基于調(diào)控法尼醇X受體的中藥及其活性成分抗膽汁淤積的研究進(jìn)展*

郭紫云，杜麗娜，張艷菊，楊 燕

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京 100045）

膽汁淤積是指膽汁形成、分泌和/或膽汁流動(dòng)障礙導(dǎo)致的肝臟疾病，臨床上可表現(xiàn)為黃疸、瘙癢、乏力等[1]，在嬰兒則表現(xiàn)為黃疸、大便顏色變化、肝臟腫大或質(zhì)地異常[2]如不及時(shí)確診與治療，可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，繼而危及生命。

全世界每2500名嬰兒中即有1名患有膽汁淤積性肝病[3]，國內(nèi)發(fā)病率也居高不下，已成為中國兒童肝病的首位住院原因。由于嬰兒膽汁淤積性肝病與生理性黃疸的發(fā)生具有時(shí)間交叉性，因此早期易被誤診或漏診。臨床早診斷、早治療，對(duì)患兒的預(yù)后至關(guān)重要。

膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)和具體的指標(biāo)目前尚未統(tǒng)一，膽汁淤積性肝病管理指南（2021）推薦的膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清堿性磷酸酶（ALP）超過1.5×ULN，且谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）超過3×ULN[4]。需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（FIC）1、2、4、5、6型和USP53缺陷病等，表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素或膽汁酸升高，GGT可不高。

膽汁淤積發(fā)生的原因眾多，其中以膽汁酸代謝異常最為重要。膽汁酸通常在“肝-膽-腸腔腸上皮-靜脈端口-肝臟”的循環(huán)中保持穩(wěn)態(tài)，整個(gè)循環(huán)過程受到嚴(yán)密的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，任何一個(gè)環(huán)節(jié)，包括肝細(xì)胞水平、膽管水平、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白、膜結(jié)構(gòu)、腸道菌群等出現(xiàn)異常，都會(huì)出現(xiàn)腸肝循環(huán)失衡或中斷，從而導(dǎo)致膽汁淤積。

膽汁淤積的治療目的是減少膽汁酸和膽汁其他成分在肝細(xì)胞中的存留。目前臨床一線藥物是熊去氧膽酸（UDCA），大約40%的患者對(duì)熊去氧膽酸沒有表現(xiàn)出完全應(yīng)答，且高劑量熊去氧膽酸還會(huì)加重病情，增加肝硬化、食管靜脈曲張等的風(fēng)險(xiǎn)。近年來美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的另一治療膽汁淤積的藥物是法尼醇X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）激動(dòng)劑——奧貝膽酸，雖然其昂貴的價(jià)格限制了臨床的廣泛使用，但卻為治療膽汁淤積的藥物的開發(fā)提供了新的思路。FXR是膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，已有研究發(fā)現(xiàn)多種中藥及其活性成分通過調(diào)控FXR以治療肝內(nèi)膽汁淤積。因此，對(duì)基于調(diào)控FXR的中藥及其活性成分的藥理研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，全面地了解其作用機(jī)制，可為膽汁淤積性肝病的中醫(yī)藥治療提供廣闊的研究前景和重要的臨床價(jià)值[5]。

1 FXR在膽汁淤積中的作用機(jī)制

FXR是一種膽汁酸受體，屬于核受體超家族成員，在肝臟和回腸中高表達(dá)，是膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的重要調(diào)節(jié)因子（圖1）。首先，激活FXR可以抑制膽汁酸的合成[6]?；罨腇XR可以誘導(dǎo)小異源二聚體伴侶（SHP）的表達(dá)，抑制膽汁酸合成關(guān)鍵酶膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）和甾醇12α羥化酶（CYP8B1）的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞生長因子19（FGF 19）的表達(dá)，下調(diào)CYP7A1基因的表達(dá)，從而抑制膽汁酸的合成。

圖1 FXR對(duì)膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的調(diào)節(jié)作用

