18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與非小細(xì)胞肺癌常見基因突變類型的相關(guān)性研究進(jìn)展

高才良，劉徽婷，鄒橋，樂暾

(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院，1.PET-CT中心；2.消化內(nèi)科，重慶 萬州 404000)

目前非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的發(fā)病率及死亡率均位居惡性腫瘤之首位[1]，其主要病理類型包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等組織細(xì)胞類型，占所有肺癌的85%以上，其5年生存率約為16%[2]。隨著對腫瘤分子生物學(xué)特性和基因水平研究的深入，靶向藥物研發(fā)與應(yīng)用推動著NSCLC治療的不斷進(jìn)步，患者預(yù)后得到明顯改善[3]。因此，早期診治對NSCLC患者至關(guān)重要。近年研究發(fā)現(xiàn)正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機(jī)體層顯像(PET/CT)代謝參數(shù)在腫瘤的預(yù)后、分子水平的預(yù)測等方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。18F-氟代-2-脫氧葡萄糖(18F-fluoro-2-deoxy-glucose，18F-FDG)作為一種葡萄糖結(jié)構(gòu)的類似物，是臨床上使用最為廣泛的PET/CT示蹤劑[4]，其攝取特點(diǎn)與腫瘤分子生物學(xué)特性密切相關(guān)，因此18F-FDG PET/CT已成為研究肺惡性腫瘤生物學(xué)行為的一個有效監(jiān)測方法。

1 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)

PET/CT是一種集代謝成像和解剖成像于一體的多模態(tài)成像技術(shù)，可以通過相關(guān)參數(shù)的測量來實現(xiàn)腫瘤組織代謝情況的定量分析，標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standerized uptake value，SUV)、病灶組織的代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)及病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis，TLG)等參數(shù)是18F-FDG PET/CT主要的代謝參數(shù)。可以提供SUV、SUL、MTV、TLG等多種代謝和體積參數(shù)。

SUV作為PET/CT顯像中最常用的半定量參數(shù)指標(biāo)，代表的是單位體積內(nèi)組織攝取顯像劑的放射性活度與全身組織平均放射性活度的一個比值。因為可重復(fù)性好等原因使得最大SUV(maximum SUV，SUVmax)最為常用，通常被用來鑒別腫瘤的良惡性。但是隨著越來越多的深入研究，TLG和MTV也受到關(guān)注，并逐步的在臨床中得以應(yīng)用。它們主要反映的是病灶組織的代謝負(fù)荷。MTV被定義為病灶組織中代謝水平等于或高于一個具體的或者相對的SUV閾值的全部像素的體積，即反映的是腫瘤組織中具有較高代謝活性的腫瘤的真實體積。常采用的閾值有SUVmax=2.5、40% SUVmax、50% SUVmax和背景SUV(SUV bgd)+20%[SUVmax-SUV峰值(SUV peak)]等，其中以SUVmax為2.5計算MTV最常采用。目前尚未得出一個公認(rèn)的最佳SUV閾值來反映腫瘤組織的真實體積。而TLG則是在MTV的基礎(chǔ)上提出的另一個代謝參數(shù)指標(biāo)，它是一個綜合參數(shù)，等于SUV mean與MTV的乘積，表示腫瘤組織葡萄糖代謝的總量。TLG更加的接近反映腫瘤組織負(fù)荷，它可同時體現(xiàn)腫瘤代謝的活性與腫瘤代謝的體積[5]。

2 NSCLC常見基因突變類型及臨床特點(diǎn)

肺癌發(fā)生在支氣管粘膜上皮組織，以NSCLC最常見，占85%以上[2]，是目前我國發(fā)病率及死亡率位居首位的惡性腫瘤[1]。近十年來，隨著基因組學(xué)的快速發(fā)展證實NSCLC的發(fā)生與某些致癌基因的突變有著密切的相關(guān)性，尤其是一些關(guān)鍵致癌基因。常見突變類型有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、漸變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)突變、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)突變、BRAF 突變、ROS1 突變等，以 EGFR突變、KRAS 突變和 ALK 突變最常見[6]。同時，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)NSCLC基因突變患者的一些臨床特點(diǎn)。

EGFR又被稱ERBB1、HER1，其突變位置多位于18-21外顯子[7]，是最早被發(fā)現(xiàn)的I型受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTK)，作為第一個在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的致癌基因，突變的EGFR與其配體的結(jié)合便可激活下游的信號通路，從而促使腫瘤細(xì)胞的不斷增殖生長。EGFR作為亞裔肺癌人群中最常見的突變基因，突變率可達(dá)約40%[8]。尤其多見于那些不吸煙的女性肺腺癌患者[9]，乳頭狀、微乳頭狀腫瘤以及有腺泡、貼壁的腫瘤常常比實體類的腫瘤更容易發(fā)生 EGFR的突變，少見于粘液腺癌[10]。

