基于CiteSpace的中藥“十八反”“十九畏”配伍的可視化分析*

王 迪，何慶勇，但文超，林 巧

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院 北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院 北京 100038；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029；4.成都步錦醫(yī)藥科技有限公司北京辦 北京 100095）

中藥配伍中的相反、相畏屬于配伍禁忌范疇，一些藥物的聯(lián)合應(yīng)用，會(huì)降低藥物的療效或使藥效喪失，甚至產(chǎn)生或增強(qiáng)藥物的毒副作用。所謂相反，指的是兩藥的配伍能夠產(chǎn)生、加強(qiáng)藥物之間的毒副作用，此屬于用藥禁忌。所謂相畏說(shuō)的是兩藥配伍兩種藥物可以相互抑制彼此藥物的毒副作用，屬于用藥的配伍方法。

歷史各代醫(yī)家對(duì)于配伍禁忌的看法不盡相同，比如《新修本草》書(shū)中所記錄的反藥數(shù)目是18種，而在《證類本草》一書(shū)中記載反藥數(shù)目為24種。到金元時(shí)代才確定為18種反藥，并概括寫(xiě)出了“十八反”口訣，見(jiàn)于《儒門(mén)事親》中。明代時(shí)又確定了19種相畏藥，并概括為“十九畏”口訣，見(jiàn)于《醫(yī)經(jīng)小學(xué)》[1]。

對(duì)于中藥“十八反”“十九畏”配伍應(yīng)用的看法古今各有不同，從研究文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)觀察及書(shū)籍等可以看出。有些書(shū)籍以為“十八反”“十九畏”配伍應(yīng)用不是絕對(duì)不能用。如陳馥馨[2]對(duì)《普濟(jì)方》、《全國(guó)中成藥處方集》中記錄含“十八反”“十九畏”配伍應(yīng)用進(jìn)行整理，發(fā)現(xiàn)其中口服方劑有782個(gè)。常敏毅[3]通過(guò)研究十九畏除砒霜、水銀外的其他藥物的急性毒性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為均未引起急性毒性死亡。而持有相反意見(jiàn)的如《中華人民共和國(guó)藥典》，仍然認(rèn)為“十八反”屬于配伍禁忌。甚至在《中藥學(xué)》等醫(yī)藥院校的教材、《中華人民共和國(guó)藥典》這些書(shū)籍里還有將“十八反”的內(nèi)容擴(kuò)大的現(xiàn)象，例如將與“藜蘆”配伍相反的“諸參”從5種擴(kuò)大為8種[4]。

因此，本文作者運(yùn)用CiteSpace即“引文空間”對(duì)目前國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)家關(guān)于“十八反”“十九畏”配伍的研究的現(xiàn)狀、研究方向、各時(shí)間段的研究熱點(diǎn)以及前沿研究等進(jìn)行分析，希望對(duì)以后的相關(guān)研究有一定的指導(dǎo)意義。

CiteSpace是由美國(guó)學(xué)者陳超美開(kāi)發(fā)的一款可視化的“科學(xué)知識(shí)圖譜”（Mapping knowledge domains,MKD）軟件，用來(lái)分析文獻(xiàn)中的科學(xué)知識(shí)的結(jié)構(gòu)、分布規(guī)律等[5]。

