音樂電針治療抑郁癥機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

包 宇，耿少輝，陳宇坤，楊麗萍

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 鄭州 450046；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)院 北京 100029；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032；4.河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 鄭州 450046）

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床表現(xiàn)，常伴有思維遲鈍、興趣喪失、睡眠障礙、身體疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺傾向[1-2]。目前，全世界約有3.5億抑郁癥患者，每年約有85萬(wàn)抑郁癥患者自殺[3]。WHO指出抑郁癥將成為2020年繼冠心病之后的第二大類疾病，并將其列入醫(yī)療負(fù)擔(dān)最重的疾病[4-5]。對(duì)于抑郁癥的治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以口服抗抑郁藥及心理療法為主，雖可在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但大多數(shù)抗抑郁藥治療周期長(zhǎng)，停藥后易反復(fù)，長(zhǎng)期服用后凸顯的不良反應(yīng)多也使患者依從性差，治療效果不理想[6]。因此尋找更為安全有效的，易于患者接受的抗抑郁療法成為目前亟待解決的關(guān)鍵問題。

抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“郁病”范疇。歷代醫(yī)家大都認(rèn)為該病多因所愿不遂、思慮過度、驚恐不安等各類不良情緒刺激，致使心神失養(yǎng)，肝失疏泄，脾失運(yùn)化，臟腑氣血功能失調(diào)，陰陽(yáng)失衡，引發(fā)抑郁癥。在治療上除了藥物、針石干預(yù)之外，更強(qiáng)調(diào)對(duì)患者怡情移性治療。音樂療法是治療情志病的有效方法，音樂應(yīng)用于情志疾病的歷史悠久，《史記·樂書》載：“音樂者，所以動(dòng)蕩血脈，流通精神和正心也”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證實(shí)，音樂可通過聲波從生理、心理、認(rèn)知等方面全方位地對(duì)人體進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而起到緩解身心痛苦、提高康復(fù)水平的作用[7-8]。音樂電針療法將音樂振動(dòng)時(shí)釋放的音樂聲波同步轉(zhuǎn)化為低中頻混合脈沖電流、頻率和振幅隨音樂的旋律、節(jié)奏變化而變化，具有刺激經(jīng)穴和音樂治療的雙重作用[9]。在抑郁癥等精神類疾病的治療上，與普通的脈沖電針相比，音樂電針除了能調(diào)節(jié)中樞相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)濃度[10]、激活神經(jīng)元外特定信號(hào)通絡(luò)[11]、改變海馬區(qū)神經(jīng)結(jié)構(gòu)及功能[12]，因具備音樂療法的獨(dú)特性，可從物理學(xué)、生理學(xué)、心理學(xué)3個(gè)層面發(fā)揮作用。在物理學(xué)上，當(dāng)音樂節(jié)律與人體固有的自主節(jié)律一致時(shí)，可與人體內(nèi)各種性質(zhì)的震動(dòng)產(chǎn)生共鳴，調(diào)節(jié)機(jī)體紊亂狀態(tài)，恢復(fù)機(jī)體自主節(jié)律[13]；生理學(xué)上，音樂通過聽覺器官傳至中樞，可調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性及腦電信號(hào)傳遞，對(duì)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)、感知多系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[14]；心理學(xué)上，音樂可刺激邊緣系統(tǒng)中調(diào)節(jié)情緒行為與體驗(yàn)的復(fù)合神經(jīng)結(jié)構(gòu)、大腦皮層中直接調(diào)節(jié)和控制情緒情感的功能區(qū)，改善不良情緒，引起積極的心理反應(yīng)[15]。音樂電針的音頻信號(hào)頻率復(fù)雜多變，作用于人體時(shí)，始終形成一種新的刺激，機(jī)體來(lái)不及適應(yīng)立刻又轉(zhuǎn)入另一個(gè)新的脈沖，可以有效克服機(jī)體對(duì)脈沖電針固定刺激的耐受性[16-17]。音樂電針集世界性的針灸治療熱和音樂治療熱兩大熱點(diǎn)，在情志病，尤其是抑郁癥治療中突顯了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和特色。隨著音樂電針在臨床抑郁癥等精神類疾病的廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制日益成為國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者的關(guān)注熱點(diǎn)?，F(xiàn)將音樂電針治療抑郁癥的作用機(jī)制進(jìn)行整理歸納，以期為臨床應(yīng)用音樂電針治療抑郁癥提供更加充分的理論支撐。

