釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI預(yù)測乙型肝炎肝硬化合并肝細(xì)胞癌切除術(shù)后肝功能不全的研究

劉愛民，譚邦國，盧福麟，吳玉平，陳天武

(1.醫(yī)學(xué)影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000；2.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院放射科，四川 內(nèi)江 641000)

目前在我國存在大量乙型肝炎病毒(HBV)感染的肝硬化患者，原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)作為肝硬化的重要并發(fā)癥[1]，其外科治療是患者獲得長期生存的最重要手段，如果患者腫瘤負(fù)荷過重或肝功能異常，很可能導(dǎo)致術(shù)后肝功能不全的發(fā)生，因此術(shù)前對這類患者進(jìn)行肝臟儲備功能的精準(zhǔn)評估是非常必要的。目前臨床上應(yīng)用比較廣泛的肝功能評估方法包括吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除實(shí)驗(yàn)、Child-pugh分級、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分、白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)分級等，使用影像學(xué)方法評估肝功能儲備主要包括用CT或MRI測量預(yù)估切除術(shù)后剩余肝臟體積[2]，但這些方法評估的主要是肝臟整體功能儲備情況，其應(yīng)用有一定的局限性。近年來，隨著肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)的推廣應(yīng)用，已有大量文獻(xiàn)支持其可以有效評估肝功能儲備[3-6]，但是應(yīng)用釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI預(yù)測乙型肝炎肝硬化合并HCC患者術(shù)后發(fā)生肝功能不全的報(bào)道尚少。本研究主要利用釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI獲得肝臟各段及總體攝取指數(shù)、虛擬肝癌切除后殘余攝取指數(shù)，探討其預(yù)測患者術(shù)后發(fā)生肝功能不全的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年8月至2021年8月于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受手術(shù)切除的乙型肝炎肝硬化合并HCC40例患者的臨床和影像學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有乙型肝炎病史，并有影像學(xué)或病理學(xué)可見的肝硬化表現(xiàn)；(2)手術(shù)后病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌；(3)術(shù)前2周內(nèi)行釓塞酸二鈉(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，德國)增強(qiáng)MRI檢查，術(shù)前及術(shù)后1周內(nèi)行實(shí)驗(yàn)室肝功能檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有肝臟局部手術(shù)或介入治療病史；(2)肝外病變引起的黃疸；(3) MRI圖像質(zhì)量差，導(dǎo)致肝臟體積和信號強(qiáng)度測量不準(zhǔn)確。術(shù)后發(fā)生肝功能不全的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)后血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)>51 μmol/L，或術(shù)后7 d TBIL>34 μmol/L[7]。本組共納入研究對象40例，其中男性35例，女性5例；年齡(55.9±10.16)歲；共計(jì)切除病灶44個，大小(0.55～726.76)cm3。

1.2 肝臟分段標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)切除方式

肝臟解剖分段方法：按照Couinaud分段法[8]，將肝臟分為尾狀葉(S1)、左外葉上段(S2)、左外葉下段(S3)、左內(nèi)葉(S4)、右前葉下段(S5)、右后葉下段(S6)、右后葉上段(S7)及右前葉上段(S8)。肝切除術(shù)方式：參考《肝臟解剖和肝切除手術(shù)命名以及肝血流阻斷方法與選擇原則》，分為肝腫瘤剜除術(shù)、限制性肝切除術(shù)、局部肝切除術(shù)、肝腫瘤摘除術(shù)、肝楔形切除術(shù)、肝段切除術(shù)、半肝切除術(shù)和肝三葉切除術(shù)，本組患者采用肝局部切除術(shù)22例，肝段切除術(shù)6例，半肝切除8例，肝段切除+局部切除4例。