此研究旨在應(yīng)用CiteSpace知識(shí)圖譜，對(duì)60年內(nèi)國(guó)內(nèi)各醫(yī)家的中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究的現(xiàn)狀、研究方向、各時(shí)間段的研究熱點(diǎn)以及前沿研究等進(jìn)行分析，以期對(duì)今后的相關(guān)研究起到指點(diǎn)引導(dǎo)作用。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源選擇了檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)中相關(guān)中藥“十八反”“十九畏”配伍的中文期刊文獻(xiàn)。檢索從1962年-2021年時(shí)間跨度為60年，檢索以主題為“十八反”、“十九畏”、“反藥”、“配伍禁忌”、“半夏”、“瓜蔞”、“白蘞”、“貝母”、、“白及”“烏頭”、“附子”、“草烏”、“人參”、“沙參”、“丹參”、“玄參”、“苦參”、“細(xì)辛”、“芍藥”、“藜蘆”、“甘草”、“甘遂”、“大戟”、“海藻”、“芫花”、“丁香”、“郁金”、“五靈脂”、“魚(yú)石脂”、“官桂”的文獻(xiàn)。例如“水銀”、“犀角”、“硫磺”等因臨床較少應(yīng)用、甚至不會(huì)應(yīng)用的中藥，不屬于檢索主題之內(nèi)。因此共檢索到文獻(xiàn)有934篇，以Refworks形式導(dǎo)出。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇文獻(xiàn)均來(lái)源于中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的中文期刊；研究主題是相關(guān)“十八反”、“反藥”、“配伍禁忌”、“十九畏”等；文獻(xiàn)有完整信息題錄。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究主題或關(guān)鍵詞與“十八反”“十九畏”無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，如獸醫(yī)學(xué)“十八反”“十九畏”文獻(xiàn)；非論文形式的相關(guān)“十八反”“十九畏”的文章，如科普文章、新聞報(bào)告等；題錄不完整的文獻(xiàn)；

將檢索到的934篇題錄信息完整的包含作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞、摘要、論文發(fā)表年份、期刊名稱等的文獻(xiàn)篩選后以Refworks的格式導(dǎo)出，并經(jīng)過(guò)NoteExpress軟件查重去重，得到804篇文獻(xiàn)。在將去除重復(fù)后的804篇文獻(xiàn)進(jìn)行人工刪減，進(jìn)一步除去與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)，最終得到761篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 中藥“十八反”“十九畏”配伍的文獻(xiàn)篩選流程

1.3 數(shù)據(jù)清洗

數(shù)據(jù)清洗包括統(tǒng)一文獻(xiàn)作者所在機(jī)構(gòu)名稱、統(tǒng)一規(guī)范關(guān)鍵詞命名等方面。機(jī)構(gòu)名稱：①統(tǒng)一機(jī)構(gòu)名稱，如“廣安門(mén)中醫(yī)院”統(tǒng)一為“中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院”等。②將帶有不同科室名稱的機(jī)構(gòu)統(tǒng)一為同一機(jī)構(gòu)，如“南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究所”統(tǒng)一為“南京中醫(yī)藥大學(xué)”。關(guān)鍵詞：刪除數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄時(shí)出現(xiàn)的多余或錯(cuò)誤的符號(hào)、錯(cuò)誤的文字，如“@”、“／”等。

1.4 數(shù)據(jù)可視化

將數(shù)據(jù)清洗和格式轉(zhuǎn)換后的761篇文獻(xiàn)，先應(yīng)用Excel軟件繪制發(fā)文量年份分布圖并進(jìn)行分析，然后應(yīng)用CiteSpace軟件5.5R2版本將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可視化，并對(duì)運(yùn)行得到的知識(shí)圖譜進(jìn)行作者、機(jī)構(gòu)合作，關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)等內(nèi)容的分析。其中相關(guān)軟件的設(shè)置為：時(shí)間From 1962 To 2021，Slice=10，TopN=50。作者、機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜的構(gòu)建，設(shè)定Link Retaining Factor=-1，Nodes=2，不對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪以保證每個(gè)時(shí)間切片中抽取盡可能多的節(jié)點(diǎn)信息。關(guān)鍵詞相關(guān)圖譜的構(gòu)建，選擇pathfinder，Prunning sliced networks，Pruning the merged network來(lái)對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪，確保在每個(gè)時(shí)間切片中合理的抽取節(jié)點(diǎn)和連線的數(shù)量，以得到更加清晰的圖譜。

2 結(jié)果與方法

2.1 文獻(xiàn)數(shù)量

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共有761篇，時(shí)間跨度從1962-2021年，共60年，在1998年以前的發(fā)文量很少，每年發(fā)表少則8篇多則21篇，在1998年發(fā)文量增長(zhǎng)至45篇，至2009年發(fā)文量都不多，從2010年開(kāi)始文獻(xiàn)數(shù)量逐漸增長(zhǎng)，發(fā)文量最多是2017年123篇，直到2018年開(kāi)始下降，最低發(fā)文量?jī)H41篇。表明對(duì)中藥“十八反”“十九畏”配伍研究領(lǐng)域的關(guān)注度較高的階段為2010-2018年，而近2年的關(guān)注度在逐漸下降。見(jiàn)圖2。

