胃癌患者血清CA199、CA724及CEA水平與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系

方宏嬌，李承慧

(安慶市立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 安慶 246000)

胃癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率居第五位的惡性腫瘤，每年造成約72萬人死亡。我國(guó)胃癌發(fā)病例數(shù)約占全球的42.6%，死亡例數(shù)約占總數(shù)的45.0%，遠(yuǎn)高于世界平均水平[1]。由于早期胃癌缺乏特征性癥狀，臨床診斷率低，大部分患者確診時(shí)已處于晚期，治療效果不佳，總體預(yù)后較差[2]。目前胃癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不明確，因此研究特定生物學(xué)指標(biāo)與腫瘤發(fā)展、疾病嚴(yán)重程度的聯(lián)系對(duì)胃癌的治療和預(yù)后預(yù)測(cè)有重要作用。糖類抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌、乳腺癌等多種癌癥患者血清中表達(dá)水平均可見明顯增加[3]。CA724是胃癌和各類消化道癌癥的特異性抗原標(biāo)志物[4]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白[5]。孫立秋等[6]研究指出，血清CEA偏高可能對(duì)胃癌患者的中位生存期有一定影響。近年來，有研究[7]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清CA199、CA724較正常人群增加，且二者血清學(xué)水平監(jiān)測(cè)可能對(duì)胃癌的療效及轉(zhuǎn)移有一定預(yù)測(cè)作用。本研究旨在探討胃癌患者血清CA199、CA724、CEA水平與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2019年5月安慶市立醫(yī)院收治的106例胃癌患者為研究對(duì)象。其中男性59例，女性47例；年齡18～75歲，平均(55.34±4.28)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者經(jīng)胃鏡活檢及病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胃癌；(2)入組前未接受放化療；(3)患者知情且自愿參與本研究；(4)符合《赫爾辛基宣言》。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他腫瘤、臟器功能異常；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)異常；(3)精神異常患者；(4)有胃腸道手術(shù)或放化療史的患者；(5)采用放化療及免疫治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集入組胃癌患者年齡、性別、組織分化程度、TNM分期、腫瘤直徑、腫瘤部位、腫瘤轉(zhuǎn)移情況及治療模式、CA199、CA724、CEA等臨床資料。

1.2.2 隨訪 隨訪采用門診復(fù)查和電話隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行，隨訪日期截止到2021年5月，隨訪時(shí)間為1～24個(gè)月，中位時(shí)間12.56個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)不同病理特征胃癌患者血清CA199、CA724、CEA水平：入院后第2 天早晨取空腹靜脈血3 mL，置于無菌潔凈管內(nèi)保存于-20 ℃，待血清析出后于3 000 rpm離心10 min，采用全自動(dòng)蛋白芯片化學(xué)發(fā)光儀(瑞士羅氏公司提供的ELECSY2010型)檢測(cè)。各血清學(xué)指標(biāo)正常范圍為：CA199<27 U/mL，CA724<6 U/mL，CEA<5 U/mL；(2)胃癌患者病情嚴(yán)重程度與血清CA199、CA724、CEA水平的相關(guān)性；(3)影響胃癌患者預(yù)后的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 不同病理特征胃癌患者血清CA199、CA724、CEA水平比較

分化程度低、TNM分期晚、發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的胃癌患者血清CA199、CA724及CEA水平增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同病理特征胃癌患者血清CA199、CA724、CEA水平比較

2.2 胃癌患者病情嚴(yán)重程度與血清CA199、CA724、CEA水平的相關(guān)性

血清CA199水平與組織分化程度、TNM分期及腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(r=0.203、0.315、0.608，P<0.05)。血清CA724水平與組織分化程度、TNM分期及腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(r=0.309、0.415、0.674，P<0.05)。血清CEA水平與組織分化程度、TNM分期及腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(r=0.259、0.364、0.712，P<0.05)。

2.3 影響胃癌患者預(yù)后的單因素

選擇年齡、性別、組織分化程度、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤部位、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移、治療模式、CA199、CA724、CEA為可能影響胃癌患者預(yù)后的因素先行賦值。以生存情況為結(jié)局變量(生存=1，死亡=0)；二項(xiàng)分類計(jì)數(shù)賦值0和1，多個(gè)分類的計(jì)數(shù)等級(jí)指標(biāo)按其秩序分別賦值1～5。單因素分析結(jié)果顯示，TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移、治療方式、CA199、CA724、CEA是影響預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.05)，年齡、性別、組織分化程度、腫瘤大小、腫瘤部位對(duì)胃癌預(yù)后無明顯影響(P>0.05)。見表2。

