耐藥結(jié)核病治療藥物對(duì)妊娠期婦女及胎兒不良影響的Meta分析

全淑燕 許汝福 應(yīng)德美 羅夢(mèng)林 張蓉

中圖分類號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）04-0497-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.04.19

摘 要 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)耐藥結(jié)核病（DR-TB）治療藥物對(duì)妊娠期婦女及胎兒的不良影響，為臨床用藥提供循證參考。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)，收集妊娠期婦女暴露于DR-TB治療藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列及病例報(bào)道，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年8月20日。篩選文獻(xiàn)，提取資料后采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)6.2版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對(duì)納入的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究所（IHE）發(fā)布的IHE量表對(duì)納入的病例系列和病例報(bào)道進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行無(wú)對(duì)照二分類數(shù)據(jù)的Meta分析。結(jié)果 共納入13篇文獻(xiàn)，包括病例系列7篇、病例報(bào)告6篇，共計(jì)203例患者、204例新生兒;其中無(wú)對(duì)照二分類數(shù)據(jù)文獻(xiàn)6篇。Meta分析結(jié)果顯示，妊娠期婦女暴露于DR-TB治療藥物后，未有新生兒出現(xiàn)出生缺陷，妊娠期婦女的死亡率為0.09[95%CI（0.06，0.15），P<0.000 01]，新生兒死亡發(fā)生率為0.02[95%CI（0，0.06），P<0.000 01]，早產(chǎn)發(fā)生率為0.14[95%CI（0.03，0.43），P=0.02]，低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率為0.17[95%CI（0.04，0.51），P=0.06]，發(fā)育遲緩發(fā)生率為0.15[95%CI（0.09，0.22），P<0.000 01]，死胎發(fā)生率為0.05[95%CI（0.02，0.09），P<0.000 01]，流產(chǎn)發(fā)生率為0.08[95%CI（0.05，0.14），P<0.000 01]。結(jié)論 妊娠期婦女暴露于DR-TB治療藥物后，可出現(xiàn)妊娠期婦女死亡、流產(chǎn)和新生兒死亡、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量?jī)?、發(fā)育遲緩、死胎等情況，但未見新生兒出生缺陷;這些不良妊娠結(jié)局可能與DR-TB疾病史有關(guān)。

關(guān)鍵詞 耐藥結(jié)核病;妊娠期婦女;胎兒;安全性;Meta分析

Meta-analysis of the adverse effects of drug-resistant tuberculosis drugs on pregnant women and fetuses

QUAN Shuyan1，XU Rufu1，YING Demei2，LUO Menglin1，ZHANG Rong1（1. Dept. of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400037， China; 2. Dept. of Obstetrics and Gynecology， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400037， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To systematically evaluate the adverse effects of drug-resistant tuberculosis （DR-TB） drugs on pregnant women and fetuses， so as to provide evidence-based reference for clinical medication. METHODS PubMed， Cochrane Library， Embase， CBM， CNKI， Wanfang database and VIP were searched by computer to collect randomized controlled trials （RCTs）， cohort studies， case-control studies， case series and case reports about pregnant women exposed to DR-TB drugs. The retrieval time limit was from the establishment of each database to August 20， 2021. After selecting the literature and extracting the data， the bias risk assessment tool recommended by 6.2 version of Cochrane system evaluator manual was used to evaluate the quality of the included RCTs; Newcastle-Ottawa scale was used to evaluate the quality of the included cohort studies and case-control studies; IHE scale issued by the Canadian Institute of Health Economics （IHE） was used to evaluate the quality of the included case series and case reports. RevMan 5.1 software was used for Meta-analysis of non-comparative binary data. RESULTS A total of 13 literature were included， including 7 case series and 6 case reports， involving 203 patients and 204 newborns; among them， there were 6 literature about non-comparative binary data. The results of meta-analysis showed that after exposure to DR-TB drugs， no newborn had birth defects; the mortality of pregnant women was 0.09[95%CI（0.06， 0.15）， P<0.000 01]; the neonatal mortality was 0.02[95%CI（0，0.06）， P<0.000 01]; the incidence of preterm birth was 0.14[95%CI（0.03， 0.43）， P=0.02]; the incidence of infants with low birth weight was 0.17[95%CI（0.04， 0.51）， P=0.06]; the incidence of growth retardation was 0.15[95%CI（0.09， 0.22）， P<0.000 01]; the incidence of stillbirth was 0.05[95%CI（0.02， 0.09）， P<0.000 01]; the incidence of abortion was 0.08[95%CI（0.05， 0.14）， P<0.000 01]. CONCLUSIONS Pregnant women exposed to DR-TB drugs can cause pregnant women’s death and abortion， neonatal death， premature birth， infants with low birth weight， growth retardation and stillbirth， but there is no neonatal birth defect; these adverse outcomes may be related to the history of DR-TB.