圖2 1962-2021年中藥“十八反”“十九畏”配伍研究領(lǐng)域的發(fā)文量

2.2 研究機(jī)構(gòu)合作分析

在CiteSpace的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜中，研究中藥“十八反”“十九畏”畏配伍的各個(gè)發(fā)文機(jī)構(gòu)以年輪圖節(jié)點(diǎn)呈現(xiàn)，機(jī)構(gòu)發(fā)文量越多年輪圖節(jié)點(diǎn)越大。年輪中不同顏色的厚度代表該機(jī)構(gòu)在不同的時(shí)間里的發(fā)文量，發(fā)文量越多年輪越厚。而機(jī)構(gòu)間聯(lián)合發(fā)表文獻(xiàn)的合作情況則通過(guò)圖中的連線表明。

機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜結(jié)果分析看出，機(jī)構(gòu)合作關(guān)系分別以中介中心性最高的即被紫色圓圈包圍的機(jī)構(gòu)，分別是北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)為樞紐，形成兩個(gè)合作單位。根據(jù)60年中發(fā)文量排名前10的科研機(jī)構(gòu)分析，可見(jiàn)發(fā)文量最多的兩個(gè)機(jī)構(gòu)是，北京中醫(yī)藥大學(xué)在2010-2021年間共發(fā)文72篇，南京中醫(yī)藥大學(xué)在2010-2021年間共發(fā)文44篇。見(jiàn)表1。

表1 中藥“十八反”“十九畏”配伍發(fā)文量排名前10的科研機(jī)構(gòu)

兩所機(jī)構(gòu)之間存在著合作關(guān)系，分別于2012和2015年聯(lián)合發(fā)文。兩機(jī)構(gòu)首次合作為研究中醫(yī)藥材配伍禁忌的思路與技術(shù)，目的是通過(guò)對(duì)中藥禁忌藥物組合的界定創(chuàng)建科學(xué)的研究模式，指導(dǎo)臨床安全用藥、奠定我國(guó)中藥配伍安全用藥預(yù)警系統(tǒng)，由段金廒等[6]研究并發(fā)表。2015年合作探討的內(nèi)容為甘草與海藻在海藻玉壺湯加減后的各組方中，其活性成分的藥動(dòng)學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海藻玉壺湯中海藻可以提高甘草酸的峰濃度，其他成分可以促進(jìn)甘草黃酮類成分的吸收等，由張洋等[7]研究并發(fā)表。

其中，北京中醫(yī)藥大學(xué)還與河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院有合作，且次數(shù)最多，共9次，與河北中醫(yī)學(xué)院有合作共4次，與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院有合作共3次。而首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院又同中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院合作2次。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所有合作。北京中醫(yī)藥大學(xué)與中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院合作1次，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院與廣州中醫(yī)藥大學(xué)合作3次，還與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中南大學(xué)藥學(xué)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)等機(jī)構(gòu)有合作，而北京中醫(yī)藥大學(xué)與天津中醫(yī)藥大學(xué)也有合作，各機(jī)構(gòu)之間聯(lián)系緊密。

南京中醫(yī)藥大學(xué)除了與北京中醫(yī)藥大學(xué)合作外，還與天津中醫(yī)藥大學(xué)合作過(guò)2次，與江蘇省方劑研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合作過(guò)2次，與南京大學(xué)合作過(guò)2次，與江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過(guò)程協(xié)同創(chuàng)新中心合作過(guò)2次，合作范圍廣泛。

