雷珠單抗不同給藥方案對病理性近視脈絡膜新生血管病變的療效觀察

龐久彥，寇姣姣，康平，王冬梅，李滿

(三六三醫(yī)院眼科，四川 成都 610041)

病理性近視(pathological myopia，PM)指伴眼后極部病變的高度近視，脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是其常見病變類型，占PM患者的5%～11%，也是造成PM患者視力喪失的重要因素，需積極治療[1]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的異常刺激在CNV發(fā)病中占重要地位，抗VEGF治療逐步成為PM-CNV的主流治療手段[2]。目前，臨床上可供選擇的抗VEGF藥物種類較多，如雷珠單抗、康柏西普、貝伐單抗等。而部分研究[3]認為，這些藥物在療效及安全性方面并未顯示出明顯差異，但具體如何給藥并無定論。本研究以雷珠單抗治療PM-CNV患者，并對比了兩種不同給藥方案應用效果，旨在為該類患者合理給藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年6月三六三醫(yī)院收治的96例(96眼)PM-CNV患者。納入標準：(1)屈光度≧-6.00 D、眼軸長度≧26.5 mm，且伴脈絡膜萎縮灶、眼底漆裂紋等PM變化；(2)經(jīng)眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)明確CNV熒光素滲漏表現(xiàn)，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)明確視網(wǎng)膜水腫或視網(wǎng)膜下積液等病理改變；(3)均為單眼發(fā)??；(4)精神認知正常；(5)治療依從性良好；(6)簽署知情同意。排除標準：(1)非PM繼發(fā)CNV；(2)合并視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變、血管炎、葡萄膜炎等其他脈絡膜視網(wǎng)膜病變；(3)既往眼科手術(shù)史或PM-CNV相關(guān)治療史；(4)合并重要臟器功能不全、感染性疾病、免疫系統(tǒng)??；(5)對治療藥物過敏；(6)存在精神病史；(7)無法取得隨訪配合。按給藥方案的不同將納入對象分為觀察組及對照組，每組各48例(48眼)。觀察組中，男性29例(29眼)，女性19例(19眼)；年齡28～74歲，平均(56.04±9.35)歲；患側(cè)：左眼27例，右眼21例；最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)0.6～1.0 logMAR，平均(0.79±0.18)logMAR；眼軸長度26.5～34.7 mm，平均(28.95±1.15)mm；OCT所測黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)241～430 μm，平均(369.25±94.38)μm。對照組中，男性26例(26眼)，女性22例(22眼)；年齡26～75歲，平均(58.15±10.27)歲；患側(cè)：左眼23例，右眼25例；BCVA=0.6～1.1 logMAR，平均(0.80±0.15)logMAR；眼軸長度27.0～35.0 mm，平均(29.04±1.21)mm；CMT=239～428 μm，平均(362.71±90.24)μm。兩組性別、年齡、患側(cè)、BCVA、眼軸長度、CMT等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)學倫理委員會審核。

1.2 方法

治療前1周，均告知患者抗VEGF治療特點、計劃及風險，經(jīng)本人或家屬簽署知情同意后，按計劃治療。于治療前5 d，予以0.5%左氧氟沙星滴眼液(參天制藥株式會社)滴注患眼，4次/d，每次1～2滴；治療當日，于眼科手術(shù)室按眼部手術(shù)要求準備，予以愛爾卡因滴眼液(美國Alcon公司)行表面麻醉，依次采用50 g/L聚維酮碘、0.9%NaCl溶液進行結(jié)囊膜沖洗；采用30 g注射針頭，于距離角膜緣3.5 mm處、睫狀體平坦部，以垂直于眼球方向進針，于玻璃體腔注射0.05 mL濃度10 mg/mL的雷珠單抗(瑞士諾華制藥)，注射完成后，指測眼壓，評估患者光感，確保無明顯異常，術(shù)畢后予以妥布霉素地塞米松眼膏(美國愛爾康公司)涂抹患眼，并加眼帶覆蓋；治療后第2天開始，予以0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續(xù)用藥5 d。觀察組采取“1+PRN”法，即首次注射后(計為第0個月)，從第1～12個月開始，每月隨訪1次，結(jié)合眼壓、BCVA、OCT、FFA等各項眼科檢查結(jié)果及病情情況，采取按需治療(pro re nata，PRN)方案，再治療標準[4]：OCT檢查提示存在持續(xù)或新生視網(wǎng)膜下液，伴或不伴視網(wǎng)膜水腫；對照組采取“3+PRN”法，即首次治療后，于第1個月、第2個月均再次行患眼玻璃體腔雷珠單抗注射，從第3～12個月再按PRN方案治療。