其次，激活FXR可以多靶點(diǎn)地調(diào)節(jié)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)[6]。激活的FXR可以上調(diào)運(yùn)載蛋白膽汁酸鹽輸出泵（BSEP）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP3）、多藥耐藥基因（MDR2/3）的表達(dá)，促進(jìn)肝臟分泌膽汁酸；可以誘導(dǎo)回腸膽汁酸結(jié)合蛋白（IBABP）的表達(dá)，使其結(jié)合膽汁酸，有助于膽汁酸在小腸內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)促進(jìn)有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OSTα/β）的表達(dá)，使膽汁酸重吸收進(jìn)入門靜脈；同時(shí)抑制鈉依賴牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）、頂端鈉離子膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASTB）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATPs）的基因轉(zhuǎn)錄，抑制膽汁酸重?cái)z取回肝臟，避免高濃度的膽汁酸對(duì)肝臟的毒性。

最后，激活FXR可以調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝[6]。在肝內(nèi)合成的膽汁酸因其相對(duì)疏水性而具有潛在的毒性，可參與膽汁酸的解毒過程，包括膽汁酸氧化、硫酸鹽氧化和糖苷化等。FXR通過上調(diào)相關(guān)代謝酶基因的表達(dá)，如上調(diào)I相代謝酶（CYP3A4）與和II相代謝酶羥基類固醇磺基轉(zhuǎn)移酶2A1（SULT2A1）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT2B4）的表達(dá)，使膽汁酸的溶解性增高，增加了膽汁酸的代謝和清除，進(jìn)而維持體內(nèi)膽汁酸的代謝平衡。

FXR能通過調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因來維持膽汁酸的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、降低膽汁酸對(duì)肝臟的毒性，值得進(jìn)一步深入探討。

2 基于FXR調(diào)控膽汁淤積的中藥及其活性成分的藥理研究

嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積性肝?。↖ntrahepatic cholestatic liver disease）早期易被誤診或漏診，如不及時(shí)確診與治療，可逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，繼而危及生命。本病屬中醫(yī)“黃疸”、“胎黃”范疇，其病因病機(jī)與“濕、熱、瘀、虛四大病理因素密切相關(guān)[7]，臨床可分為濕熱郁蒸證、寒濕阻滯證、瘀積發(fā)黃證，治療多以清熱利濕、溫中健脾、行氣化瘀通絡(luò)為主[8]。

2.1 清熱利濕類中藥及其活性成分

濕熱郁蒸證是膽汁淤積最常見的證候，臨床常用清熱利濕類中藥治療。

2.1.1 中藥復(fù)方

茵陳蒿湯則是濕熱郁蒸證最常用的治療方劑。Yan等[9]采用α-萘基異硫氰酸酯（α-naphthylisothiocyanate，ANIT）誘導(dǎo)的雄性Wistar大鼠膽汁淤積模型，觀察茵陳蒿湯對(duì)膽汁淤積的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可以恢復(fù)ANIT大鼠中降低的FXR，并上調(diào)其靶基因BSEP、MRP2、MRP3、MRP4的mRNA表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸分泌，下調(diào)回腸ASBT的表達(dá)，使膽汁酸重吸收減少，排泄增加，從而減輕膽汁淤積。Cai等[10]通過二甲基亞硝胺誘導(dǎo)構(gòu)建肝纖維化模型，并予茵陳蒿湯干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可以上調(diào)FXR、SHP等基因的表達(dá)，從而抑制膽汁酸合成的負(fù)反饋通路，減少膽汁酸的合成，減輕肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝臟病理改變。

大黃硝石湯為仲景治療濕熱黃疸、熱重于濕且兼里實(shí)證的代表方之一，由大黃、芒硝、黃柏、梔子組成，具有清熱排便，祛濕除黃的功效。Xue等[11]通過3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氫-2,4,6-三甲基吡啶（DDC）誘導(dǎo)小鼠慢性膽汁淤積模型，使用大黃硝石湯治療4周后，發(fā)現(xiàn)小鼠的炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷明顯改善，主要是通過上調(diào)膽汁酸代謝酶（CYP2B10、CYP3A11、UGT1A1）和 膽汁酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（BSEP、MRP3、MDR2）的基因表達(dá)，從而維持膽汁酸的動(dòng)態(tài)平衡，這可能與上調(diào)FXR有關(guān)。

