血漿NT-proBNP、D-二聚體水平與急性大動(dòng)脈粥樣硬化前循環(huán)腦梗死患者腦損傷程度的相關(guān)性

粟顯才，貝玫瑰，黃玲，王金文，吳州寧，翟志文，蒙春越，溫紹錦，鐘媛

(柳州市紅十字會(huì)醫(yī)院，1.內(nèi)科；2.超聲科；3.急診科；4.體檢科，廣西 柳州 545001)

腦梗死是腦卒中最常見的發(fā)病類型，占比60%～80%。根據(jù)臨床癥狀、病灶位置及血液供應(yīng)狀態(tài)等，腦梗死可分為前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死及前后循環(huán)腦梗死。前循環(huán)腦梗死是臨床急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)最為常見的類型，其中大動(dòng)脈粥樣硬化使頸內(nèi)動(dòng)供血障礙而誘發(fā)腦梗死是前循環(huán)發(fā)病的主要原因之一[1-2]。急性大動(dòng)脈粥樣硬化前循環(huán)腦梗死(atherosclerotic anterior cerebral infarction，ACCI)發(fā)生后，患者腦組織出現(xiàn)不同程度的損傷，臨床多表現(xiàn)為頭暈頭痛、惡心嘔吐、語言障礙，部分患者甚至發(fā)生肢體運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，失去自理能力等嚴(yán)重預(yù)后不良事件。腦卒中患者腦損傷程度及治療后恢復(fù)程度，直接影響其預(yù)后狀態(tài)及生活質(zhì)量。因此，探索腦損傷程度的評(píng)價(jià)方法，有利于臨床對(duì)防御措施及預(yù)后原則的針對(duì)性實(shí)施，對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。有文獻(xiàn)[3-4]顯示，血漿B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)與D-二聚體與ACCI的發(fā)生關(guān)系密切，且與卒中患者預(yù)后程度存在關(guān)聯(lián)。本研究旨在探討血漿NT-proBNP與D-二聚體水平與ACCI患者腦損傷程度的相關(guān)性，并探討其作為ACCI患者預(yù)后評(píng)價(jià)因子的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2021年10月柳州市紅十字會(huì)醫(yī)院內(nèi)科病區(qū)收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的108例ACCI患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者入院后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，將其分為重度腦損傷(H)組(>30分，n=41)、中度腦損傷(M)組(15～30分，n=37)及輕度腦損傷(L)組(8～15分，n=30)。另取同期在本院行健康檢查30名體檢者為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)入組腦卒中患者均經(jīng)CT、MRI或DSA血管造影確診為ACCI者；(3)患者發(fā)病時(shí)間≤48 h；(4)患者及家屬均知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性后循環(huán)腦梗死、腔隙性腦梗死、出血性腦卒中、短暫性腦缺血患者；(2)非腦血管疾病所致腦神經(jīng)損傷或其他疾病至昏迷患者；(3)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者；(4)合并惡性腫瘤、精神類疾病者；(5)臨床資料不全或依從性差者。4組患者一般資料比較，差異無顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有腦卒中患者均予以臨床常規(guī)診治，控制血糖及血壓，予以口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100mg/d+氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè))75 mg/d，連續(xù)服用28 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 采集所有入組患者入院即刻，3、7、15 d及出院時(shí)清晨空腹靜脈血5 mL，置于盛有3.2%枸櫞酸鈉的真空抗凝管中，將血液按照9∶1的比例進(jìn)行抗凝處理，室溫下3 000 rpm離心(離心機(jī)購自上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司，TG20.5)10 min，取血漿待測(cè)。選用乳膠免疫比濁法于全自動(dòng)凝血分析儀(日本SysmexCA7000型)檢測(cè)樣本D-二聚體水平；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法于全自動(dòng)免疫分析儀(羅氏公司，Elecsys2010)測(cè)定N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平；采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[6]及改良Rankin量表(mRS)[7](mRS<3分為結(jié)局良好，3～6分預(yù)后不良)對(duì)患者治療3、7、15 d及出院時(shí)的患者神經(jīng)功能損傷程度及臨床結(jié)局進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前4組血漿NT-proBNP及D-二聚體水平比較

治療前，4組血漿NT-proBNP、D-二聚體水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且H組、M組、L組分別與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；腦卒中患者三組內(nèi)采用方差分析比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.06，P<0.001)。見表2。

