經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥中西醫(yī)治療研究進(jìn)展*

許秋祺，高明周，任律凝，郭英慧，喬明琦，高冬梅**

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)情志病證研究創(chuàng)新團(tuán)隊(duì) 濟(jì)南 250355；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院 濟(jì)南 250355）

經(jīng)前期綜合征（Premenstrual syndrome，PMS）是指女性患者在月經(jīng)周期黃體期規(guī)律性出現(xiàn)焦慮、易怒、興趣低落、食欲改變等一系列精神、軀體、行為異常癥狀，并于經(jīng)后明顯減輕或消失的一種疾病，屬于典型的精神情感障礙性疾病。多見(jiàn)于25-45歲女性，95%的生育期婦女都出現(xiàn)過(guò)此類(lèi)癥狀[1]。經(jīng)前期綜合征在古代沒(méi)有與之相對(duì)應(yīng)的命名，國(guó)內(nèi)對(duì)PMS的研究開(kāi)始于20世紀(jì)80年代，歷經(jīng)“經(jīng)前期緊張癥”、“經(jīng)前期緊張綜合癥”和“經(jīng)前期綜合征”等名稱(chēng)演變[2]。經(jīng)前煩躁障礙癥（Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD）是一種嚴(yán)重的經(jīng)前期綜合征，涉及情感和身體癥狀的組合，二者皆屬于典型的中醫(yī)情志病證。全球約有3%-8%的女性符合PMDD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，嚴(yán)重影響患病婦女的家庭和日常工作生活。

但該病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，中醫(yī)認(rèn)為肝為五臟之賊，肝失疏泄則百病叢生?！案沃魇栊?、調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)暢情志”，情志異常與肝有莫大關(guān)系。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝氣逆、肝氣郁、肝火上炎與心脾兩虛是該疾病的主要證候[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，與5-羥色胺能系統(tǒng)、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、γ-氨基丁酸能系統(tǒng)失調(diào)密切相關(guān)，涉及多條信號(hào)通路調(diào)控，調(diào)節(jié)中樞定位在杏仁核、海馬、下丘腦等腦區(qū)[5]。而流調(diào)顯示：經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥發(fā)病率近些年還在走高，帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)，尋求系統(tǒng)、安全、有效的治療方法迫在眉睫。

1 中醫(yī)傳統(tǒng)療法

中醫(yī)對(duì)經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥的治療，以辨證論治為主，在改善患者的情志、軀體癥狀方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中草藥基于數(shù)千年的臨床治療和預(yù)防經(jīng)驗(yàn)，與西藥相比，副作用小，耐藥性弱，雖起效緩慢，但根治性強(qiáng)，在減緩或預(yù)防疾病進(jìn)展方面具有許多優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前，中醫(yī)治療主要包括藥物治療及其他外治法。

1.1 中藥復(fù)方

當(dāng)前，中藥方劑逍遙散、丹梔逍遙散、一貫煎、柴胡疏肝散、小柴胡湯、龍膽瀉肝湯、血府逐瘀湯等在臨床上均被用于治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥。其中逍遙散、丹梔逍遙散、柴胡疏肝散等被應(yīng)用頻次較高。

1.1.1 逍遙散

逍遙散首見(jiàn)于宋朝《太平惠民和劑局方》，有疏肝解郁功效，在我國(guó)被用于治療精神疾病已有數(shù)千年歷史，有抗抑郁作用[6]?，F(xiàn)代研究表明，逍遙散可能是通過(guò)抵抗下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進(jìn)、提高單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量、提高神經(jīng)元可塑性協(xié)同發(fā)揮抗抑郁作用[7]。韓冬[8]以維生素B6為對(duì)照觀察逍遙散加減治療肝郁型PMS的診療效果，其中逍遙散治療組總有效率為87.5%，與另一組33.3%形成鮮明對(duì)照。中藥在緩解患者精神障礙癥狀方面優(yōu)于西藥，且遠(yuǎn)期預(yù)后療效良好，復(fù)發(fā)率低。逍遙散加減治療肝氣郁結(jié)型經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥副作用小、安全性高、療效顯著，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