KEYWORDS? ?drug-resistant tuberculosis; pregnant women; fetuses; safety; meta-analysis

結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，也是我國(guó)重點(diǎn)控制的疾病之一。2019年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）年度報(bào)告指出，全球有近20億人（約占全球人口的1/4）感染結(jié)核分枝桿菌;TB在成人感染死因中排第2位，是全球共同面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。TB可侵襲多個(gè)臟器（以肺部感染最為常見），是妊娠期婦女死亡的常見原因之一，也是非產(chǎn)科死亡的常見原因之一[2]。耐藥結(jié)核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）因結(jié)核分枝桿菌對(duì)治療藥物產(chǎn)生了耐藥性而治療困難，是TB防控的焦點(diǎn)與難點(diǎn)[3]。隨著DR-TB疾病負(fù)擔(dān)的增加，加之妊娠期婦女特殊的生理變化，使得其使用DR-TB治療藥物的風(fēng)險(xiǎn)較大且病死率較高[4]。

目前，關(guān)于妊娠合并DR-TB的患者較罕見，相關(guān)研究較少，且這些研究屬于低質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此妊娠合并DR-TB患者在就診時(shí)可因醫(yī)務(wù)人員缺乏相關(guān)的治療經(jīng)驗(yàn)，而無(wú)法得到及時(shí)、有效的救治[5]。此外，由于缺乏DR-TB治療藥物用于妊娠期的安全性數(shù)據(jù)，因此醫(yī)務(wù)人員常建議意外暴露于DR-TB治療藥物的妊娠期婦女終止妊娠。這讓部分妊娠意愿強(qiáng)烈的妊娠期婦女及其家庭難以接受?；诖?，為了評(píng)價(jià)DR-TB治療藥物用于妊娠期的安全性，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法分析了DR-TB治療藥物對(duì)妊娠期婦女及胎兒的不良影響，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻(xiàn)包括國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列及病例報(bào)道。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究納入的患者為妊娠合并DR-TB患者，DR-TB包括單耐藥結(jié)核?。╩ono-resistant tuberculosis，MR-TB）、多耐藥結(jié)核?。╬oly-resistant tuberculosis，PDR-TB）、耐多藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）、廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）、耐利福平結(jié)核?。╮ifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB）。所有患者均符合《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南2019年簡(jiǎn)版》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.1.3 干預(yù)措施 本研究的干預(yù)措施與《WHO結(jié)核病綜合指南（模塊4）：治療——耐藥結(jié)核病的治療》推薦的DR-TB治療藥物一致[6]，包括左氧氟沙星（levofloxacin，LVX）、莫西沙星（moxifloxacin，MXF）、貝達(dá)喹啉（bedaquiline，BDQ）、利奈唑胺（linezolid，LZD）、氯法齊明（clofazimine，CFZ）、環(huán)絲氨酸（cycloserine，CLS）、特立齊酮（terizidone，TRD）、德拉馬尼（delamanid，DLM）、亞胺培南西司他?。╥mipenem and cilastatin）、美羅培南（meropenem，MEPM）、阿米卡星（amikacin，AMK）、乙硫異煙胺（ethionamide，ETH）、丙硫異煙胺（prothionamide，PTH）、卷曲霉素（capreomycin，CAP）、鏈霉素（streptomycin，STM）、卡那霉素（kanamycin，KM）和對(duì)氨基水楊酸（para-aminosalicylic acid，PAS）。用藥劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。其中，主要結(jié)局指標(biāo)為出生缺陷（胎兒發(fā)生的所有重大出生缺陷或研究者定義的出生缺陷）發(fā)生率、妊娠期婦女死亡（妊娠期間或分娩后42 d死亡）發(fā)生率、新生兒死亡（胎兒出生后28 d內(nèi)死亡）發(fā)生率;次要結(jié)局指標(biāo)為新生兒早產(chǎn)（妊娠28～37周分娩）發(fā)生率、低出生體質(zhì)量?jī)海ㄌ撼錾鷷r(shí)體質(zhì)量小于2 500 g）發(fā)生率、新生兒發(fā)育遲緩發(fā)生率、死胎（妊娠大于20周的胎兒死亡，包括死產(chǎn)）發(fā)生率、流產(chǎn)（妊娠不足28周終止妊娠）發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）研究對(duì)象為普通TB患者，或干預(yù)藥物為一線TB治療藥物的相關(guān)文獻(xiàn);（2）患者妊娠前或妊娠期間合并其他與TB不相關(guān)且可能引發(fā)本研究所含不良妊娠結(jié)局的合并癥的相關(guān)文獻(xiàn);（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);（4）無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，如會(huì)議、摘要等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)。