1.3 肝功能相關(guān)檢查及肝功能評分

記錄患者M(jìn)RI檢查鄰近1周內(nèi)及術(shù)后第7日的TBIL、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原時間(PT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶(GGT)及肝性腦病、腹腔積液情況，進(jìn)行術(shù)前肝功能Chlid-Pugh及ALBI分級[9]，其中Child-Pugh A級39例，B級1例；ALBI 1級25例，2級14例，3級1例。陽性組，即術(shù)后發(fā)生肝功能不全8例，占比20%；陰性組，即術(shù)后未發(fā)生肝功能不全的患者32例，占比80%。

1.4 MRI掃描與圖像分析

采用GE 3.0T MRI掃描儀(DISCOVERY MR 750；GE Medical Systems)，32通道相控陣體部線圈?；颊咝袡z查前6～8 h禁飲、禁食，檢查體位為雙臂上舉仰臥位；增強(qiáng)掃描對比劑使用釓塞酸二鈉，注射劑量0.025 mmol/kg，經(jīng)外周靜脈團(tuán)注，注射速率2 mL/s，并用20 mL生理鹽水沖管，注射后20 min獲取肝膽期全肝圖像，掃描序列使用BHLAVA-Flex，掃描參數(shù)：重復(fù)時間4.0 ms，回波時間2.3 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，視野36×36 cm，層厚5.2 mm，層間距0 mm，激勵次數(shù)1。

將所有患者的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI肝膽期數(shù)據(jù)導(dǎo)入3D Slicer軟件包(3Dslicer4.8.1，www.slicer.org)，使用Segment Editor內(nèi)scissor工具對肝臟按照Couinaud法進(jìn)行分段勾畫(見圖1 A-D)，避開肝門區(qū)主要血管和肝臟腫瘤位置，記錄肝臟各段體積(Volume1-8，V1-8)、各段平均信號強(qiáng)度(Signal intensity，SIliver1-8)以及脾臟平均信號強(qiáng)度SIspleen。根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)告，肝臟攝取指數(shù)采用計(jì)算公式[4]：HUI=(SIliver/SIspleen-1)×Vliver，計(jì)算出肝臟各段對比劑攝取比率(Hepatic uptake ratio，HUR1-8=SI1-8/SIspleen-1)及其變異系數(shù)、各段攝取指數(shù)(HUI1-8=HUR1-8×V1-8)及全肝攝取指數(shù)(total hepatic uptake index，THUI=HUI1+HUI2+…+HUI8)，使用軟件行肝癌虛擬切除(圖1E-F)，計(jì)算出殘余肝臟攝取指數(shù)(remnant hepatic uptake index，RHUI)及殘余肝臟體積占術(shù)前肝臟體積的比例(remnant liver volume to total liver volume ratio，RLVR)，分析各段攝取系數(shù)HUR1-8變異系數(shù)、全肝攝取指數(shù)THUI、殘余肝臟攝取指數(shù)RHUI及殘余肝臟體積占術(shù)前肝臟比例RLVR與術(shù)后發(fā)生肝功能不全的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者臨床和血清肝功能指標(biāo)的比較

乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝細(xì)胞癌術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者間臨床和血清肝功能指標(biāo)的比較，見表1。統(tǒng)計(jì)顯示兩組間年齡及血清GGT水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但性別構(gòu)成、血清TBIL、ALB、ALT、AST水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 肝細(xì)胞癌術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者臨床和血清肝功能指標(biāo)比較

2.2 術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者術(shù)前肝臟各段攝取指數(shù)的比較

乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝細(xì)胞癌術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者間肝臟各段攝取指數(shù)HUI1-8差異統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2，Mann-Whtiney U檢驗(yàn)顯示乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝細(xì)胞癌術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者間肝臟各段攝取指數(shù)HUI1-8差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陽性組各段攝取指數(shù)HUI均明顯低于陰性組(P<0.05)。

表2 肝細(xì)胞癌術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者間肝臟各段HUI差異比較[M(Q1，Q3)]

2.3 術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者間肝臟各段HUR之間的變異系數(shù)、THUI及RHUI的比較