1.1.2 丹梔逍遙散

丹梔逍遙散又稱(chēng)加味逍遙散，最早記錄于《內(nèi)科摘要》，有疏肝健脾、清熱涼血的作用，被廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科疾病治療。丹梔逍遙散抗抑郁的作用機(jī)制可通過(guò)抑制HPA軸的過(guò)度活動(dòng)、調(diào)節(jié)單胺類(lèi)和氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)起到抗抑郁作用[9-10]。鞠紅梅[11]以復(fù)方維生素B膠囊為對(duì)照觀察丹梔逍遙散治療PMS的療效，治療組總有效率高達(dá)97.5%。陳敏[12]用丹梔逍遙散加減治療肝郁化熱型經(jīng)前綜合征21例，總有效率達(dá)到95.2%。通過(guò)臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證，丹梔逍遙散能夠?qū)ΠY治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥肝郁化火型，具有良好的臨床效果。

1.1.3 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散是治療抑郁癥肝郁證經(jīng)典方劑。根據(jù)中醫(yī)學(xué)原理，柴胡疏肝散中的2個(gè)分解方具有協(xié)同作用，包括疏肝和柔肝。研究發(fā)現(xiàn)，它主要通過(guò)上調(diào)肝郁大鼠海馬5-羥色胺（5-HT）及受體含量、調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及信號(hào)通路、調(diào)控大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平最終實(shí)現(xiàn)對(duì)HPA軸的抑制等途徑發(fā)揮疏肝解郁作用[13-14]。朱必苓等[15]以多慮平為對(duì)照藥觀察柴胡疏肝散加減治療PMS效果，結(jié)果顯示柴胡疏肝散療效優(yōu)于多慮平。薛曉麗[16]通過(guò)對(duì)比柴胡疏肝散和鹽酸氟西汀片治療肝氣郁結(jié)型PMS的療效，發(fā)現(xiàn)中藥組患者總好轉(zhuǎn)率優(yōu)于對(duì)照組。柴胡疏肝散配方合理有效，其本身的抗抑郁效果優(yōu)于其成分，在治療肝氣郁結(jié)型經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥療效顯著。

1.2 中成藥

研究發(fā)現(xiàn)，已知的經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥中成藥治療多集中于肝氣郁結(jié)、肝氣上逆兩證，臨床上常用經(jīng)前舒顆粒、舒郁膠囊等藥物治療肝氣郁證。經(jīng)前平顆粒及白香丹膠囊也是臨床常用中成藥，主要針對(duì)肝氣上逆之證。

1.2.1 經(jīng)前平顆粒

《內(nèi)經(jīng)》曰：“上者下之，驚者平之”，肝氣逆證患者應(yīng)治以平肝、抑肝、泄肝藥。經(jīng)前平顆粒是第一個(gè)針對(duì)PMS肝氣逆證研制的國(guó)家三類(lèi)中藥新藥，后改名為香芍顆粒，具有平肝理氣，除脹止痛的功效[17]。喬明琦等[18]為驗(yàn)證經(jīng)前平效果進(jìn)行了大規(guī)模臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示經(jīng)前平顆粒治療PMS確有療效且未有患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。中醫(yī)辨證論治思想往往比西醫(yī)不分證型治療更有優(yōu)勢(shì)。鞠佃君[19]通過(guò)對(duì)比經(jīng)前平、氟西汀和安慰劑治療PMDD發(fā)現(xiàn)，經(jīng)前平顆粒從辨證角度治療PMDD肝氣逆癥具有較大優(yōu)勢(shì)。經(jīng)前平顆粒通過(guò)調(diào)節(jié)改善神經(jīng)遞質(zhì)和性激素的水平，平衡機(jī)體的內(nèi)分泌水平而對(duì)PMDD肝氣逆癥進(jìn)行治療,具體包括：GABA、5-HT、NE、μ阿片受體（MOR）及雌激素、孕激素等的代謝失調(diào)，經(jīng)前平顆粒則通過(guò)對(duì)上述物質(zhì)的失調(diào)進(jìn)行干預(yù)恢復(fù)以實(shí)現(xiàn)其治療[20]。