以上各個(gè)機(jī)構(gòu)的合作關(guān)系中，北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)均打破了本省市合作的地域局限以及機(jī)構(gòu)內(nèi)部合作的局限，分別與河北、天津、廣州等研究機(jī)構(gòu)有合作，連接著多個(gè)研究機(jī)構(gòu)，起到樞紐的重要作用。另外還有中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院兩個(gè)機(jī)構(gòu)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)分別與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院合作2次、與中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所有合作，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院與北京中醫(yī)藥大學(xué)合作1次，與廣州中醫(yī)藥大學(xué)合作3次，還與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)有合作，雖然發(fā)文量及合作次數(shù)不多，但也有聯(lián)系其他機(jī)構(gòu)的樞紐作用。見(jiàn)圖3。

圖3 中藥“十八反”“十九畏”配伍科研機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖

中介中心性越高的機(jī)構(gòu)，其作用越重要，根據(jù)表1各個(gè)科研機(jī)構(gòu)中介中心性的結(jié)果，可以看出，中介中心性值最高的是北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)，二者中介中心性均為0.15。說(shuō)明二者分別與其他研究機(jī)構(gòu)合作的次數(shù)多，進(jìn)一步說(shuō)明以上的分析結(jié)果是正確的。

2.3 作者合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖譜分析

為了不破壞作者合作之間的關(guān)聯(lián)，沒(méi)有對(duì)Pruning進(jìn)行選擇，因此，運(yùn)用CiteSpace程序運(yùn)算得到一個(gè)Nodes=119, Links=269的作者合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖譜，可見(jiàn)在60年里，關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究，發(fā)文量最多的作者是鐘贛生，共發(fā)表58篇，其次是柳海艷，共發(fā)表45篇。發(fā)文時(shí)間集中在2000-2011年期間。柳海艷中介中心性最高為0.02，共與45位作者有合作關(guān)系，在2011-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)45篇。其次是鐘贛生中介中心性0.01，但其發(fā)文量最高，在2010-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)58篇；范欣生中介中心性是0.01，共與40位作者有合作關(guān)系，在2010-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)40篇；段金廒中介中心性為0.01，共與26位作者有合作關(guān)系，在2010-2019年期間共發(fā)表文獻(xiàn)26篇。中介中心性較高的幾位作者在與其他作者合作聯(lián)系中起到的了重要的樞紐作用。見(jiàn)表2。

表2 中藥“十八反”“十九畏”配伍發(fā)文量及中介中心性排名前10的作者

最大的兩個(gè)合作團(tuán)隊(duì)分別是由柳海艷、鐘贛生、修琳琳、劉佳、歐麗娜、王茜、陳紹紅、李怡文等人合作的團(tuán)隊(duì)以及由范欣生、段金廒、尚爾鑫、錢(qián)大瑋、楊環(huán)等人合作的團(tuán)隊(duì)。兩個(gè)合作團(tuán)隊(duì)之間沒(méi)有合作。

其中由柳海艷、鐘贛生等作者合作的團(tuán)隊(duì)研究最多的內(nèi)容為：海藻與甘草組合的實(shí)驗(yàn)性研究回顧評(píng)析[8]、臨床研究文獻(xiàn)對(duì)其不良事件的分析[9]、急性毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究[10]、對(duì)甲狀腺腫大的大鼠模型肝臟CYP450酶基因和蛋白表達(dá)的影響[11]及肝心腎功能的影響[12-13]；甘遂甘草組合相關(guān)的急性毒性研究[14]、急性毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)小鼠肝腎功能的影響、對(duì)腹水的大鼠模型利水作用及肝心腎功能的影響[15-16]；芫花甘草、烏頭貝母、烏頭半夏[17]、烏頭瓜蔞[18]、人參藜蘆[19]組合的宜忌條件的實(shí)驗(yàn)研究回顧評(píng)析；甘草海藻組合的臨床同用、海藻玉壺湯的臨床應(yīng)用、甘草甘遂[20]的臨床應(yīng)用、甘草大戟[21]的臨床同用的文獻(xiàn)的特征分析；對(duì)中藥“十八反”“十九畏”歷史沿革、源流、宜忌的爭(zhēng)論、思考、建議；從臨證應(yīng)用探討“十八反”及其成方制劑的宜忌條件和配伍關(guān)系等。合作研究較少的方面是名老中醫(yī)臨證應(yīng)用“十八反”“十九畏”配伍的經(jīng)驗(yàn)分析，僅有2篇是關(guān)于分析名老中醫(yī)臨床運(yùn)用反藥處方的文章，一篇是陳紹紅[22]在2015發(fā)表的關(guān)于海藻甘草組合的處方分析、另一篇是柳海艷等[23]在2018年關(guān)于半夏烏頭類組合的處方分析。