1.3 觀察指標

(1)BCVA、CMT級CNV面積：分別于治療前、治療后1、3、6、12個月，采用小數(shù)視力表評估患者BCVA，采用OCT儀(日本拓普康3D)測量CMT值，即以黃斑為中心，設置掃描模式(512×128)、深度(2 mm)及范圍(6 mm×6 mm)，測量視網(wǎng)膜色素上皮層與黃斑中心凹視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層內(nèi)表面的垂直距離，連續(xù)測量3次，取平均值；采取脈絡膜鋪片技術(shù)測量CNV面積。(2)療效：于治療后3、6、12個月評價臨床療效，療效標準[5]：顯效：治療后BCVA提高≧2行，F(xiàn)FA檢查提示脈絡膜新生血管完全消退，CNV不再滲漏后僅輕微染色；好轉(zhuǎn)：治療后BCVA在2行內(nèi)波動，F(xiàn)FA檢查提示脈絡膜新生血管部分消退，CNV滲漏面積降低幅度≧1/2；無效：治療后BCVA無明顯提高或下降，F(xiàn)FA檢查提示脈絡膜新生血管未消退甚至增加，CNV滲漏面積降低幅度不足1/2甚至增加，總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。(3)角膜內(nèi)皮細胞及角膜散光度：于治療前、治療后6個月、12個月采用非接觸式角膜內(nèi)皮鏡檢查角膜內(nèi)皮細胞密度，選擇三面鏡測定角膜散光度，均連續(xù)測量3次取平均值。(4)治療次數(shù)及并發(fā)癥：記錄兩組12個月內(nèi)雷珠單抗注射次數(shù)，統(tǒng)計并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療不同時間點BCVA、CMT、CNV面積比較

治療后1、3、6、12個月，兩組BCVA logMAR值、CMT、CNV面積均較治療前下降(P<0.05)，但兩組同時間點BCVA logMAR值、CMT、CNV面積比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療不同時間點BCVA、CMT、CNV面積比較

2.2 兩組臨床療效比較

治療后3、6、12個月，觀察組臨床總有效率分別為66.67%、83.33%、89.57%，與對照組的75.00%、87.50%、95.83%比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3 兩組治療不同時間點角膜內(nèi)皮細胞及角膜散光度比較

治療后6個月、12個月，兩組角膜內(nèi)皮細胞密度、角膜散光度與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且兩組間同時間點比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療不同時間點角膜內(nèi)皮細胞及角膜散光度比較

2.4 兩組隨訪12個月內(nèi)總注射次數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生率比較

隨訪12個月內(nèi)，觀察組雷珠單抗總注射次數(shù)低于對照組(P<0.05)，兩組均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、并發(fā)性白內(nèi)障等嚴重并發(fā)癥，觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率為14.58%，與對照組的18.75%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 兩組隨訪12個月內(nèi)總注射次數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