1.2.2 白香丹膠囊

白香丹膠囊由白芍、香附和丹皮組成，是在經(jīng)前平顆粒組方基礎(chǔ)上更加精簡(jiǎn)獲得。王帥等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)白香丹膠囊可提高PMDD肝氣逆癥模型大鼠血清中孕酮（P）、四氫孕酮（ALLO）、GABA水平含量，有效改善模型大鼠急躁易怒、心煩、焦慮等癥狀。高明周等[22]通過(guò)臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)PMS患者大多也伴有學(xué)習(xí)、記憶功能障礙等疾病，他們將白香丹膠囊應(yīng)用于PMS模型鼠身上發(fā)現(xiàn)大鼠的學(xué)習(xí)功能和學(xué)習(xí)記憶能力得到糾正、提高，且療效明顯優(yōu)于氟西汀。白香丹膠囊通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)受體亞基的表達(dá)和功能，糾正性激素的周期性變化失調(diào)，調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境的神經(jīng)內(nèi)分泌平衡來(lái)發(fā)揮治療作用，從而有效緩解經(jīng)前情緒激動(dòng)、煩躁易怒、乳房脹痛等PMS/PMDD肝氣逆證主癥[23]。

1.2.3 經(jīng)前舒顆粒

經(jīng)前舒顆粒是在逍遙散的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，我國(guó)首例針對(duì)PMS肝氣郁證的中藥復(fù)方。安忠秋[24]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)經(jīng)前舒顆?？娠@著改善PMDD肝氣郁證患者的各種不適癥狀。張惠云等[25]研究發(fā)現(xiàn)此藥可下調(diào)下丘腦和海馬中雌激素α受體和雌激素β受體mRNA表達(dá)水平；同時(shí)還可調(diào)控海馬和下丘腦中5-HT1AR的表達(dá)[26]。綜上所述，其對(duì)于經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥肝氣郁證的治療主要與對(duì)雌激素及單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT等的調(diào)控密切相關(guān)。

1.2.4 舒郁膠囊

舒郁膠囊是張珍玉教授研發(fā)的治療肝氣郁證方藥，由柴胡、白芍、香附、甘草組成[27]。Li[28]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明舒郁膠囊通過(guò)降低大鼠腦內(nèi)5-HT3AR和5-HT3BR的表達(dá)減輕PMS抑郁癥狀。李藝杰等[29]對(duì)PMDD肝氣郁證模型大鼠連續(xù)規(guī)律給藥，結(jié)果顯示模型鼠PMDD肝氣郁證得到了很好改善。經(jīng)過(guò)整合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，舒郁膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺受體、Ca2+/CaM、ERK-CREB-BDNF信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用。此外，GABA、μ阿片受體、雌激素受體、PLCβ/DAG/IP3/PKC信號(hào)通路等也被考慮在內(nèi)[30-31]。

1.3 單味藥

經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥單味藥以柴胡、白芍最為常見(jiàn)，其次是當(dāng)歸，茯苓、白術(shù)、川芎、郁金、香附等。當(dāng)前，藏紅花和穗花牡荊雖較少被應(yīng)用，但在治療此疾病中逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)。