表2 治療前4組血漿NT-proBNP及D-二聚體水平比較

2.2 ACCI患者不同時(shí)間血漿NT-proBNP及D-二聚體水平比較

治療后，患者血漿NT-proBNP及D-二聚體水平均隨著治療時(shí)間的增長(zhǎng)逐漸降低，且采用方差分析比較治療3、7、15 d及出院時(shí)檢測(cè)血漿NT-proBNP及D-二聚體水平發(fā)現(xiàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 腦卒中患者不同在院時(shí)間血漿NT-proBNP及D-二聚體水平比較

2.3 ACCI患者不同時(shí)間NIHSS及mRS評(píng)分比較

NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分隨治療時(shí)間的增長(zhǎng)而逐漸降低，且運(yùn)用方差分析比較入院即刻、治療后3、7、15 d及出院時(shí)的NIHSS及mRS評(píng)分發(fā)現(xiàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 腦卒中患者不同入院時(shí)間NIHSS及mRS評(píng)分比較分)

2.4 血漿NT-proBNP及D-二聚體水平與ACCI患者腦損傷程度的相關(guān)性

經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析可知，入院即刻血漿NT-proBNP及D-二聚體水平與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性參數(shù)分別為(r=0.49，P<0.001)，(r=0.53，P<0.001)；出院時(shí)血漿NT-proBNP及D-二聚體水平與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性參數(shù)分別為(r=0.54，P<0.001)，(r=0.43，P<0.001)；血漿NT-proBNP及D-二聚體水平與mRS評(píng)分的相關(guān)性參數(shù)分別為(r=0.37，P=0.01)，(r=0.41，P<0.001)，兩參數(shù)與兩腦損傷評(píng)分均呈正相關(guān)性。見圖1-圖3。

2.5 血漿NT-proBNP及D-二聚體對(duì)近期ACCI患者預(yù)后評(píng)估的ROC曲線分析

將出院前ACCI患者根據(jù)mRS評(píng)分(<3分，≥3分)分為預(yù)后良組(n=61)及預(yù)后不良組(n=47)，將以患者預(yù)后結(jié)局為狀態(tài)變量，以兩組患者出院時(shí)檢測(cè)的血漿NT-proBNP及D-二聚體水平為檢驗(yàn)變量，帶入ROC曲線進(jìn)行分析得出，血漿NT-proBNP的曲線下面積(AUC)=0.73，特異度0.66，敏感度0.75，Youden指數(shù)0.40，Cut-off為0.19 pg/mL；D-二聚體的AUC=0.71，特異度0.75，敏感度0.62，Youden指數(shù)0.37，Cut-off為0.59 mg/L。見表5、圖2。

表5 血漿NT-proBNP及D-二聚體對(duì)近期ACCI患者預(yù)后評(píng)估各指數(shù)

3 討論

大動(dòng)脈粥樣硬化前循環(huán)梗死從解剖學(xué)來說，主要發(fā)生于頸內(nèi)動(dòng)脈，在交通段再分為腦前動(dòng)脈及腦中動(dòng)脈，其支配腦前的2/3的腦組織。該段發(fā)生腦梗死后，對(duì)患者運(yùn)動(dòng)、語言、感覺及視覺腦區(qū)影響較大。NIHSS評(píng)估腦損傷結(jié)果顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化前循環(huán)腦梗死評(píng)分高于后循環(huán)腦梗死患者[8]。ACCI發(fā)生后患者常因記憶力減退、失語、運(yùn)動(dòng)障礙及感覺神經(jīng)受損而不能自理，嚴(yán)重影響患者心理健康及生存質(zhì)量。因此，積極探討腦損傷程度評(píng)估方式，有助于指導(dǎo)臨床治療方案的選用，對(duì)患者預(yù)后及生活質(zhì)量具有積極意義。大量文獻(xiàn)研究[9-11]顯示，血漿NT-proBNP與二聚體水平與腦梗死腦損傷密切相關(guān)。