茵梔黃制劑是目前兒科臨床治療膽汁淤積最常用的中成藥，具有清熱解毒、利濕退黃的功效。李潤等[12]采用17-α-乙炔雌二醇皮下注射SD孕鼠建立妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥大鼠模型，研究茵梔黃顆粒的保護(hù)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)茵梔黃顆?？上抡{(diào)孕鼠肝臟FXR的表達(dá)，并降低其下游靶基因MRP2的表達(dá)，使膽汁和糞便中膽汁酸的排泄增加，減輕膽汁淤積。吳海濱[13]研究發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液可以有效改善肝內(nèi)膽汁淤積大鼠濕熱證的相關(guān)癥候群，減輕膽汁淤積造成的肝臟損害，主要是通過干預(yù)FXR上調(diào)BSEP的表達(dá)起作用。

Wang等[14]以清熱、除濕、祛黃為治則擬消炎利膽方治療肝內(nèi)膽汁淤積癥，并采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)構(gòu)建了消炎利膽方潛在的分子靶點(diǎn)，隨后以ANIT誘導(dǎo)大鼠膽汁淤積模型，發(fā)現(xiàn)消炎利膽方促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，減少膽汁酸合成和重吸收，主要通過上調(diào)肝組織中FXR、SHP、BSEP和MRP2的表達(dá)，下調(diào)CYP7A1和NTCP的表達(dá)，促進(jìn)回腸中IBABP和OSTα/β的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)，提示消炎利膽方作用下FXR介導(dǎo)的膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和重吸收途徑被激活。

2.1.2 單味中藥及其活性成分

茵陳是臨床上用于治療各種黃疸性肝膽疾病的主要藥物，綠原酸和濱蒿內(nèi)酯為茵陳中主要有效成分。Zhu等[15]通過實(shí)驗(yàn)表明綠原酸可以誘導(dǎo)膽管結(jié)扎膽汁淤積性肝損傷大鼠SIRT1的表達(dá)，SIRT1是一種蛋白去乙?；?，在代謝和適應(yīng)性調(diào)控過程中起重要作用，SIRT1的增加可能通過去乙?；せ頕XR和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α），下調(diào)膽管結(jié)扎大鼠攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體NTCP、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP1A4、OATP1B2）和膽汁酸合成酶CYP7A1、CYP8B1的表達(dá)，上調(diào)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體BSEP和MRP2和膽紅素代謝酶UGT1A1的表達(dá)，促進(jìn)膽紅素和膽汁酸的代謝和外流，從而減輕膽汁淤積性肝損傷。

熊膽草，又名溪黃草，常用于治療肝炎、膽囊炎、膽管炎等疾病。閔劍斌[16]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溪黃草水提液及活性成分迷迭香酸能顯著上調(diào)FXR基因表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體BESP、MRP2基因轉(zhuǎn)錄與蛋白表達(dá)，能改善ANIT誘發(fā)的肝內(nèi)膽汁淤積大鼠膽汁代謝，使膽酸排泄增加，以保護(hù)肝臟。

柴胡具有保肝利膽、鎮(zhèn)痛解熱等藥理活性，臨床常用于治療因肝郁氣滯所致的感冒、頭痛、膽結(jié)石、膽汁返流性胃炎等，其皂苷類成分是發(fā)揮保肝利膽作用的主要成分。吳莉[17]通過研究小鼠肝臟中13種FXR靶基因和回腸中9種FXR靶基因發(fā)現(xiàn)，不同種類柴胡皂苷可基于FXR反饋調(diào)節(jié)膽汁酸合成代謝來發(fā)揮利膽作用。

梔子具有清熱利濕的功效，可用于治療濕熱黃疸。京尼平苷酸為梔子的主要有效成分，陳浩等[18-19]研究結(jié)果表明京尼平苷酸可以增加因ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠的膽汁流量，其作用機(jī)制可能是通過激活FXR，上調(diào)肝臟MRP2、BSEP基因和蛋白的表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸排除，減少肝臟膽汁酸蓄積。