中文檢索詞為“妊娠”“懷孕”“圍產(chǎn)期”“耐藥結(jié)核”，英文檢索詞為“pregnancy”“gestation”“perinatal”“drug-resistant tuberculosis”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年8月20日，同時(shí)回溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧則討論后由第3名研究者決定，若數(shù)據(jù)缺失則通過(guò)郵件聯(lián)系原始研究作者獲得。提取資料包括：研究基本信息（第一作者、國(guó)家、年份、研究類型、例數(shù)）、受試者信息（年齡、妊娠期婦女用藥時(shí)的孕周或藥物暴露時(shí)的孕周）、暴露藥物及暴露時(shí)間、人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）發(fā)生率、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)6.2版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源，每個(gè)方面均分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不清楚[7]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）對(duì)納入的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括研究對(duì)象選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）、結(jié)果/暴露因素測(cè)量（0～3分）;1～4分為低質(zhì)量，5～7分為中等質(zhì)量，8～9分為高質(zhì)量[8-9]。采用加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究所（Institute of Health Economics，IHE）發(fā)布的IHE量表對(duì)納入的病例系列和病例報(bào)道進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括研究目的、研究人群、干預(yù)方式、結(jié)局指標(biāo)測(cè)量、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、結(jié)論與討論、利益和資助申明等18個(gè)條目，每個(gè)條目分為“是”或“否”，“是”為1分，“否”為0分，1～7分為低質(zhì)量，8～13分為中等質(zhì)量，14～18分為高質(zhì)量[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料以發(fā)生率（p）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。無(wú)對(duì)照二分類數(shù)據(jù)的Meta分析方法如下：?jiǎn)纹佳芯恐心呈录陌l(fā)生數(shù)、觀察對(duì)象總例數(shù)、事件發(fā)生率和標(biāo)準(zhǔn)誤分別用n、N、p1和SE1表示，當(dāng)N×p1和N×（1-p1）均大于5時(shí)，發(fā)生率的抽樣分布接近正態(tài)分布，Meta分析結(jié)果即為最終結(jié)果，合并的某事件發(fā)生率用p表示;反之則表示單篇原始研究中某事件的發(fā)生率不滿足正態(tài)分布，需校正，校正后的發(fā)生率和標(biāo)準(zhǔn)誤分別用p2和SE2表示，若同一結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)同時(shí)含有滿足和不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的文獻(xiàn)，則均以p2、SE2表示，Meta分析結(jié)果的p需進(jìn)行轉(zhuǎn)換，Meta分析的某事件發(fā)生率及其95%CI上下限的原始結(jié)果分別用p、ULP、LLP表示，轉(zhuǎn)換后所得合并某事件的發(fā)生率及其95%CI上下限分別用pf、UL、LL表示，pf=p/（1+p），UL=ULP/（1+ULP），LL=LLP/（1+LLP）。當(dāng)納入研究的總例數(shù)≤3時(shí)，考慮偏倚較大，遂進(jìn)行敏感性分析;當(dāng)總例數(shù)≤3且事件發(fā)生數(shù)等于觀察對(duì)象總例數(shù)時(shí)，該研究數(shù)據(jù)則不被納入Meta分析[11]。采用χ 2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，采用I 2檢驗(yàn)衡量異質(zhì)性的大小，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)160篇，經(jīng)閱讀題目、摘要和全文后，最終納入文獻(xiàn)13篇[12-24]，包括病例系列7篇[12-18]、病例報(bào)告6篇[19-24]，共計(jì)203例患者;其中無(wú)對(duì)照二分類數(shù)據(jù)文獻(xiàn)6篇[12-16，18]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表2。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