1 抑郁癥發(fā)病機(jī)制的概述

近年來(lái)諸多學(xué)者從多角度揭示抑郁癥潛在發(fā)病機(jī)制，但仍沒有一個(gè)較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制仍停滯在各種假說(shuō)階段。如“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)”“興奮性氨基酸假說(shuō)”“細(xì)胞因子假說(shuō)”“腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)”“神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)”“神經(jīng)肽Y假說(shuō)”。各類假說(shuō)對(duì)抑郁癥發(fā)病的病理生理機(jī)制具體闡述詳見表1。

表1 抑郁癥發(fā)病的各種假說(shuō)研究概況

續(xù)表

2 音樂電針治療抑郁癥機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究

音樂電針治療抑郁癥機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究主要圍繞著抑郁癥發(fā)病的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸學(xué)說(shuō)、細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)、神經(jīng)肽Y假說(shuō)展開。目前各項(xiàng)研究認(rèn)為音樂電針或通過增加海馬5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量；或是降低海馬Glu水平；或是減少海馬IL-1β、IL-6表達(dá)；或是上調(diào)TRH水平；或上調(diào)海馬BNDF水平；或上調(diào)額葉、海馬、下丘腦NPY水平，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗抑郁的治療作用。音樂電針治療抑郁癥的機(jī)制研究現(xiàn)狀見表2。

表2 音樂電針治療抑郁癥作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究情況

2.1 基于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的研究

經(jīng)典的“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)”認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT、NE、DA等突觸間神經(jīng)遞質(zhì)的功能和含量下降導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被抑制，是抑郁癥發(fā)生的最直接機(jī)制之一。下丘腦接受5-HT能、DA能、NE能三系統(tǒng)共同的神經(jīng)支配。5-HT可以調(diào)節(jié)人類情緒，DA與人的精神狀態(tài)有關(guān)，NE可以影響人類快樂感覺及應(yīng)激性反應(yīng)功能。臨床研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清中5-HT水平下降，海馬組織中的單胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）含量升高。氟西汀作為選擇性的5-HT再攝取抑制劑，在廣泛用于臨床抑郁癥治療同時(shí)，也說(shuō)明中樞神經(jīng)5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏是抑郁癥發(fā)病的主要原因。李毓珊[41]、唐銀杉等[42-43]發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，抑郁癥模型組大鼠海馬區(qū)5-HT、NE、DA水平明顯降低；音樂電針組大鼠海馬區(qū)5-HT、NE、DA與血清中5-HT的含量明顯升高。對(duì)比了音樂電針與氟西汀、脈沖電針的治療效果，發(fā)現(xiàn)音樂電針組大鼠海馬中5-HT水平提高更為顯著。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示音樂電針可通過升高海馬組織5-HT、NE、DA水平，改善抑郁癥大鼠模型行為活動(dòng)，發(fā)揮抗抑郁癥作用。

2.2 基于興奮性氨基酸學(xué)說(shuō)的研究

谷氨酸作為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)極為重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要由谷氨酰胺在谷氨酰胺酶脫氨生成，經(jīng)神經(jīng)元和神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（Excitatory amino acid transporters，EAAT）再攝取清除和滅活。研究表明在機(jī)體應(yīng)激時(shí)可使腦中谷氨酸升高200%以上[54]。當(dāng)谷氨酸濃度和作用時(shí)限超出生理范圍，則會(huì)與突觸外的NMDA受體結(jié)合，導(dǎo)致線粒體急性壞死引起神經(jīng)元死亡，產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性[55]?！芭d奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)”認(rèn)為過度應(yīng)激狀態(tài)下海馬區(qū)興奮性神經(jīng)遞谷氨酸的生成過多，滅活減少，對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生興奮毒性，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。紀(jì)倩[44-45]等研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥模型大鼠海馬區(qū)EAAT1、EAAT2、角質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）mRNA表達(dá)量明顯減少，神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞排列松散、缺失；音樂電針組、脈沖電針組大鼠海馬區(qū)EAAT1、EAAT2、GFAP的mRNA表達(dá)量明顯增加，神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞排列整齊、致密，且在改善海馬區(qū)GFAP表達(dá)量，促進(jìn)神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞增殖方面，音樂電針優(yōu)于脈沖電針。南怡安[46]的研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥模型組大鼠海馬區(qū)EAAT3表達(dá)明顯下降；音樂電針組海馬區(qū)EAAT3表達(dá)水平明顯增高。兩者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示音樂電針可通過上調(diào)抑郁癥模型大鼠海馬區(qū)EAAT表達(dá)水平，使神經(jīng)末梢去極化釋放出的谷氨酸被及時(shí)攝取和再循環(huán)，防止神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞受過量谷氨酸毒性損害，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3 基于細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)的研究