龍膽主要功效為清熱燥濕，瀉肝膽火，常以單藥或以主藥的復(fù)方制劑用于各類黃疸疾病的治療。徐美麗[20]通過實(shí)驗(yàn)研究表明龍膽水提取物可以通過FXR-SHP通路反饋性抑制CYP7A1的表達(dá)，激活肝細(xì)胞膜上BSEP和MRP2的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)NTCP的表達(dá)，使膽汁酸合成，排泄增加，攝入減少，恢復(fù)膽汁酸的動(dòng)態(tài)平衡，從而起到肝臟保護(hù)作用。

動(dòng)物膽汁是我國應(yīng)用歷史悠久的傳統(tǒng)中藥材，主要來源包括豬、蛇、雞、牛，主要活性成分為膽汁酸類，具有清熱解毒、明目、清肺化痰等功效。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)雞膽汁粉可誘導(dǎo)ANIT小鼠肝臟FXR的表達(dá)，促進(jìn)其下游基因（BSEP、MRP2和UGT1A1）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了膽汁酸代謝紊亂，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κΒ）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，最終減輕了膽汁淤積性肝損傷。

牛黃具有清熱解毒，清心開竅，豁痰定驚的作用。牛黃中所含有的兩種酸性肽類成分，能防止毒物對(duì)肝臟的損害。Xiang等[22]通過實(shí)驗(yàn)表明牛黃給藥后能提高了17-乙炔雌二醇誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠肝臟中MRP3、MRP4 mRNA的表達(dá)，并使MRP2和BSEP水平顯著升高，顯著的降低血清和肝臟膽汁酸的水平，而這些作用可被FXR拮抗劑阻斷，表明牛黃是激活FXR信號(hào)通路發(fā)揮作用的，通過減少門靜脈循環(huán)對(duì)膽汁酸的攝取，增加肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的排泄，從而維持膽汁淤積大鼠的膽汁酸穩(wěn)態(tài)。

蒲公英是一味常用的清熱解毒類中藥，同時(shí)還具有清肝利膽等作用。呂渭升[23]研究發(fā)現(xiàn)蒲公英乙酸乙酯提取物及其活性成分咖啡酸能不同程度地緩解ANIT導(dǎo)致的膽汁異常蓄積病變，主要通過上調(diào)FXR的表達(dá)發(fā)揮作用，以負(fù)反饋下調(diào)膽汁酸合成酶CYP7A1的表達(dá)，減少膽汁酸的合成；同時(shí)，激活肝細(xì)胞膜上BSEP的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)膽汁酸的外排，從而達(dá)到保肝利膽作用。

胡黃連具有清熱燥濕的功效，可用于治療小兒黃疸。Li等[24]通過實(shí)驗(yàn)研究表明胡黃連苷Ⅱ通過激活FXR來調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶基因的表達(dá)，機(jī)制主要包括：上調(diào)NTCP和BSEP的表達(dá)，增加肝臟對(duì)膽汁酸的攝取和外排；降低膽汁酸合成酶CYP7A1和CYP8B1的表達(dá)來抑制膽汁酸的合成；同時(shí)上調(diào)UGT1A1和SULT2A1的表達(dá)促進(jìn)膽汁酸代謝。

澤瀉主要成分三萜類化合物具有廣泛的生物活性，如保護(hù)肝臟等。實(shí)驗(yàn)研究表明澤瀉B23-乙酸酯、澤瀉M23-乙酸酯和澤瀉A23-乙酸酯等三萜類化合物可以激活FXR信號(hào)通路，通過上調(diào)UGT1A1和SULT2A1，下調(diào)CYP7A1和SLCL0A1，增加膽汁酸的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，減少膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積和膽鹽的合成，縮小膽酸池的大小，從而減輕膽汁淤積[25]。

眾多的肝臟和膽道疾病常采用單味大黃或以大黃為主要藥物的復(fù)合制劑改善膽汁淤積，其主要活性成分是大黃素。研究發(fā)現(xiàn)大黃素通過刺激FXR通路發(fā)揮作用[26]，可使其下游分子中與膽汁酸合成有關(guān)的SHP、膽汁酸解毒通路中的UGT2B4及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶BSEP表達(dá)升高，使膽汁酸合成減少，解毒及轉(zhuǎn)運(yùn)增加，減輕了膽汁淤積的發(fā)生，從而減輕了肝細(xì)胞損害[27]。