由范欣生、段金廒等作者合作的團(tuán)隊(duì)研究最多的內(nèi)容為：“十八反”的歷史源流[24]；中藥配伍禁忌的探討、研究思想技術(shù)、作用模式、機(jī)制等[6-25]。關(guān)于臨床應(yīng)用“十八反”“十九畏”配伍的內(nèi)容很少，僅有1篇楊環(huán)[26]在2013年發(fā)表的關(guān)于治療中風(fēng)病的反藥配伍分析的文章?？梢?jiàn)關(guān)于臨床應(yīng)用“十八反”“十九畏”配伍的經(jīng)驗(yàn)分析的文章較少。見(jiàn)圖4。

圖4 中藥“十八反”“十九畏”配伍作者合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

基于CiteSpace對(duì)關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的761篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖進(jìn)行分析，1962-2021年期間中藥“十八反”“十九畏”配伍的關(guān)鍵詞頻數(shù)排名前20的關(guān)鍵詞，有“十八反”、“十九畏”、“配伍禁忌”等。提及這些關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)發(fā)表較多，分別為“十八反”402篇、“十九畏”161篇、“配伍禁忌”91篇，見(jiàn)表3。

表3 中藥“十八反”“十九畏”配伍詞頻/中介中心性排名前10的關(guān)鍵詞

中介中心性排名前10的關(guān)鍵詞有，“生川烏”、“制川烏”、“配伍”、“水牛角”、“相惡”、“甘草”等。節(jié)點(diǎn)中心性 ≥ 0.1為高中介中心性的節(jié)點(diǎn)，外圍被紫色圓圈包繞。這些關(guān)鍵詞是貫穿研究中藥“十八反”“十九畏”配伍的不同研究領(lǐng)域的樞紐。設(shè)定CiteSpace程序中的熱點(diǎn)研究Citation/Frequency Burst，可以得到關(guān)鍵詞中的熱點(diǎn)，這樣的節(jié)點(diǎn)外圍有紅圈包繞，也就是在某一時(shí)期內(nèi)，被研究的熱門(mén)問(wèn)題或?qū)ｎ}，從而可以知道中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的發(fā)展動(dòng)向[5]。如“十九畏”從1980-2010年間研究的較多，發(fā)文量從30篇增到45篇，“中藥配伍”1980-1990年間研究的較多，發(fā)文量從4篇增到18篇。見(jiàn)圖5。

圖5 中藥“十八反”“十九畏”配伍的高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析

關(guān)鍵詞是一篇文章中用來(lái)表現(xiàn)文章主要關(guān)注點(diǎn)、表達(dá)文章主要內(nèi)容所列出的詞語(yǔ)。聚類分析是一種統(tǒng)計(jì)方法，是通過(guò)將數(shù)據(jù)分類而完成的[27]。關(guān)鍵詞聚類圖譜是根據(jù)關(guān)鍵詞間的相似性，通過(guò)把共詞關(guān)系明顯的關(guān)鍵詞聚類，來(lái)準(zhǔn)確描繪研究前沿的重點(diǎn)[28]。本次關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究是選擇運(yùn)用CiteSpace程序中的模塊聚類來(lái)完成的，并且運(yùn)用Loglikelihood ratio（LLR）驗(yàn)算法對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，得到一個(gè)從#0至#11、有12個(gè)聚類編號(hào)組成的聚類圖譜，模塊聚類值Q=0.7872，聚類平均輪廓值S=0.7424，一般Q〉0.3為聚類結(jié)構(gòu)顯著、S〉0.7為聚類可信。不同模塊聚類分布的時(shí)間段越早模塊的顏色越深、中心性較高的關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)由藍(lán)色的方塊表示，中心性越高方塊面積越大。各個(gè)聚類被分別編號(hào)，由“#”和數(shù)字組成，數(shù)字大小和該聚類下的文獻(xiàn)數(shù)量成反比[9]。見(jiàn)圖6。