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞所分泌的具有重要生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，除了介導(dǎo)免疫細(xì)胞互相傳遞信息，也是神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。不良情志應(yīng)激可使IL-1β、IL-6過度激活，進(jìn)而使HPA軸活躍，釋放高水平的皮質(zhì)類固醇激素，與海馬內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，損傷海馬、藍(lán)斑，并形成惡性循環(huán)抑制，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。Mases等[56]認(rèn)為單核細(xì)胞分泌的IL-6增加，使HPA軸活動(dòng)過度和5-HT代謝障礙從而導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)。Owen等[57]發(fā)現(xiàn)抑郁癥發(fā)生時(shí)外周和中樞IL-1β均增加，并認(rèn)為IL-1β是抑郁癥的特異性指標(biāo)。莫雨平等[47]、鄧曉豐[48]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥模型大鼠海馬區(qū)和血清中IL-1β、IL-6均明顯增高，而音樂電針可明顯降低抑郁癥模型大鼠海馬區(qū)和血清中IL-1β、IL-6的水平，并改善抑郁癥模型大鼠異常的行為學(xué)活動(dòng)，研究還發(fā)現(xiàn)與脈沖電針相比，音樂電針組海馬和血清中IL-1β、IL-6表達(dá)水平降低更明顯，提示與脈沖電針相比，音樂電針的治療效果可能會(huì)更好。

2.4 基于腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)研究

BDNF由腦組織合成，是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的重要組成部分，通過特異性受體作用參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的合成、應(yīng)激性神經(jīng)損傷的修復(fù)，并通過影響5-HT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加腦組織中5-HT水平，防止5-HT神經(jīng)元退化。Guilloux等[58]檢測(cè)到重度抑郁癥患者杏仁核BDNF功能降低；Lee等[59]也發(fā)現(xiàn)有抑郁情緒、抑郁癥復(fù)發(fā)和自殺企圖的患者血漿BDNF水平降低。有研究報(bào)道將BDNF直接輸注到抑郁小鼠的中腦區(qū)域，可拮抗小鼠的抑郁樣行為，直接證明了增加BDNF的量可以發(fā)揮抗抑郁作用[60]。“腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)”認(rèn)為情志應(yīng)激抑制海馬BDNF的mRNA的表達(dá)使海馬BDNF生成減少，進(jìn)而影響皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)、功能，使5-HT水平異常，從而參與抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。林小姬[49]、紀(jì)倩[50]通過免疫組化、Nissle染色也觀察到抑郁癥模型大鼠海馬區(qū)別BNDF分布散在、胞體萎縮、著色淺、數(shù)量明顯減少，有的呈空泡狀改變，而音樂電針可顯著逆轉(zhuǎn)這種變化。音樂電針組大鼠海馬組織CA1區(qū)BDNF蛋白平均光密度顯著高于模型組、脈沖電針組。提示音樂電針可能通過逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激刺激所造成海馬組織中BDNF的下降趨勢(shì)，改善神經(jīng)元的形態(tài)和功能從而發(fā)揮抗抑郁作用，且音樂電針的治療效果優(yōu)于脈沖電針和西藥氟西汀。

2.5 基于神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)研究

TRH是一種廣泛分布于下丘腦的神經(jīng)肽，其重要生理功能是促垂體分泌促甲狀腺激素。當(dāng)機(jī)體接受外界各種刺激，可通過皮膚、眼睛、鼻、耳等感受器官將應(yīng)激信息經(jīng)體感神經(jīng)或感覺神經(jīng)傳至大腦中樞，促使下丘腦分泌大量TRH，通過下丘腦-垂體-甲狀腺（Hypothalamus pituitary thyroid，HPT），刺激甲狀腺素分泌，致使患者對(duì)特殊刺激產(chǎn)生過度反應(yīng)，形成和惡化慢性應(yīng)激抑郁。短時(shí)間應(yīng)激可使下丘腦TRH增加41%[61]；重復(fù)應(yīng)激刺激可減少甲狀腺激素的分泌，但下丘腦TRH的分泌未見明顯改變[62]。這可能與下丘腦TRH由原位合成，表達(dá)受下丘腦以外的神經(jīng)控制[63]，抑郁癥患者隨著病情進(jìn)展多伴有情緒低落，對(duì)外界事物的淡漠等情感障礙，從而導(dǎo)致對(duì)外界刺激反應(yīng)低下有一定的關(guān)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)，人工靜脈持續(xù)注入高劑量TRH，可改善抑郁癥患者意識(shí)清醒程度、情感表達(dá)能力、主觀注意力[64]。馬瑞等[51]、莫雨平等[52]發(fā)現(xiàn)抑郁癥大鼠下丘腦中TRHmRNA、TRH明顯降低。而音樂電針組、脈沖電針組、氟西汀組可顯著升高下丘腦TRHmRNA、TRH表達(dá)水平。提示音樂電針及脈沖電針能夠上調(diào)下丘腦TRHmRNA、TRH表達(dá)水平，直接加快TRH合成后分泌，從而發(fā)揮抗抑郁功能，且音樂電針與藥物及脈沖電針治療作用相當(dāng)。