陽性組各段HUR變異系數(shù)明顯大于陰性組，陽性組THUI、RHUI明顯小于陰性組(P<0.05)。

表3 兩組患者間肝臟各段HUR之間的變異系數(shù)、THUI及RHUI的比較 [M(Q1，Q3)]

2.4 術(shù)前肝臟各段HUR變異系數(shù)、THUI、RHUI預(yù)測HCC術(shù)后肝功能不全的效能

基于Mann-Whtiney U檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)陽性組、陰性組間肝臟各段HUR變異系數(shù)、THUI、RHUI的差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究使用這些指標(biāo)對術(shù)前預(yù)測乙型肝炎肝硬化合并HCC切除術(shù)后肝功能不全效能做ROC曲線分析(圖2)，顯示肝臟各段HUR變異系數(shù)、THUI、RHUI的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.855、0.805、0.848，臨界值分別為0.606、252.60、168.04，敏感性分別為0.875、0.875、0.750，特異性分別為0.781、0.750、0.844，對應(yīng)的P值分別為0.002、0.008、0.003。

3 討論

3.1 使用釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI獲取的肝臟攝取指數(shù)開展本研究的可行性

乙型肝炎后肝硬化合并HCC患者獲得長期生存最重要的手段是手術(shù)切除，術(shù)前進(jìn)行肝功能儲備評估及制定個性化的治療方案，可以盡量避免圍手術(shù)期肝功能不全甚至肝功能衰竭的發(fā)生，目前臨床和影像常用方法主要是針對整體肝臟功能的評估，然而既往研究表明肝硬化患者肝臟功能受損分布可能是不均勻的[6]，使得上述評估方法存在一定的局限性。釓塞酸二鈉是一種順磁性肝膽特異性MRI對比劑，與常規(guī)細(xì)胞外對比劑不同的是，其可經(jīng)肝細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽由細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，濃度在注射對比劑后第20 分鐘左右達(dá)到峰值，通過短回波時間采集的3D-GRE肝膽期序列，肝臟信號強(qiáng)度與肝功能的相關(guān)性遠(yuǎn)大于其他因素(如鐵質(zhì)沉著或脂質(zhì)沉著、纖維化)[4]。因此可以通過測量肝膽期肝實(shí)質(zhì)信號強(qiáng)度來間接反應(yīng)肝臟局部功能[10]，但MRI信號強(qiáng)度是相對值，受掃描參數(shù)的影響，信號強(qiáng)度測量既不能用于不同患者間比較，也不能用于同一患者的重復(fù)檢查間比較。研究表明肝臟HUI與肝功能具有相關(guān)性，也有研究發(fā)現(xiàn)使用釓塞酸二鈉聯(lián)合肝臟體積測量，可以對總肝功能和節(jié)段性肝功能進(jìn)行定量評估，因此釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI掃描聯(lián)合3D slicer軟件對肝臟各段體積進(jìn)行精準(zhǔn)測量及腫瘤模擬切除，使得定量評估術(shù)前肝功能儲備及預(yù)測術(shù)后肝功能不全具有可行性[4-5，11]。本研究選擇僅用肝膽期序列即可分析的HUI作為評價(jià)肝功能的參數(shù)。

3.2 乙型肝炎肝硬化合并HCC切除術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者肝臟各段HUR及其變異系數(shù)、THUI、RHUI的比較