1.3.1 柴胡

柴胡最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有舒緩肝臟、升舉陽(yáng)氣的功效。“肝主疏泄，性喜條達(dá)……不能生長(zhǎng)肝木，則肝氣郁陷，疏泄不遂，沖任失調(diào)，月經(jīng)病作”，肝疏泄失常是PMS/PMDD的主要病機(jī)。柴胡皂苷是發(fā)揮抗抑郁作用的主要成分，其中皂苷a、d含量最高，生物活性最強(qiáng)，藥理作用最為顯著[32]。李芳等[33]通過(guò)探索柴胡提取物對(duì)PMS肝氣郁證大鼠額葉5-HT3AR/5-HT3BR分布及蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)其能干預(yù)異常升高的蛋白表達(dá)并使其恢復(fù)至正常水平，進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可抑制腦內(nèi)5-HT、NE、多巴胺（DA）等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量降低，促進(jìn)海馬區(qū)BDNF蛋白與mRNA的活性和表達(dá)，減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡[34-35]，從而改善抑郁狀態(tài)。

1.3.2 白芍

白芍是促進(jìn)肝主疏泄，條暢情志活動(dòng)的要藥，其性苦、酸，味微寒，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰平肝、柔肝止痛的功效。在現(xiàn)代中醫(yī)藥研究中，白芍常被用來(lái)治療抑郁癥。宋春紅等[36]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白芍提取物能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)Cav1.2抑制其下游CaM/CaMK Ⅱ信號(hào)通路的活化發(fā)揮治療PMS肝氣郁證的作用。此外，白芍還能調(diào)節(jié)PMS肝氣郁證大鼠額葉5-HT3AR/5-HT3BR實(shí)現(xiàn)疏肝解郁目標(biāo)[37]。

柴胡、白芍配伍使用已有數(shù)千年的歷史。大量藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，柴胡、白芍均具有抗抑郁作用，二者聯(lián)合使用可以增強(qiáng)抗抑郁效果。兩藥同煎能增強(qiáng)芍藥苷的溶出且能明顯降低有害成分苯甲酸的煎出量[38]。于澤勝等[39]研究發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍可通過(guò)逆轉(zhuǎn)NE和5-HT的減少并且降低5-HIAA的水平達(dá)到抗抑郁的作用。牟翔宇等[40]通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理發(fā)現(xiàn)，柴胡配伍白芍為主要組分的方劑在治療PMDD肝氣郁證方面療效顯著。柴胡白芍配伍應(yīng)用在治療PMS/PMDD肝氣郁證方面有很大潛力，但其在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中比如配伍比例、服用劑量等方面還未能形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，作用機(jī)制也不十分明確。因此，明確配伍組成，繼續(xù)探究其作用機(jī)制仍然是亟待解決的問(wèn)題。

1.3.3 藏紅花

藏紅花是一種草藥制劑，具有涼血化瘀、安神解郁的功效。臨床研究表明，藏紅花具有與氟西汀、丙咪嗪、西酞普蘭類(lèi)似的抗抑郁作用，且副作用更小[41]。其通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)5-HT及DA等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，抑制炎癥因子釋放，調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而改善抑郁狀態(tài)[42]。2008年[43]和2011年[44]的兩項(xiàng)研究都證明藏紅花具有改善經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥的作用，且副作用很小，療效更加顯著。Fukui等[45]應(yīng)用藏紅花柱頭提取物，采用短期氣味給藥方式治療PMS患者，結(jié)果顯示患者癥狀得到一定程度的改善。與直接服用藏紅花出現(xiàn)的不良反應(yīng)相比，氣味給藥的患者沒(méi)有表現(xiàn)出不適感。藏紅花可能通過(guò)氣味感覺(jué)感知機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)類(lèi)固醇激素水平。雖然藏紅花在治療該疾病中已顯示出優(yōu)勢(shì)，但由于人群規(guī)模小和研究持續(xù)時(shí)間短的局限性，強(qiáng)烈建議對(duì)其進(jìn)一步深入研究。