此外，藏藥“亞吉瑪”（裸莖金腰）具有利膽退黃、清熱利濕的作用，主治黃疸、脅痛，是藏醫(yī)用于治療肝膽疾病的良藥。周燕飛等[28]通過實(shí)驗(yàn)表明“亞吉瑪”提取物可以顯著上調(diào)ANIT誘導(dǎo)肝內(nèi)膽汁淤積小鼠肝組織中的FXR、BSEP、MRP2mRNA，明顯下調(diào)CYP7A1 mRNA的表達(dá)，劑量依賴性的降低模型小鼠的血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）等水平，改善肝臟病理改變。作用機(jī)制可能與激活FXR及靶基因，減少肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸合成，增加膽汁酸及其鹽向肝外排泄有關(guān)。

藏藥獐牙菜具有清熱利濕，解毒，疏肝利膽的功效，主要用于治療急、慢性肝炎，膽囊炎等。實(shí)驗(yàn)研究表明獐牙菜可上調(diào)ANIT誘導(dǎo)膽汁淤積大鼠肝臟的FXR、BSEP、MRP2、MDR2蛋白和mRNA的表達(dá)，顯著降低血清ALT、AST、血清堿性磷酸酶（ALP）、TBIL和膽汁酸（TBA）水平的升高，改善肝臟病理和膽汁流動(dòng)[29]。

以上研究均表明中藥及其活性成分可通過調(diào)控FXR受體上調(diào)膽汁酸代謝酶和膽汁酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因表達(dá)，和/或下調(diào)其下游靶基因的表達(dá)或回腸ASBT的表達(dá)，從而減輕肝內(nèi)膽汁淤積。

2.2 健脾溫中類中藥及其活性成分

寒濕阻滯證也是膽汁淤積常見的證候之一，常用健脾溫中化濕類中藥治療。

2.2.1 中藥復(fù)方

劉成海教授自擬膽淤方用于治療脾腎兩虛型原發(fā)性膽汁性膽管炎。郝娟等[30]研究發(fā)現(xiàn)膽淤方可以減輕DDC誘導(dǎo)的膽管炎小鼠的肝內(nèi)膽汁淤積和膽管周圍炎，保護(hù)肝細(xì)胞，其機(jī)制可能與激活膽汁酸受體FXR，促進(jìn)其表達(dá)有關(guān)。

黃芪湯來自《太平惠民和劑局方》，重用黃芪為君，輔以甘草，具有益氣補(bǔ)虛之功，可以用來治療慢性膽汁淤積性肝病。Qiu等[31]基于靶向代謝組學(xué)研究ANIT構(gòu)建的膽汁淤積Wistar大鼠模型發(fā)現(xiàn)，ANIT的干預(yù)可以顯著改變大鼠膽汁酸和游離脂肪酸的體內(nèi)平衡，而黃芪湯及其主要提取物黃芪總苷能通過改善膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，核受體和膜受體來恢復(fù)改變的膽汁酸和游離脂肪酸的代謝，從而對(duì)膽汁淤積性肝損傷起保肝作用，其中核受體主要包括FXR、孕烷X受體、組成型雄甾烷受體、維生素D受體。

2.2.2 單味中藥及其活性成分

人參的主要活性成分人參皂苷Rg1已被證明在多種肝臟疾病中發(fā)揮有效作用。Xiao等[32]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可以改善ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠肝組織病理損害，促進(jìn)膽汁分泌，使血清轉(zhuǎn)氨酶活性正常化，其保護(hù)機(jī)制可能與激活FXR、調(diào)節(jié)肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝酶有關(guān)。