本研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝細(xì)胞癌術(shù)后發(fā)生肝功能不全患者各段攝取指數(shù)HUI及總肝攝取指數(shù)THUI，明顯低于未發(fā)生肝功能不全患者肝臟各段HUI及THUI。已有研究報(bào)道，釓塞酸二鈉可被肝細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性攝取入細(xì)胞內(nèi)，隨著肝硬化嚴(yán)重程度的加重，受損的轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量增加和轉(zhuǎn)運(yùn)體功能減低，都會減少肝細(xì)胞對釓塞酸二鈉的攝取[13]，使得肝膽期肝臟信號強(qiáng)度(SIliver)降低；而脾臟內(nèi)不含有上述轉(zhuǎn)運(yùn)體，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MR掃描僅顯示非特異性細(xì)胞外對比劑的強(qiáng)化特征，肝膽期其信號強(qiáng)度受肝功能變化影響很小[10,12]，從而導(dǎo)致肝臟各段攝取比率(HUR= SIliver/SIspleen-1)值降低。隨著肝臟纖維化程度加重，多伴隨著肝臟的體積(Vliver)減少[14]。前述改變協(xié)同作用，導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化合并HCC切除術(shù)后發(fā)生肝功能不全患者肝臟各段HUR、THUI、RHUI均低于未發(fā)生肝功能不全患者，提示術(shù)前肝臟功能儲備降低，術(shù)后肝功能不全發(fā)生幾率升高。

本研究還發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化合并HCC切除術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生肝功能不全患者比較，其肝臟各段HUR變異系數(shù)明顯更高，張繼云等[15]報(bào)道不同程度肝功能受損患者各段間肝功能儲備不一致，與本研究結(jié)果相符。分析其可能的機(jī)制是因?yàn)楦闻K不同部位血管和膽管分布不同，在肝硬化的進(jìn)展過程中，局部肝細(xì)胞減少和纖維組織增加程度不一致，導(dǎo)致釓塞酸二鈉攝取量不同，最終體現(xiàn)為肝膽期肝臟各段實(shí)質(zhì)MRI信號強(qiáng)度的不均勻，表明乙型肝炎肝硬化合并HCC切除術(shù)后發(fā)生肝功能不全患者肝臟各段功能受損的不均勻程度，明顯高于術(shù)后未發(fā)生肝功能不全患者，從而導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生肝功能不全患者肝臟各段HUR變異系數(shù)高于未發(fā)生肝功能不全患者。

3.3 乙型肝炎肝硬化合并HCC術(shù)前肝臟各段HUR變異系數(shù)、THUI、RHUI預(yù)測術(shù)后肝功能不全的效能

本研究使用乙型肝炎肝硬化合并HCC患者術(shù)前肝臟各段HUR變異系數(shù)、THUI、RHUI預(yù)測其術(shù)后肝功能不全的發(fā)生，AUC值均超過0.8，表明各方法均具有較好的預(yù)測效能，并且均能獲得較高的特異性和敏感性，顯示出釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI掃描在預(yù)測乙型肝炎肝硬化合并HCC患者術(shù)后肝功能不全的優(yōu)勢，在這些方法中，使用患者術(shù)前肝臟各段HUR變異系數(shù)進(jìn)行術(shù)后肝功能不全預(yù)測的效能最高，AUC為0.855，其臨界值是0.606，敏感度0.875，特異性0.781。

3.4 本研究的優(yōu)勢與不足

本研究綜合肝臟實(shí)質(zhì)質(zhì)地及體積的改變，選用釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI獲取的肝臟HUI作為評價(jià)指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上結(jié)合肝硬化肝臟各段改變的不一致性，用肝段HUI開展研究。本研究針對乙型肝炎肝硬化合并HCC患者，引入虛擬HCC切除的概念，用虛擬HCC切除術(shù)前肝段HUI研究HCC切除術(shù)后肝功能不全發(fā)生的可能性。研究顯示，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI掃描能有效評估乙型肝炎肝硬化合并HCC患者術(shù)前肝功能儲備，并展示出肝臟各段功能的異質(zhì)性，同時聯(lián)合模擬切除后殘余肝臟攝取指數(shù)，可以較為準(zhǔn)確的預(yù)測該類患者術(shù)后肝功能不全的發(fā)生，為臨床醫(yī)生更為合理的選擇治療方式提供定量參考依據(jù)。本研究的不足主要在于研究樣本量偏小，對患者術(shù)后存活周期及死亡率缺乏跟蹤，計(jì)劃在今后的相關(guān)研究中繼續(xù)深入探討。