1.3.4 穗花牡荊（Vitex agnus-castus，VAC）

穗花牡荊原產(chǎn)自溫帶或亞熱帶地區(qū)，主要化學(xué)成分為穗花牡荊素，具有安全性、高耐受性、副作用小、可避免藥物間相互作用的優(yōu)點(diǎn)。在日本的一項(xiàng)研究中顯示，VAC提取物可顯著緩解PMS患者的易怒、頭痛、腹脹等經(jīng)前癥狀，無(wú)明顯不良反應(yīng)且停藥后三個(gè)月癥狀未復(fù)發(fā)[46]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)VAC提取物可改善女性的負(fù)性情緒、水分潴留等癥狀，是一種治療輕度至重度PMS的有效藥物[47]。樂(lè)娜等[48]通過(guò)整理穗花牡荊的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該藥物能有效減輕經(jīng)前煩躁易怒、精神抑郁、情緒淡漠、乳房脹痛等多種PMS癥狀。研究顯示，VAC提取物可能是通過(guò)激活多巴胺D2受體抑制催乳素分泌發(fā)揮作用[46]。穗花牡荊在我國(guó)沒(méi)有治療疾病的歷史記載，目前對(duì)此藥物的研究較少，但隨著國(guó)外應(yīng)用此藥物治療疾病顯現(xiàn)出的優(yōu)良效果，已引起國(guó)內(nèi)學(xué)者的關(guān)注。

1.4 其他

1.4.1 針灸

針灸是東方醫(yī)學(xué)的重要組成部分，是針?lè)ê途姆ǖ目偡Q(chēng)，具有悠久的歷史使用背景。同時(shí)期的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)[49-50]均顯示安神調(diào)肝針?lè)▽?duì)PMS有明顯的治療作用，且安神調(diào)肝針?lè)▽?duì)肝郁氣滯證型PMS的療效優(yōu)于口服逍遙丸。張光彩[51]前期通過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，針刺治療PMS療效優(yōu)于中藥治療、性激素療法。后期通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，針灸療法可顯著改善患者焦慮等經(jīng)前癥狀。此外，采用針灸療法還可避免藥物治療給病人帶來(lái)的精神和身體損傷，減少患者依賴(lài)性。

1.4.2 子午流注鈉甲法

子午流注針?lè)ㄊ侵袊?guó)獨(dú)有的以“擇時(shí)”取穴針刺為特點(diǎn)的一種傳統(tǒng)針?lè)?，充分體現(xiàn)了“天人相應(yīng)”的觀點(diǎn)。李牧真等[52]通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)常規(guī)臨床合并子午流注納甲法治療PMS療效更佳，且停治后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。王譽(yù)燃[53]通過(guò)臨床研究證實(shí)此方法可有效改善煩躁易怒、乳房脹痛等PMDD癥狀，療效顯著。子午流注針?lè)ㄖ匮芯咳梭w經(jīng)脈盛衰的時(shí)間機(jī)制,把握人體氣虛盛衰的生物節(jié)律，婦女的生理變化有相對(duì)規(guī)律的周期，這兩者有著相通之處。高希言等[54]針對(duì)其推算方法繁瑣的現(xiàn)象，對(duì)此方法進(jìn)行改良，使其易于操作，便于在臨床應(yīng)用。隨著科技發(fā)展，也出現(xiàn)了子午流注低頻治療儀、子午流注開(kāi)穴時(shí)間、穴位的計(jì)算軟件，使得該方法有望在臨床上得到推廣。因此，將此方法應(yīng)用于治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥有很大發(fā)展前景。

2 西醫(yī)療法

盡管經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥的現(xiàn)代發(fā)病原因仍然未知，幾種行之有效的方法早已廣泛被應(yīng)用。當(dāng)前最普遍的治療方法是用抗抑郁藥物糾正神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)甾體調(diào)節(jié)障礙，或通過(guò)抑制排卵來(lái)消除激素波動(dòng)以及其他替代和補(bǔ)充療法。