圖6 中藥“十八反”“十九畏”配伍領(lǐng)域研究的聚類圖

由聚類圖可以分析出不同時(shí)間段中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的不同方向。#0“肉桂”、#1“附子”、#2“制川烏”、#3“毒性”、#4“甘遂”、#5“小白鼠”、#6“給藥劑型”、#8“歷史沿革”、#10“藥物相互作用”、#11“藜蘆”都是從2000年至今近期研究的主要內(nèi)容，其中#1中相關(guān)“附子”的研究：1996-2021年發(fā)表文獻(xiàn)從2篇增到29篇。#11中相關(guān)“藜蘆”的研究：2008-2017年發(fā)表文獻(xiàn)從5篇增到22篇。#8中相關(guān)“歷史沿革”的研究：2010-2021年發(fā)表文獻(xiàn)僅有4篇。#3中相關(guān)“毒性”的研究：1990-1999年發(fā)表文獻(xiàn)4篇，2000-2009年僅有2篇，2010年以后發(fā)表9篇文獻(xiàn)，之后停留在2015年至今沒(méi)有新的文章。而#7“紅大戟”、#9“中藥毒副反應(yīng)”的研究相對(duì)較早，多數(shù)都在1980-1990年間，少數(shù)是在2000-2010年間。

其中各個(gè)模塊中中介中心性比較高的關(guān)鍵詞分析如下：①生川烏：#2“制川烏”和#9“中藥毒副反應(yīng)”中都提到了關(guān)于生川烏的研究。②制川烏、配伍：#2“制川烏”和#6“給藥劑型”同時(shí)有關(guān)于制川烏的研究。③水牛角、相惡：#0“肉桂”和#2“制川烏”中同時(shí)有關(guān)于相惡的研究。④甘草：#1“附子”和#4“甘遂”的研究中同時(shí)有甘草的研究。其中甘草的聚類模塊里有關(guān)于海藻的研究，海藻、甘遂與甘草是反藥。⑤急性中毒：#2“制川烏”與#4“甘遂”中同時(shí)有論文研究急性中毒。這些中介中心性比較高的關(guān)鍵詞在其相關(guān)的兩個(gè)研究范圍內(nèi)起到相互聯(lián)系的關(guān)鍵作用。

各個(gè)聚類中研究最多的關(guān)鍵詞分析如下：#0肉桂：相畏；#1附子：烏頭；#2制川烏：白及；#3毒性：禁忌；#4甘遂：反藥組合；#5小白鼠：水煎劑；#6給藥劑型：配伍比例；#7紅大戟：《神農(nóng)本草經(jīng)》；#8歷史沿革：考證；#9中藥毒副反應(yīng)：中藥反藥；#10藥物相互作用：臨床應(yīng)用；#11藜蘆：丹參。

聚類分析的時(shí)間線圖，由表示文獻(xiàn)發(fā)表年份的頂部數(shù)字橫坐標(biāo)和標(biāo)注聚類名稱的右側(cè)標(biāo)簽構(gòu)成。從圖中可以看出#6“給藥劑型”是持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)的研究，從1980年高曉山等[29]相關(guān)“甘遂半夏湯”的“十八反”的試論到2018年段秀俊等[30]從毒效成分角度對(duì)甘遂半夏湯中甘遂與半夏配伍的研究、王嘉琛等[31]通過(guò)應(yīng)用甘遂半夏湯對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)得出的生化指標(biāo)對(duì)反藥甘遂半夏進(jìn)行研究，共持續(xù)了39年。比較前沿的研究是#11“藜蘆”的研究，包括諸參與藜蘆配伍對(duì)大鼠細(xì)胞色素P450酶的影響等。研究時(shí)間最短的是#9“中藥毒副反應(yīng)”，從2000年楊勤建等[32]論述治療腫瘤中對(duì)反藥配伍的應(yīng)用到2008年游琴等[33]對(duì)30年里“十九畏”藥物試驗(yàn)的分析研究及展望，僅研究了不到10年。關(guān)于甘草的研究范圍最廣泛，跨度范圍有#2“制川烏”的“急性毒性”、#9“中藥毒副反應(yīng)”中的“海藻”。見(jiàn)圖7。