血漿NT-proBNP是腦鈉肽(BNP)激素原裂解后沒有活性的N-末端片段，其由79個(gè)氨基酸組成，半衰期是BNP的3～6倍，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)敏感性高于BNP。其具有擴(kuò)張血管、利尿利鈉、降血壓，并通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制交感神經(jīng)相關(guān)傳出動(dòng)作，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境血壓穩(wěn)定、水鹽平衡的作用[12]。本研究在對(duì)患者入院即刻檢測(cè)血漿NT-proBNP水平發(fā)現(xiàn)，ACCI患者其水平顯著高于同期健康體檢的對(duì)照組；在比較治療后3、7、15 d及出院時(shí)的血漿NT-proBNP水平發(fā)現(xiàn)，濃度隨治療時(shí)間的增長(zhǎng)而逐漸減低，且與治療前相比差異顯著(P<0.05)，與張麗雅等[13]的研究相吻合。然而，目前NT-proBNP的增高機(jī)制尚不明確，分析原因可能與腦卒中患者腦組織被破壞有關(guān)。健康狀態(tài)下血漿NT-proBNP水平較低，卒中后中樞血管病變直接累積延髓、下丘腦等部位，使NT-proBNP大量被釋放入血，引起其絕對(duì)值的升高[14]；腦組織的急性損傷誘導(dǎo)去甲腎上腺素釋放增加，同時(shí)刺激了NT-proBNP的生成和釋放[15]。此外有學(xué)者[16]稱，大面積梗死造成的腦水腫可能是NT-proBNP增加的原因，亦或梗死區(qū)腦組織可能是NT-proBNP來源之一。D-二聚體是纖維蛋白聚合體在纖溶酶酶解作用下交聯(lián)纖維蛋白分子片段的聚合體，可特異性反映凝血酶的生成及纖溶活性?；颊甙l(fā)生腦梗死后，腦組織受損，使顱內(nèi)嚴(yán)重水腫、血腦屏障通透性增加，進(jìn)而刺激凝血系統(tǒng)亢進(jìn)；但因血管內(nèi)皮受損而使凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂，不斷正向促進(jìn)凝血酶將纖維蛋白原水解過程，使血漿D-二聚體不斷升高，加速血凝狀態(tài)，進(jìn)一步加重患者血栓的形成[17]。本研究將ACCI患者入院即刻與同期健康體檢的血漿D-二聚體水平對(duì)比發(fā)現(xiàn)，ACCI患者均高于對(duì)照組，但在經(jīng)過治療后對(duì)比3、7、15 d及出院時(shí)血漿濃度發(fā)現(xiàn)差異顯著，與入院時(shí)相比顯著降低(P<0.05)，這與方敏等[18]研究結(jié)果吻合。此外，本研究根據(jù)患者入院即刻的NIHSS評(píng)分，將患者分為重度腦損傷(H)組、中度腦損傷(M)組及低腦損傷(L)組。對(duì)3組的血漿NT-proBNP及D-二聚體水平比較發(fā)現(xiàn)，兩血漿指標(biāo)隨腦組織損傷程度降低而降低(P<0.05)；在血漿NT-proBNP及D-二聚體水平與NIHSS及mRS評(píng)分的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)刻兩相關(guān)參數(shù)分別為(r=0.49，P<0.001)，(r=0.53，P<0.001)，呈正相關(guān)；出院時(shí)刻兩血漿指標(biāo)與NIHSS及mRS評(píng)分的相關(guān)參數(shù)分別為(r=0.54，P<0.001)，(r=0.43，P<0.001)；(r=0.37，P=0.01)，(r=0.41，P<0.001)，與入院時(shí)保持一致。這提示了ACCI患者血漿NT-proBNP及D-二聚體水平與腦損傷程度存在正相關(guān)性。另外，患者出院時(shí)，根據(jù)mRS評(píng)分對(duì)ACCI患者進(jìn)行分組，并將血漿NT-proBNP及D-二聚體水平帶入診斷ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血漿NT-proBNP AUC=0.73，特異度0.66，敏感度0.75，Youden指數(shù)0.40，Cut-Off為0.19 pg/mL；D-二聚體的AUC=0.71，特異度0.75，敏感度0.62，Youden指數(shù)0.37，Cut-off為0.59 mg/L。說明NT-proBNP及D-二聚體對(duì)ACCI患者預(yù)后具有較高的評(píng)估價(jià)值。

綜上所述，血漿NT-proBNP及D-二聚體水平與急性大動(dòng)脈粥樣硬化前循環(huán)腦梗死患者的腦損傷程度存在正相關(guān)性，且二者對(duì)患者預(yù)后情況具有較好的評(píng)估價(jià)值，值得臨床推廣。