2.1 抗抑郁藥

雖然選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)被認(rèn)為是精神藥物，但當(dāng)用于治療該疾病時(shí)，它們可以改善大多數(shù)患者的身體和精神癥狀，是治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥嚴(yán)重癥狀的一線(xiàn)藥物。氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭是臨床常用藥物。其作用機(jī)制可能是由于SSRIs能夠增強(qiáng)神經(jīng)活性類(lèi)固醇的形成[55]。其中氟西汀作為第一個(gè)且唯一用于治療PMDD的處方藥，于1999年在葡萄牙被批準(zhǔn)用于治療該疾病，推薦劑量為20 mg·d-1[56]。

雖然SSRIs療效顯著，但同時(shí)也伴有許多副作用。最常見(jiàn)的是惡心、失眠和頭痛，這些輕度不良反應(yīng)一般會(huì)在停藥后消失，嚴(yán)重者可對(duì)患者性功能產(chǎn)生不利影響，這是一種持續(xù)的副作用，甚至后期可導(dǎo)致停藥。因此，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者對(duì)每種藥物的耐受性和反應(yīng)來(lái)調(diào)整治療。

2.2 激素治療

2.2.1 口服避孕藥（OCs）

口服避孕藥問(wèn)世后，人們發(fā)現(xiàn)其不僅有較好的避孕療效，同時(shí)對(duì)PMS/PMDD也具有一定的改善和治療作用。口服避孕藥可以防止排卵，用穩(wěn)定的激素水平替代卵巢類(lèi)固醇的內(nèi)源性波動(dòng)。當(dāng)前，含有3 mg屈螺酮和20 μg炔雌醇的藥物是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的唯一一種基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)認(rèn)可的激素避孕藥，專(zhuān)門(mén)用于治療有避孕需求的PMDD女性[57]。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)含有屈螺酮3 mg和炔雌醇20 μg的口服避孕藥可改善與經(jīng)前煩躁障礙癥相關(guān)的焦慮、易怒、乳房壓痛、腫脹等情緒和身體癥狀，且效果優(yōu)于安慰劑[58]。但是，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局警告稱(chēng)，含屈螺酮的口服避孕藥有引發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)在醫(yī)生建議下服用并時(shí)刻關(guān)注自己的身體反應(yīng)[59]。

2.2.2 促性腺激素釋放激素（GnRH）

對(duì)于癥狀嚴(yán)重且對(duì)SSRIs或OCs不耐受的女性，下一步可能是考慮給予促性腺激素釋放激素治療。該類(lèi)藥物通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸的下調(diào)誘導(dǎo)下丘腦起作用，從而大大消除了嚴(yán)重經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥患者的身體和情緒癥狀。雖然GnRH在治療經(jīng)前綜合征的生理和心理癥狀方面有良好效果，但如果長(zhǎng)期使用則會(huì)增加心血管疾病和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)給患者帶來(lái)較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期服用者通常需要激素補(bǔ)充療法來(lái)抵消許多低雌激素效應(yīng)，這可能會(huì)導(dǎo)致經(jīng)前綜合癥的復(fù)發(fā)[60]。

2.3 認(rèn)知行為療法（CBT）

認(rèn)知行為治療由A.T.Beck在60年代發(fā)展出的一種有結(jié)構(gòu)、短程、認(rèn)知取向的心理治療方法，它通過(guò)引導(dǎo)患者改變對(duì)自身、他人或事物的看法與態(tài)度來(lái)改善心理問(wèn)題，是抑郁癥、焦慮癥的有效治療手段。在一項(xiàng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，Hunter等[61]通過(guò)對(duì)比CBT與氟西汀治療PMS的效果，發(fā)現(xiàn)這兩種方法均有效，且氟西汀比CBT起效更快。但考慮到氟西汀的副作用以及女性可能不愿意無(wú)限期地服用藥物，因此對(duì)患者采取CBT治療可能會(huì)產(chǎn)生更持久的效果。并且在后期持續(xù)一年的隨訪(fǎng)中也顯示CBT對(duì)疾病更具有長(zhǎng)期穩(wěn)定的改善效果，可以減少經(jīng)前癥狀對(duì)日常生活造成的損害和影響。到目前為止，只有少數(shù)研究調(diào)查了CBT治療PMS/PMDD的療效，我們還需要更多的對(duì)照研究，以證明此方法的絕對(duì)療效。