圖7 中藥“十八反”“十九畏”配伍領(lǐng)域研究的聚類時(shí)間線圖

2.4.3 關(guān)鍵詞突發(fā)性分析

關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜是用關(guān)鍵詞體現(xiàn)出共現(xiàn)詞出現(xiàn)次數(shù)的變化率，可以據(jù)此反映出某一時(shí)間段內(nèi)某一關(guān)鍵詞的研究熱度，也可以體現(xiàn)研究前沿發(fā)展變化的基本特點(diǎn)。研究前沿為在某領(lǐng)域存在的一組突現(xiàn)的動(dòng)態(tài)概念、潛在的研究問(wèn)題，有明確研究方向的指導(dǎo)作用[9]。關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的關(guān)鍵詞突發(fā)性burst數(shù)值如下：甘草10.4、十九畏9.89、反藥組合9.41、中藥配伍7.18、藜蘆6.47、五靈脂6.11、相惡5.16、海藻4.88、小白鼠4.6、甘遂4.42。

從圖譜結(jié)果可以看出，關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的研究范疇里的不同時(shí)期的研究熱點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間、前沿?zé)狳c(diǎn)。提示：1981-1995年期間研究熱點(diǎn)是“五靈脂”、1981-1989年期間研究熱點(diǎn)是“小白鼠”，此后1983-2004年是持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的研究熱點(diǎn)“十九畏”、1987-2000年研究熱點(diǎn)是“中藥配伍”、1996-2006年研究熱點(diǎn)是“相惡”、2008-2014年的研究熱點(diǎn)是“藜蘆”。近期的研究熱點(diǎn)均是從2012年開(kāi)始，但是對(duì)“甘遂”的研究?jī)H持續(xù)到2016年，持續(xù)時(shí)間最短，僅有5年。而對(duì)“甘草”、“海藻”的研究持續(xù)到2019年以后，最晚出現(xiàn)的熱點(diǎn)是“反藥組合”，從2015年開(kāi)始至2021年以后，可以看做是前沿?zé)狳c(diǎn)。見(jiàn)圖8。

圖8 中藥“十八反”“十九畏”配伍的關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

3 討論

自古至今各醫(yī)家對(duì)中藥“十八反”“十九畏”配伍的觀點(diǎn)一直存在爭(zhēng)議，如教科書(shū)中明確提出觀點(diǎn)，臨床中使用中藥配伍禁忌中的“十八反”“十九畏”藥物可產(chǎn)生致病因素，并可引起疾病的發(fā)生，這種情況屬于藥邪，藥邪可以導(dǎo)致中毒、使病情加重，甚至變生他病[1]。而古代醫(yī)家多用配伍禁忌中藥臨證治療，如張仲景善用相反相畏藥，在治療痰飲咳嗽中應(yīng)用含有反藥甘遂和甘草配伍的甘遂半夏湯，因勢(shì)利導(dǎo)，攻逐痰飲；孫思邈運(yùn)用含有白蘞與烏頭配伍的“大八風(fēng)散”治療風(fēng)濕痹證及腳弱等[2]。因此，對(duì)此領(lǐng)域的研究概況及進(jìn)展的分析總結(jié)，對(duì)臨床科學(xué)的應(yīng)用中藥“十八反”“十九畏”配伍具有一定意義。

本次對(duì)來(lái)源于CNKI的關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的761篇文獻(xiàn)，進(jìn)行了可視化分析，根據(jù)發(fā)文量及其波動(dòng)情況，提示近期60年此領(lǐng)域的研究較少，且2018年以后相對(duì)關(guān)注度明顯下降。在作者合作中，雖然有兩個(gè)最大的合作團(tuán)隊(duì)，但兩者僅為內(nèi)部合作關(guān)系，且二者之間并沒(méi)有任何相關(guān)該領(lǐng)域的合作項(xiàng)目。在機(jī)構(gòu)合作中，僅有北京中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)兩個(gè)機(jī)構(gòu)，除了內(nèi)部有多次合作，還與本地及其他省市的研究機(jī)構(gòu)有多次合作。研究團(tuán)隊(duì)及研究機(jī)構(gòu)合作范圍的局限，不利于關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍研究的進(jìn)步和發(fā)展，因此，在該研究領(lǐng)域跨團(tuán)隊(duì)、跨地域的交流合作，資源互補(bǔ)共享格外重要。