RAS家族編碼的鳥苷三磷酸(GTPases)的水解酶可激活多種信號通路，在組織細(xì)胞的增殖、凋亡、分化中發(fā)揮著非常重要的作用。KRAS作為RAS家族中最重要的成員之一，NSCLC的KRAS突變率為15%～30%，約97%的突變?yōu)辄c(diǎn)突變，發(fā)生于第2外顯子12或13密碼子[11]。KRAS一旦發(fā)生了突變，就會失去GTP水解酶的活性，進(jìn)而持續(xù)活化，促使細(xì)胞持續(xù)增殖而癌變[12]。對于 KRAS 的突變，除了與患者的性別和吸煙史有關(guān)外，年齡、以及腫瘤體積也是重要的預(yù)測因素。往往年齡越大或者腫瘤體積越大就越容易發(fā)生KRAS突變。KRAS 突變常見于男性、吸煙、實性腫瘤及粘液腺癌中[13]。

ALK基因參與形成的融合基因與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。Soda等[14]于2007年在NSCLC中發(fā)現(xiàn)了 EML4-ALK融合基因，從而定義了一個新的NSCLC亞型。因為融合基因的嵌合產(chǎn)物可導(dǎo)致ALK酪氨酸激酶的過度表達(dá)，從而激活轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(主要包括Ras-Raf-MEK-MAPK通路、P13K-AKT通路和JAK-STAT通路)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖分化。3%～7%的NSCLC有ALK基因的重排[15]。與 ALK 突變相關(guān)的因素包括不吸煙的患者、年輕的患者、實性腫瘤患者、低分化的腫瘤患者，以及印戒細(xì)胞癌患者[16]。

EGFR突變、KRAS突變、ALK突變等作為互相排斥的基因突變，一般的來說雙基因突變常常很少見，雙基因類型突變的發(fā)生原因可能是腫瘤在靶向藥物治療的過程中產(chǎn)生了基因耐藥現(xiàn)象[13]。

3 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與NSCLC基因突變類型的相關(guān)性

腫瘤細(xì)胞對18F-FDG 的攝取與腫瘤細(xì)胞的侵襲性、增殖活性、倍增時間、以及分化程度等組織生物學(xué)特性密切相關(guān)。因此18F-FDG PET-CT顯像通過代謝活性參數(shù)的變化從細(xì)胞層面反映腫瘤組織的早期改變，使其成為研究腫瘤生物學(xué)行為的可行方法[17]，并可對其進(jìn)行診斷及療效評估。但目前18F-FDG PET/CT相關(guān)代謝參數(shù)與 EGFR、ALK、KRAS 等常見驅(qū)動基因突變類型之間的關(guān)系仍然沒有統(tǒng)一的結(jié)論。

3.1 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與EGFR突變的相關(guān)性

NSCLC最易發(fā)生的為EGFR突變，所以相關(guān)研究也主要關(guān)注于 EGFR突變。目前已有大量關(guān)于18F-FDG PET/CT顯像與非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變相關(guān)性的研究[18-19]。認(rèn)為18F-FDG的攝取程度越高，EGFR 基因突變的可能性也就越大。如：Kanmaz等[20]發(fā)現(xiàn)高SUVmax(16.7±7.9)與肺腺癌EGFR突變存有正相關(guān)性(P=0.02)；Huang 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，亞洲晚期肺腺癌患者SUVmax≥9.5 的 EGFR 基因突變率更高(P=0.005)。然而也有部分研究者認(rèn)為，18F-FDG攝取程度越低，EGFR突變的可能性越大。如：Na等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax越小，發(fā)生EGFR 基因突變的可能性越大，低 SUVmax(≤9.2)是 EGFR 基因突變的獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.025)；Gu等[23]也發(fā)現(xiàn)低SUVmax(SUVmax<9.0)與EGFR突變具有正相關(guān)性，且多變量分析提示低SUVmax(SUVmax<9.0)可以作為一種預(yù)測EGFR基因突變的獨(dú)立因子；Lv等[24]將SUVmax值為7作為判斷 EGFR 突變與否的臨界值，認(rèn)為葡萄糖代謝活性越低越傾向于 EGFR 突變。但是，也有部分研究[25-26]表明，SUVmax與非小細(xì)胞肺癌EGFR的突變并無相關(guān)性。Putora等[27]研究顯示，SUVmax與 EGFR 基因的突變狀態(tài)之間并無相關(guān)性。且SUVmax不是 EGFR 基因突變的獨(dú)立預(yù)測因子[28-29]。