13篇研究中有7篇文獻(xiàn)為病例系列[12-18]、6篇文獻(xiàn)為病例報(bào)告[19-24]。有4項(xiàng)研究的IHE量表評(píng)分為8～13分，為中等質(zhì)量[19-20，22，24];有9項(xiàng)研究的IHE量表評(píng)分為14～18分，為高質(zhì)量[12-18，21，23];納入Meta分析的6篇無(wú)對(duì)照二分類數(shù)據(jù)文獻(xiàn)均為高質(zhì)量的病例系列[12-16，18]。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

13篇研究中有4篇病例報(bào)告僅為單個(gè)病例數(shù)據(jù)[21-24]，2篇病例報(bào)告報(bào)道的事件發(fā)生數(shù)與病例總數(shù)相同而未被納入Meta分析[19-20];1篇病例系列未報(bào)道有效結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)而未被納入Meta分析[17]，故最終納入6項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析[12-16，18]。

2.3.1 出生缺陷發(fā)生率 13項(xiàng)研究均報(bào)道了出生缺陷發(fā)生率[12-24]，共計(jì)204例新生兒（文獻(xiàn)[12]中，有108例妊娠期婦女，共分娩109個(gè)新生兒，下同），均描述未有出生缺陷發(fā)生。

2.3.2 妊娠期婦女死亡發(fā)生率 4項(xiàng)研究報(bào)道了妊娠期婦女死亡發(fā)生率[12-15]，共計(jì)179例妊娠期婦女，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物的妊娠期婦女死亡發(fā)生率為0.10[95%CI（0.06，0.17），P<0.000 01]。因存在不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的研究，故經(jīng)轉(zhuǎn)換得妊娠期婦女死亡發(fā)生率為0.09[95%CI（0.06，0.15），P<0.000 01]。結(jié)果見表4。

2.3.3 新生兒死亡發(fā)生率 2項(xiàng)研究報(bào)道了新生兒死亡發(fā)生率[12-13]，共計(jì)147例新生兒，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.45，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物的新生兒死亡發(fā)生率為0.02[95%CI（0，0.06），P<0.000 01]。因存在不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的研究，故經(jīng)轉(zhuǎn)換得新生兒死亡發(fā)生率為0.02[95%CI（0，0.06），P<0.000 01]。結(jié)果見表4。

2.3.4 新生兒早產(chǎn)發(fā)生率 3項(xiàng)研究報(bào)道了新生兒早產(chǎn)發(fā)生率[12-13，18]，共計(jì)152例新生兒，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.05，I 2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物的新生兒早產(chǎn)發(fā)生率為0.16[95%CI（0.03，0.74），P=0.02]。因存在不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的研究，故經(jīng)轉(zhuǎn)換得新生兒早產(chǎn)發(fā)生率為0.14[95%CI（0.03，0.43），P=0.02]。結(jié)果見表4。

2.3.5 低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率 2項(xiàng)研究報(bào)道了低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率[12-13]，共計(jì)147例新生兒，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I 2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物的低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率為0.21[95%CI（0.04，1.04），P=0.06]。因存在不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的研究，故經(jīng)轉(zhuǎn)換得低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率為0.17[95%CI（0.04，0.51），P=0.06]。結(jié)果見表4。

2.2.6 新生兒發(fā)育遲緩發(fā)生率 3項(xiàng)研究報(bào)道了新生兒發(fā)育遲緩發(fā)生率[12，16，18]，共計(jì)120例新生兒，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.29，I 2=20%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物的新生兒發(fā)育遲緩發(fā)生率為0.17[95%CI（0.10，0.29），P<0.000 01]。因存在不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的研究，故經(jīng)轉(zhuǎn)換得新生兒發(fā)育遲緩發(fā)生率為0.15[95%CI（0.09，0.22），P<0.000 01]。結(jié)果見表4。

2.3.7 死胎發(fā)生率 3項(xiàng)研究報(bào)道了死胎發(fā)生率[12-14]，共計(jì)173例新生兒，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.76，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物的死胎發(fā)生率為0.05[95%CI（0.02，0.10），P<0.000 01]。因存在不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的研究，故經(jīng)轉(zhuǎn)換得死胎發(fā)生率為0.05[95%CI（0.02，0.09），P<0.000 01]。結(jié)果見表4。