陳皮具有理氣健脾，調(diào)中燥濕的作用。橙皮苷是從中藥陳皮中分離出來的一種黃酮苷，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌等作用，近年發(fā)現(xiàn)橙皮苷尚有保護(hù)肝細(xì)胞的作用。Zhang等[33]通過分子對(duì)接技術(shù)表明橙皮苷可能是潛在的FXR激動(dòng)劑，體外研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷干預(yù)HepaRG細(xì)胞后能明顯緩解細(xì)胞內(nèi)膽酸鹽的蓄積毒性，將HepaRG細(xì)胞FXR沉默后作用消失，推測(cè)橙皮苷的減毒機(jī)制可能與激活FXR有關(guān)；進(jìn)一步體內(nèi)研究表明，橙皮苷對(duì)ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積小鼠有治療作用，可能與激活FXR受體，調(diào)控其下游靶基因的表達(dá)有關(guān)，橙皮苷可上調(diào)小鼠肝臟的FXR、SHP、OATP1A1、BSEP和MRP2的表達(dá)，下調(diào)NTCP、CYP7A1和CYP27A1的表達(dá)，促進(jìn)肝臟膽汁酸的分泌，抑制膽汁酸在肝臟的攝取和合成，從而減輕膽汁淤積。

甘草酸為甘草的主要活性成分，具有保肝、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗病毒等藥理作用。Wu等[34]通過研究表明甘草酸苷的主要代謝成分18β-甘草次酸通過Sirt1激活FXR，上調(diào)SHP、BSEP、MRP3的表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸外排，減輕肝細(xì)胞間膽汁酸穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而對(duì)ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積起到保護(hù)作用。

何首烏具有補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)血祛風(fēng)的功效，近年來國內(nèi)外對(duì)其相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道日益增多，主要涉及膽汁淤積、肝功能受損等。而We等[35]通過全面研究何首烏在膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)中的作用，認(rèn)為短期內(nèi)何首烏治療不僅不會(huì)引起肝臟損傷，還能促進(jìn)膽汁酸腸肝循環(huán)，改變腸道膽汁酸的組成，激活腸道FXRFgf15信號(hào)，進(jìn)而抑制肝臟CYP7A1的表達(dá)。

2.3 行氣化瘀通絡(luò)類中藥及其活性成分

瘀積發(fā)黃證也是膽汁淤積較為常見的證候之一，常用行氣化瘀通絡(luò)類中藥治療。

2.3.1 中藥復(fù)方

膽寧片是常用的利膽方劑，用于治療肝郁氣滯、濕熱未清證。有研究證實(shí)其對(duì)ANIT所致的肝損傷膽汁淤積有保護(hù)作用，且呈劑量依賴性[36]。Yang等[37]進(jìn)一步篩選了膽寧片中的高濃度化合物，認(rèn)為姜黃素是最有希望觸發(fā)FXR的化合物，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明姜黃素一方面通過FXR調(diào)節(jié)膽汁酸信號(hào)通路，抑制膽汁酸合成，加速膽汁酸外排，使膽酸池正?；?，另一方面可以通過FXR調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路對(duì)膽汁淤積性肝損傷有保護(hù)作用。

2.3.2 單味中藥及其活性成分

虎杖具有活血散瘀、利濕退黃的功效，白藜蘆醇是虎杖的主要活性成分之一。Ding等[38]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇是FXR的激動(dòng)劑，在體外具有FXR激活作用，在體內(nèi)通過調(diào)節(jié)FXR對(duì)ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積小鼠起保護(hù)作用，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)BA穩(wěn)態(tài)、改善肝損傷和減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)，這些作用均是以FXR依賴的方式調(diào)節(jié)的。

在膽汁淤積性肝病慢性化的過程中，針對(duì)肝絡(luò)氣滯血瘀的特點(diǎn)，可采用舒肝通絡(luò)法以改善膽汁淤積，其中代表藥之一便是雞血藤。覃仁武等[39]研究發(fā)現(xiàn)雞血藤可以改善ANIT誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積SD大鼠肝功能及肝臟病理結(jié)構(gòu)，其機(jī)制可能與上調(diào)FXR及其下游靶基因SHP、UGT2B4、BSEP的表達(dá)有關(guān)，從而抑制肝內(nèi)膽汁酸的合成和重吸收，促進(jìn)膽汁酸的解毒和轉(zhuǎn)運(yùn)。