表2 影響胃癌患者預(yù)后的單因素

續(xù)表2

2.4 影響胃癌患者預(yù)后的多因素

Cox回歸分析結(jié)果顯示，TNM分期、治療方式、CA199、CA724、CEA是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響胃癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。早期胃癌常易與慢性胃炎、胃潰瘍混淆，失去最佳治療時(shí)機(jī)。晚期胃癌患者經(jīng)姑息手術(shù)、放化療、靶向及免疫等治療中位生存時(shí)間雖有所提高，但總體預(yù)后仍不盡如人意[8]。近年來，有關(guān)癌癥治療的生物學(xué)標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。

易啟華等[9]研究指出，CA199與宮頸腺癌分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存狀態(tài)存在相關(guān)性。一項(xiàng)納入305例受試者的研究指出，CEA和CA199與結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[10]。江蓓蕾等[11]研究也指出，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑大、低分化胃癌患者血清CA199與CEA水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑小、高分化患者。本研究結(jié)果顯示，低分化、TNM分期晚、腫瘤轉(zhuǎn)移胃癌患者血清CA199與CEA水平高于中/高分化、TNM分期早、未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)，且與組織分化程度、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移有相關(guān)性(P<0.05)，證實(shí)CA199、CEA與胃癌患者疾病嚴(yán)重程度存在密切聯(lián)系，可能參與疾病的進(jìn)展。CA199是分子量為10KD黏蛋白抗原，在組織中主要以單涎酸神經(jīng)節(jié)苷酯的形式存在，正常人血清CA199含量微小，消化系統(tǒng)腫瘤患者血清CA199顯著增加，直腸癌血清陽性率為30%～50%，膽管和膽囊癌陽性率高達(dá)85%[12-13]。CEA于1965年首次由Gold[14]從結(jié)腸癌和胚胎組織中獲取，約有74%的結(jié)腸癌患者、90%的胰腺癌患者血清檢測(cè)可呈陽性。隨著癌細(xì)胞的惡性增殖，釋放入血的CA199、CEA等腫瘤相關(guān)抗原增加，造成血清CA199、CEA水平增加，而胃癌疾病嚴(yán)重程度加劇，其水平也會(huì)進(jìn)一步增加[15]。CA724是分布于上皮細(xì)胞表面的高分子糖蛋白，也是構(gòu)成腫瘤細(xì)胞骨架的基本成分之一。CA724是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)抗原中與胃癌相關(guān)性最高的指標(biāo)，單獨(dú)診斷的靈敏度和特異度均高于70%，優(yōu)于CA199、CEA等腫瘤指標(biāo)診斷的靈敏度和特異度，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[16]。李冬冬等[17]研究顯示，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者血清CA724水平高于無轉(zhuǎn)移組，CA724和CA125聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果可作為胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，胃癌患者血清CA724水平與組織分化程度、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)，提示血清CA724水平可作為胃癌患者疾病嚴(yán)重程度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

Song等[18]通過Meta分析顯示，胃癌患者術(shù)前CA199陽性的生存期明顯縮短(HR=1.85，95%CI：1.16～2.95)。張樹朋等[19]研究指出，胃癌術(shù)前CA199、CEA水平與胃癌預(yù)后相關(guān)，但不是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入146例胃癌患者的單中心分析研究顯示，CA199升高是導(dǎo)致發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[20]。陳靜等[21]研究顯示，胃癌術(shù)前血清CA199、CEA陽性患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間較陰性患者顯著減少，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯增加。還相關(guān)文獻(xiàn)[22]顯示，進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者血清CA724陽性者的中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期較陰性者顯著縮短，CA724可作為進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，有利于對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)并為治療方案的優(yōu)化提供參考。綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，目前有關(guān)CA199、CA724、CEA等腫瘤標(biāo)志物與胃癌預(yù)后的研究成為近年來的熱點(diǎn)，由于納入的胃癌患者的臨床分期、后期治療方案等差異，造成研究結(jié)果有出入，但總體來說胃癌患者血清CA199、CA724、CEA水平與預(yù)后的相關(guān)性是得到認(rèn)可的，可在臨床治療過程中作為療效及預(yù)后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[23]。TNM分期也是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。TNM分期包含腫瘤組織侵犯深度、是否發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是腫瘤進(jìn)展情況的綜合評(píng)定，因而對(duì)預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用。董銳增等[24]研究也發(fā)現(xiàn)，胃癌患者行根治性切除術(shù)可顯著改善預(yù)后。本研究多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療模式是影響胃癌患者術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)+化療對(duì)胃癌患者預(yù)后有一定改善作用。

綜上所述，胃癌患者血清CA199、CA724、CEA水平與組織分化程度、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，且檢測(cè)呈陽性的胃癌患者中位生存時(shí)間縮短，故CA199、CA724、CEA可作為胃癌預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。