2.3.8 流產(chǎn)發(fā)生率 4項(xiàng)研究報(bào)道了流產(chǎn)發(fā)生率[12-14，18]，共計(jì)177例妊娠期婦女，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I 2=48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物的流產(chǎn)發(fā)生率為0.09[95%CI（0.05，0.16），P<0.000 01]。因存在不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5的研究，故經(jīng)轉(zhuǎn)換得流產(chǎn)發(fā)生率為0.08[95%CI（0.05，0.14），P<0.000 01]。結(jié)果見表4。

3 討論

本研究重點(diǎn)納入了8個(gè)結(jié)局指標(biāo)，包括2個(gè)母體指標(biāo)（妊娠期婦女死亡發(fā)生率、流產(chǎn)發(fā)生率）和6個(gè)新生兒指標(biāo)（出生缺陷發(fā)生率、新生兒死亡發(fā)生率、新生兒早產(chǎn)發(fā)生率、低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率、新生兒發(fā)育遲緩發(fā)生率、死胎發(fā)生率）。由于對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了明確的定義，因此每篇納入的原始研究不一定有相關(guān)數(shù)據(jù)，故本研究?jī)H對(duì)可納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并、分析。

因全球妊娠合并DR-TB的患者較為罕見，無(wú)法獲得高質(zhì)量的RCT、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究，故本研究納入的文獻(xiàn)以病例系列和病例報(bào)告為主。經(jīng)檢索，最終納入13篇文獻(xiàn)，其中7篇為病例系列、6篇為病例報(bào)道，均為回顧性研究;有4篇病例報(bào)道僅為單個(gè)病例數(shù)據(jù)，2篇病例報(bào)道的事件發(fā)生數(shù)與病例總數(shù)相同而無(wú)法納入Meta分析;1篇病例系列未報(bào)道有效結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)而未被納入Meta分析，故最終納入6項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析。納入的13篇文獻(xiàn)均報(bào)道了DR-TB治療藥物對(duì)妊娠期婦女及胎兒的不良影響，但未有DR-TB疾病本身對(duì)妊娠期產(chǎn)生影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。由于納入Meta分析的文獻(xiàn)均為無(wú)對(duì)照的回顧性病例系列/病例報(bào)告，故本研究采用無(wú)對(duì)照二分類數(shù)據(jù)的Meta分析;同時(shí)，納入的部分原始文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)不滿足N×p1和N×（1-p1）均大于5，即發(fā)生率的抽樣分布不接近于正態(tài)分布，故需對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行校正。

本研究結(jié)果顯示，暴露于DR-TB治療藥物后，可出現(xiàn)妊娠期婦女死亡、流產(chǎn)和新生兒死亡、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量?jī)?、發(fā)育遲緩、死胎等情況，但未見新生兒出生缺陷。妊娠期婦女死亡的原因大部分為DR-TB治療失敗，但尚未有因藥物不良反應(yīng)致妊娠期婦女死亡的情況，這提示由于妊娠期婦女特殊的生理變化，可能會(huì)誘發(fā)DR-TB病灶的異?；顒?dòng)，導(dǎo)致病情無(wú)法控制。本研究中，妊娠期婦女的死亡率遠(yuǎn)高于WHO對(duì)妊娠合并DR-TB患者死亡率的估計(jì)值（0.2%）[25]，其原因可能為妊娠合并DR-TB較妊娠合并TB的病情嚴(yán)重程度更高，而目前有關(guān)妊娠合并DR-TB的研究較少，無(wú)法準(zhǔn)確估計(jì)其疾病負(fù)擔(dān)。

綜上所述，妊娠期婦女暴露于DR-TB治療藥物后，可出現(xiàn)妊娠期婦女死亡、流產(chǎn)和新生兒死亡、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量?jī)?、發(fā)育遲緩、死胎等情況，但未見新生兒出生缺陷，這些不良妊娠結(jié)局可能與DR-TB疾病史有關(guān)。本研究存在的局限性為：納入文獻(xiàn)的樣本量較小，且均為回顧性病例系列或病例報(bào)告;結(jié)局指標(biāo)納入的原始文獻(xiàn)數(shù)均小于10，遂未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，故所得結(jié)論尚有待更多大樣本、多中心的RCT或隊(duì)列研究予以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-09-18 修回日期：2022-01-04）

（編輯：陳 宏）