“絡(luò)以辛為泄”，辛溫藥可疏通絡(luò)脈、祛除肝絡(luò)之中的寒濕之邪。桂枝配合不同的藥物在肝病各個(gè)時(shí)期均有較好的療效。蔡昕[40]研究發(fā)現(xiàn)桂枝可以緩解ANIT誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積，減輕肝細(xì)胞損傷，可能是通過FXR-SHP，F(xiàn)XR-UGT2B4及FXR-BSEP信號(hào)通路來調(diào)控膽汁酸的合成、解毒和代謝來發(fā)揮作用。

2.4 其他

柯里拉京是一種逆沒食子酸鞣質(zhì)，存在于多種草藥植物中，具有抗炎、抗病毒、抗氧化等廣泛的藥理活性。Yang等[41]通過研究表明柯里拉京可以通過刺激FXR相關(guān)途徑在肝細(xì)胞中發(fā)揮保護(hù)作用，用不同濃度的柯里拉京干預(yù)細(xì)胞和動(dòng)物模型后，F(xiàn)XR、SHP1、SHP2、UGT2B4、BSEP、MRP2和SULT2A1的mRNA和蛋白水平顯著升高，CYP7A1、CYP7B1和NTCP的mRNA和蛋白水平降低，影響膽汁酸的合成、解毒和運(yùn)輸，從而維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)，改善肝內(nèi)膽汁淤積。

圖2 中藥及其活性成分抗膽汁淤積作用機(jī)制

卡瓦胡椒內(nèi)酯是從熱帶灌木卡瓦胡椒中分離出來的天然產(chǎn)物，具有保肝、抗氧化、抗腫瘤等作用。Dong等[42]采用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)成功驗(yàn)證卡瓦胡椒內(nèi)酯是通過FXR信號(hào)通路來改善雌激素引起的膽汁淤積，其機(jī)制是卡瓦胡椒內(nèi)酯誘導(dǎo)BSEP、MRP2的表達(dá)，抑制NTCP的表達(dá)，增加膽汁流量和膽汁酸輸出，同時(shí)抑制CYP7A1、CYP8B1和誘導(dǎo)SULT2A1的表達(dá)，膽汁酸的合成減少，代謝增加，從而改善膽汁淤積。FXR表達(dá)質(zhì)粒增強(qiáng)了卡瓦胡椒內(nèi)酯的作用，但FXR siRNA則使其失效。

auraptene是一種存在于葡萄柚等柑橘類水果皮中的簡(jiǎn)單香豆素，研究發(fā)現(xiàn)[43]auraptene對(duì)17α-雌二醇誘導(dǎo)的膽汁淤積有保護(hù)作用，主要與FXR介導(dǎo)的基因調(diào)控有關(guān)，auraptene能誘導(dǎo)膽汁淤積小鼠BSEP和MRP2表達(dá)增加，下調(diào)NTCP表達(dá)，增加膽汁酸的外排，抑制膽汁酸的攝取，抑制CYP7A1和CYP8B1表達(dá)而減少膽汁酸的合成，同時(shí)誘導(dǎo)SULT2A1的表達(dá)來促進(jìn)膽汁酸的代謝，從而改善膽汁淤積。

FXR是膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它通過多條通路影響肝臟內(nèi)膽汁酸的穩(wěn)態(tài)。而中醫(yī)藥對(duì)黃疸的治療已近千年，中藥具有多成分、多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì)。上述文獻(xiàn)研究也表明中藥復(fù)方、中藥單體及其活性成分均能通過調(diào)控FXR調(diào)節(jié)體內(nèi)膽汁酸穩(wěn)態(tài)，緩解肝內(nèi)膽汁淤積，保護(hù)肝臟免受損傷。因此，研究基于調(diào)控FXR治療肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的中藥及其活性成分，具有重要的臨床意義。

隨著中醫(yī)藥在治療肝膽疾病中特有優(yōu)勢(shì)的彰顯，中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積性肝病越來越被世人所認(rèn)可，顯示了廣闊的應(yīng)用前景。針對(duì)FXR這一重要靶點(diǎn)，從中藥及其活性成分中尋找FXR激動(dòng)劑類似物，有望成為未來肝內(nèi)膽汁淤積性肝病相關(guān)藥物研究與開發(fā)的新策略。