另外，SUVmax還受到感興趣區(qū)(region of interest，ROI) 區(qū)域劃定、部分容積效應(yīng)、患者自身血糖水平等客觀因素的影響[30-31]。因而，研究者越來越關(guān)注MTV和TLG，MTV和TLG的優(yōu)勢主要在于反映腫瘤組織的代謝負(fù)荷。有研究[32]顯示MTV與EGFR突變呈負(fù)相關(guān)性，且相較于SUVmax，MTV對EGFR突變具有更好的預(yù)測價值。Kim等[33]發(fā)現(xiàn)TLG是預(yù)測 NSCLC患者 EGFR-TKI治療預(yù)后的關(guān)鍵因子。丁重陽等[34]研究發(fā)現(xiàn)，相對于SUVmax和MTV，TLG對肺腺癌 EGFR基因突變的預(yù)測價值更高；且進(jìn)行了多因素分析發(fā)現(xiàn)，TLG可作為EGFR基因突變的獨(dú)立預(yù)測因子，而SUVmax不是。

3.2 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與ALK重排的相關(guān)性

隨著基因耐藥的出現(xiàn)，其他基因的突變也越來越受到重視。一方面，有研究者認(rèn)為，18F-FDG的攝取與非小細(xì)胞肺癌 ALK 重排有關(guān)。如：Putora等[18]研究顯示，ALK 基因突變狀態(tài)與 SUVmax呈顯著相關(guān)(P<0.008)，且 ALK 陽性組的中位 SUVmax值高于ALK 陰性組(P=0.022)； Choi等[35]研究結(jié)果也表明，ALK重排陽性組的SUVmax值高于EGFR陽性組、以及EGFR和ALK陰性組(P<0.01)。另外，Jeong等[36]的研究不僅得出了與前面研究較為一致的結(jié)果，并進(jìn)一步的進(jìn)行了多因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高 SUVmax可作為 ALK 重排的獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.01)。同樣，亦有研究者認(rèn)為，NSCLC原發(fā)腫瘤的 SUVmax與ALK 的突變狀態(tài)無相關(guān)性。如：Lv等[24]的研究就顯示ALK表達(dá)陽性的NSCLC患者雖淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(nSUVmax)較高，但原發(fā)腫瘤的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(pSUVmax)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mSUVmax)始終與 ALK 突變狀態(tài)無關(guān)，且進(jìn)行了多因素分析后發(fā)現(xiàn)SUVmax差異無統(tǒng)計意義，亦不是獨(dú)立預(yù)測因子。

3.3 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與KRAS突變的相關(guān)性

雖然18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與 KRAS 突變相關(guān)性的研究相對較少。但也有研究顯示NSCLC患者FDG的攝取與KRAS的突變有一定的相關(guān)性。如：Caicedo等[25]研究發(fā)現(xiàn)，相對于EGFR基因突變，KRAS基因突變患者具有更高的18F-FDG攝取值。同樣，也有部分研究者認(rèn)為 PET/CT 的代謝參數(shù)與 KRAS 基因的突變無相關(guān)性。如：Minamimoto等[28]的研究就顯示出SUVmax、MTV和TLG等均與KRAS基因的突變沒有相關(guān)性。Lee等[29]也發(fā)現(xiàn)SUVmax與NSCLC 患者 KRAS 基因突變沒有相關(guān)性。且Takamochi等[37]認(rèn)為任何PET代謝參數(shù)均無法預(yù)測KRAS突變。

4 結(jié)論

較多的研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與NSCLC常見基因突變類型具有一定的相關(guān)性(正相關(guān)或負(fù)相關(guān))，但亦有研究發(fā)現(xiàn)兩者間并無相關(guān)性，原因可能有多方面因素，如缺乏統(tǒng)一的測量標(biāo)準(zhǔn)、大多數(shù)研究的樣本量相差較大、樣本的納入標(biāo)準(zhǔn)等，眾多原因?qū)е卵芯拷Y(jié)果存在差異或結(jié)論不一。同時，研究多集中于 EGFR 基因突變，而其他突變基因的類型(ALK重排、KRAS突變等)研究相對較少。因SUVmax可重復(fù)性好等原因使得其最為常用，但其僅能反映腫瘤內(nèi)部代謝最活躍的部分組織，并不能代表整個腫瘤的惡性程度或生物學(xué)特性。另外，影響因素眾多(如空腹時間的長短、血糖水平、重建算法、以及 ROI 的選取等)，均可造成各研究結(jié)果不一，且差異較大。故目前尚未制定出最佳的SUVmax臨界值來預(yù)測常見致癌驅(qū)動基因的突變。TLG和MTV在反映腫瘤負(fù)荷和侵襲性方面展現(xiàn)出更可靠的應(yīng)用價值，并在多種類型的惡性腫瘤中取得了良好的預(yù)測指標(biāo)，但多為單中心的回顧性分析，預(yù)測模式并未成熟。相信，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，隨著腫瘤影像學(xué)及分子生物學(xué)等方面的研究不斷深入，更多成熟、標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測模式的建立，18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與NSCLC常見的基因突變類型相關(guān)性將得以進(jìn)一步明確，18F-FDG PET/CT將為NSCLC 的臨床決策制定發(fā)揮越來越重要的作用。