既往對PM-CNV有多種治療手段，常見物理療法如激光光凝、經(jīng)瞳孔溫熱激光治療通過促進脈絡膜異常新生血管萎縮對PM-CNV有一定改善效果，但該類治療同時對視網(wǎng)膜各層正常組織細胞也可產(chǎn)生一定損傷，故其應用有一定局限[6]。光動力療法對CNV雖也有較好效果，但其治療并不能永久阻塞CNV，遠期療效存疑[7]。手術(shù)治療理論上可摘除CNV，但可能引起晶狀體混濁、視網(wǎng)膜脫落等嚴重并發(fā)癥，目前也并非PM-CNV一線治療手段[8]。VEGF是血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移的重要因子，有促進血管擴張、滲漏作用，與新生血管形成關(guān)系密切，抗VEGF曾在多種視網(wǎng)膜血管生成疾病治療中有重要應用，目前已成為PM-CNV一線方案[9]。

本研究采用的雷珠單抗作為一種小分子重組蛋白，含有VEGF-A人源化單克隆抗體Fab片段，該藥自2012年以來被我國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于年齡相關(guān)性黃斑變性等疾病治療[10]。雷珠單抗經(jīng)玻璃體腔注射后，可快速到達PM-CNV患眼，通過同時作用于多個VEFG亞型及相關(guān)降解產(chǎn)物，發(fā)揮抑制新生血管形成、減輕視網(wǎng)膜滲出及黃斑水腫作用，進而有助于患者視力改善，而且雷珠單抗因其小分子特效，減小了機體免疫應答風險[11]。當前國內(nèi)外已有多項研究[12-14]報道，雷珠單抗在PM-CNV治療中的有效性，但該藥雖能短期維持或提高患者視力，但不同患者治療后反應性不同，且重復治療往往難以避免，如何制定治療方案維持長期療效仍是臨床關(guān)注重點。既往關(guān)于雷珠單抗治療新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)患者的研究報道較多中，最先有研究認為，通過每月連續(xù)眼內(nèi)注射雷珠單抗能改善nAMD患者BCVA[15]；而后有學者[16]發(fā)現(xiàn)，nAMD患者采取每月連續(xù)3次注射雷珠單抗后，在OCT指導下進行長期按需治療亦能取得相同治療效果，即“3+PRN”方案；而隨著研究進展，有學者[17]指出，采取“1+PRN”方案治療nAMD患者取“3+PRN”療效相近。但目前關(guān)于雷珠單抗治療PM-CNV行“1+PRN”和“3+PRN”方案的對比研究相對較少，Ruiz-Moreno等[18]一項基于6年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，采取“1+PRN”或“3+PRN”對患者近遠期療效及視功能改善基本一致。本文研究也顯示，治療后1、3、6、12個月，兩組BCVA logMAR值、CMT、CNV面積均較治療前改善，治療后3、6、12個月，觀察組療效可達66.67%、83.33%、89.57%，對照組為75.00%、87.50%、95.83%，且兩組同時間點臨床指標及療效比較均無明顯差異，說明兩種方案治療效果相當。雷珠單抗玻璃體腔注射治療上屬于一種眼科小手術(shù)，不可避免對角膜等眼內(nèi)正常組織產(chǎn)生一定影響[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后6個月、12個月，角膜內(nèi)皮細胞密度、角膜散光度與治療前比較無明顯改變，提示兩種給藥方案對患者角膜影響較小。本研究中，兩組均有一定并發(fā)癥發(fā)生率，其中以結(jié)膜下充血和眼高壓較為常見，但總發(fā)生率無明顯差異，說明兩種治療方案安全性相當，但仍提示臨床治療后需重視相關(guān)并發(fā)癥觀察，避免帶來不良影響。此外，觀察組總注射次數(shù)較對照組少，提示行“1+PRN”方案治療一定程度上可減少給藥次數(shù)，性價比較高，與孫早荷等[20]報道類似。

綜上所述，采取“1+PRN”或“3+PRN”方案行雷珠單抗玻璃體腔注射治療PM-CNV患者，可取得相近治療效果，且對患者角膜損傷、并發(fā)癥影響相當，但前者能相對減少總治療次數(shù)，性價比更高。