是小柴胡湯的核心藥物，《傷寒論》記載小柴胡湯種種加減法，其中柴胡與甘草不曾變化。孫凱濱等研究表明，小柴胡湯在阻斷入侵途徑、抑制炎癥風(fēng)暴、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等多方面發(fā)揮治療新型冠狀病毒肺炎的作用［12-13］。

4 結(jié)語

本研究通過對有效治療新型冠狀病毒肺炎藥物的分析，推測本病病位主要在肺，重癥患者可涉及心、脾、腎，病機(jī)主要為濕熱搏結(jié)，本虛標(biāo)實(shí)。同時(shí)在對核心藥對及藥團(tuán)的分析中發(fā)現(xiàn)，麻黃湯、麻杏石甘湯及小柴胡湯治療該疾病的有效率較高，值得臨床推廣。本次抗疫，中醫(yī)藥的療效有目共睹。目前新冠疫情已經(jīng)在全球蔓延，也希望中醫(yī)能進(jìn)一步發(fā)揮其優(yōu)勢。