2.4 補(bǔ)充/替代療法

近年來(lái)，越來(lái)越多人使用補(bǔ)充/替代療法治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥，具體包括鈣、維生素D或B6的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。除這些方法外，飲食改變、定期鍛煉等也被用于治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥，主要是針對(duì)輕、中度癥狀。醋酸烏利司他作為一種潛在的療法，也逐漸被醫(yī)學(xué)者認(rèn)可。

2.4.1 補(bǔ)鈣劑

女性是否患有經(jīng)前綜合癥被認(rèn)為與她們體內(nèi)鈣水平含量有關(guān)。患有PMS的女性鈣水平呈周期性規(guī)律變化，與月經(jīng)后1周相比，經(jīng)前期血清鈣水平通常較低。然而確切的作用機(jī)制尚未明確。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，每天攝入500 mg鈣可以有效緩解焦慮、抑郁、情緒變化、水分潴留等PMS癥狀[62]。盡管它的有效性不如氟西汀或含有屈螺酮的口服避孕藥，但與其他一些治療經(jīng)前綜合癥的補(bǔ)充劑不同，它對(duì)妊娠期的經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥患者也是安全的，且價(jià)格相對(duì)便宜。然而，為了在鈣和PMS之間建立牢固的聯(lián)系，研究者需要進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量的臨床試驗(yàn)。

2.4.2 維生素

當(dāng)前，維生素被廣泛用于精神疾病的治療，缺乏特定的維生素被認(rèn)為可能會(huì)加重某些經(jīng)前癥狀[63]。臨床試驗(yàn)顯示，一種富含鎂和維生素B6的復(fù)合維生素/多礦物質(zhì)補(bǔ)充劑在緩解經(jīng)前癥狀方面明顯比安慰劑更有效[64]。有研究表明，每天攝入50-100 mg的維生素B6對(duì)患有PMS的婦女有好處。然而，如果劑量超過(guò)100 mg則會(huì)導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變[65]。維生素D在女性生殖中起著至關(guān)重要的作用，可能是通過(guò)其對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)、周期性類(lèi)固醇激素波動(dòng)或神經(jīng)遞質(zhì)功能產(chǎn)生影響，從而降低發(fā)生PMS的風(fēng)險(xiǎn)。Bahrami等[66]發(fā)現(xiàn)其可緩解女性痛經(jīng)，對(duì)PMS相關(guān)癥狀產(chǎn)生積極影響。當(dāng)前，人們對(duì)于維生素治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥依舊存在爭(zhēng)議，證明其有效性的證據(jù)仍不充分，還需要有更大的臨床樣本支撐。

2.4.3 醋酸烏利司他（UPA）

目前的研究結(jié)果表明，UPA是治療經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥的一種很有前途的方法，特別是與該疾病相關(guān)的抑郁、易怒等心理癥狀。孕酮作為大腦多個(gè)腦區(qū)的重要物質(zhì)可促進(jìn)各腦區(qū)積極參與情緒調(diào)節(jié)。UPA作為一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑，在孕酮反應(yīng)性組織中充當(dāng)孕酮拮抗劑，通過(guò)維持孕酮和雌二醇處于較低的穩(wěn)定狀態(tài)，從而有助于PMDD癥狀的緩解。對(duì)于那些對(duì)SSRIs治療效果不佳的患者，UPA可作為一種替代治療。然而在這種潛在的高度有效的治療方法被提供給患病的女性之前，需要進(jìn)一步的驗(yàn)證性研究，以及提供關(guān)于其對(duì)肝功能影響的更令人放心的信息[67]。