2.6 基于神經(jīng)肽Y假說(shuō)研究

神經(jīng)肽Y是生物體內(nèi)重要神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦及腦干等處，對(duì)飲食行為、情緒、血生物節(jié)律及大腦皮層的興奮性、下丘腦-垂體間的信號(hào)聯(lián)系都有一定的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的腦脊液中NPY水平降低，自殺者腦組織中NPY的水平也降低[65]。Heilig等[66]也發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，難治性抑郁癥患者NPY水平降低了30%。免疫組化發(fā)現(xiàn)，出生后與母親分開引起的抑郁樣行為，可使下丘腦NPY表達(dá)明顯減少，經(jīng)針灸治療后NPY的表達(dá)增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也研究證實(shí)[53]抑郁癥模型大鼠海馬、額葉、下丘腦NPYmRNA表達(dá)水平顯著降低。脈沖電針、音樂電針、氟西汀可上調(diào)大鼠海馬、額葉、下丘腦腦NPYmRNA表達(dá)水平，且三者作用效果相當(dāng)。說(shuō)明電針療法不亞于經(jīng)典抗抑郁藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。

3 問題與展望

綜上所述，圍繞著抑郁癥發(fā)病的諸多學(xué)說(shuō)探究音樂電針治療抑郁癥作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)：音樂電針對(duì)抑郁癥大鼠的抑郁樣行為有肯定性的治療作用，并能通過調(diào)節(jié)外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁癥相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)變化，多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮抗抑郁的治療作用。音樂電針與脈沖電針在治療抑郁癥的作用機(jī)制上存在諸多相似之處。二者的不同主要體現(xiàn)在改善抑郁癥相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)量及神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)上有差異。抑郁癥發(fā)生時(shí)，對(duì)于不同神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)的變化，音樂電針或表現(xiàn)出與脈沖電針相似甚至更強(qiáng)更有利的改善作用。總體來(lái)說(shuō)，音樂電針在改善抑郁癥大鼠行為學(xué)、相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平及神經(jīng)元形態(tài)方面優(yōu)于脈沖電針。由于抑郁癥本身發(fā)病的復(fù)雜性，臨床表現(xiàn)的多樣性，使目前音樂電針治療抑郁癥的機(jī)制研究仍存在一定的不足之處：①對(duì)于音樂電針治療抑郁癥作用機(jī)制的研究多從抑郁癥發(fā)病的某一學(xué)說(shuō)入手論證，存在研究分割現(xiàn)象，每次只研究音樂電針對(duì)抑郁癥單一學(xué)說(shuō)的影響，忽視了諸多學(xué)說(shuō)存在的相關(guān)關(guān)系，這與抑郁癥復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制不相符。②抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究離不開抑郁癥動(dòng)物模型制備，但目前抑郁癥模型造模方法略顯單一，不符合抑郁癥多病因發(fā)病的臨床特點(diǎn)，更不利于音樂電針治療抑郁癥作用機(jī)制更加精準(zhǔn)研究的開展。③目前研究多停留在音樂電針對(duì)大腦神經(jīng)遞質(zhì)變化的觀測(cè)，不能很好地將大腦神經(jīng)元形態(tài)學(xué)變化和神經(jīng)遞質(zhì)的改變有機(jī)結(jié)合，互相印證。更缺乏從基因、分子水平更深層面地探討音樂電針的治療作用。

鑒于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，音樂電針治療抑郁癥作用機(jī)制的多樣性，在今后的研究中應(yīng)當(dāng)注意以下問題：①善于觀察總結(jié)抑郁癥發(fā)病的常見病因及誘因、抑郁癥病人的典型臨床表現(xiàn)，從中制備出更加多樣、更加符合抑郁癥多病因發(fā)病機(jī)制的動(dòng)物模型。②應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)技術(shù)，多系統(tǒng)、多方位地研究音樂電針治療抑郁癥的作用機(jī)制。③在全面深刻掌握抑郁癥發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微透析技術(shù)、事件相關(guān)電位等研究方法與儀器，在動(dòng)物活體自然生存狀態(tài)下檢測(cè)腦部生理生化指標(biāo)的變化規(guī)律，建立多系統(tǒng)多方位的機(jī)制研究方案，進(jìn)一步揭示音樂電針對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制。