2.4.4 生活方式改變

針對(duì)經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥的生活方式調(diào)整主要包括飲食改變與鍛煉兩方面[68]。一方面減少酒精、咖啡因、尼古丁和糖的攝入，增加富含纖維的復(fù)合碳水化合物；另一方面加強(qiáng)日常運(yùn)動(dòng)量，兩者均可有效緩解患者的抑郁情緒、疲勞、腹脹和便秘等問(wèn)題。生活方式的改變可能會(huì)改善患病女性的某些癥狀，但對(duì)癥狀嚴(yán)重的患者來(lái)說(shuō)，效果往往不盡人意。另外，當(dāng)前這種治療方法研究樣本量有限，質(zhì)量較低，還需更充足的證據(jù)支持。

2.5 外科手術(shù)

手術(shù)是治療此疾病的最后備用方法?；颊咝枰M(jìn)行全子宮切除和雙側(cè)輸卵管卵巢切除，從而消除月經(jīng)周期?；颊叱潜唤o出了所有的替代治療方式，否則不應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)[58]。因此，該方法推薦已無(wú)生育要求且距自然停經(jīng)超過(guò)五年的患病女性采納。為預(yù)防手術(shù)后更年期并發(fā)癥，這些婦女應(yīng)該同時(shí)接受雌激素替代治療。

3 總結(jié)與展望

經(jīng)期婦女中，經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥發(fā)病形式并不樂(lè)觀，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)征從不同角度闡釋經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥發(fā)病機(jī)制，但至今尚未形成一套完整統(tǒng)一的理論，我們對(duì)該疾病的病因?qū)W和神經(jīng)生理學(xué)的理解仍然不完整。一旦診斷出嚴(yán)重的PMS或PMDD，SSRIs和抑制排卵被分別認(rèn)為是一線(xiàn)和二線(xiàn)治療方法。西醫(yī)治療方法雖然療效明確，但對(duì)經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥不采取分型治療，基本上是辨病治療，藥物的使用后遺癥較多，比如惡心，嘔吐等，嚴(yán)重者不得不中止服藥，這些對(duì)病人的身心健康都會(huì)造成很大影響。維生素、鈣、認(rèn)知療法、飲食改變等非藥物療法不良反應(yīng)較少，但也僅適合作為輕度病例的首選治療，無(wú)法滿(mǎn)足重度病人的迫切需求。

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥的診斷治療取得了較大突破，中醫(yī)治療主要包括中藥復(fù)方、中成藥、單味藥治療以及針灸療法等。運(yùn)用中醫(yī)藥對(duì)其治療可做到對(duì)癥下藥，隨癥加減，專(zhuān)藥專(zhuān)治，與西藥相比用藥更準(zhǔn)確，能更好的治療不同證型或同一證型的不同兼證；另一方面，中藥自身的安全性也更高、副作用更小，還可以通過(guò)合理配伍來(lái)減低毒性，增強(qiáng)藥效，有著很高的社會(huì)研究?jī)r(jià)值，遠(yuǎn)期療效十分樂(lè)觀。但由于多數(shù)缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照盲法研究和統(tǒng)一的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，其有效性缺乏說(shuō)服力和可比性。因此，必須針對(duì)上述不足和缺陷，盡快提出相應(yīng)應(yīng)對(duì)策略，結(jié)合中醫(yī)獨(dú)有的整體觀念、辨證論治思想，從整體觀的角度研究人體內(nèi)環(huán)境的改變及人體內(nèi)環(huán)境與社會(huì)、生態(tài)外環(huán)境的聯(lián)系，將有利于進(jìn)一步闡釋經(jīng)前期綜合征/經(jīng)前煩躁障礙癥的發(fā)病機(jī)制，為探索更有效的治療方案提供思路，為中醫(yī)向全世界推廣提供便利。