關(guān)鍵詞中介中心性較高的有，“生川烏”、“制川烏”等，且在12個(gè)聚類中與其他聚類的關(guān)鍵詞存在廣泛聯(lián)系。如楊環(huán)等[27]運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)古今治療中風(fēng)病同方含“十八反”藥物的方劑配伍進(jìn)行分析，得出其中以烏頭組的相反藥配伍應(yīng)用為主。烏頭有川烏和草烏之分，有效成分為烏頭堿，烏頭堿中毒無(wú)特效解毒藥，但其具有很高的藥用價(jià)值，杜麗等[34]認(rèn)為烏頭臨床應(yīng)用效果顯著，為發(fā)揮其臨床藥用價(jià)值、正視其毒性，結(jié)合古代文獻(xiàn)總結(jié)分析了烏頭增效減毒規(guī)律指導(dǎo)臨床安全用藥。

2012年以來(lái)關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)有“甘草”、“海藻”，張小艷等[35]根據(jù)癥瘕皆由內(nèi)傷伏邪導(dǎo)致，將海藻與甘草相伍攻治子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳癖等疾病，取效顯著。王遠(yuǎn)敏等[36]通過(guò)對(duì)近期甘草與海藻的相關(guān)研究進(jìn)行綜述分析，得出臨床常合用甘草與海藻來(lái)增強(qiáng)治療子宮肌瘤、眼病、某些男科疾病的療效的結(jié)論，認(rèn)為臨床合用甘草與海藻獲益的同時(shí)也要重視其病理影響。

“反藥組合”是自2015年至今出現(xiàn)的熱點(diǎn)，是目前關(guān)注的熱門(mén)問(wèn)題。汪居安等[37]通過(guò)梳理關(guān)于丁香與郁金的反藥組合文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)二者成分之間主要存在相惡關(guān)系，但無(wú)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，且同時(shí)存在相使作用?！笆朔础彼幬锝M合的毒性表現(xiàn)是限定于患者特定的病理?xiàng)l件下的，并非普遍性[4]，王付[38]根據(jù)多年臨床運(yùn)用反藥組合治療的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為在合理配伍解毒藥同時(shí)合理選用經(jīng)方合方中“十八反”配伍用藥臨床療效顯著，認(rèn)為合理運(yùn)用反藥配伍，需要注重研究反藥合用的本質(zhì)，從而進(jìn)一步完善反藥合用體系。柳海艷等[23]發(fā)現(xiàn)國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)在臨床應(yīng)用烏頭類反藥配伍時(shí)也相對(duì)謹(jǐn)慎?！笆盼贰彼幬锝M合在“七情”中的含義是兩種藥物可以相互抑制彼此藥物的毒副作用，甚至臨床中可以利用此作用減少有毒藥物的毒副效應(yīng)[4]。因此，臨床關(guān)于中藥“十八反”“十九畏”配伍的應(yīng)用，應(yīng)在嚴(yán)謹(jǐn)掌握中醫(yī)相關(guān)理論基礎(chǔ)、中藥相關(guān)藥理等知識(shí)的基礎(chǔ)上，“師古而不泥古”，合理配伍降低毒副作用，以發(fā)揮其最大效用。在對(duì)“反藥組合”的安全性、有效性的研究中，實(shí)驗(yàn)室研究是重要的基礎(chǔ)研究環(huán)節(jié)[39]，可以通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)分析“反藥組合”與拆方后主要成分析出的變化等，為臨床反藥配伍應(yīng)用的選擇提供參考[40]。另外藥材的不同品種[41]、藥材的質(zhì)量差異[39]等因素與“反藥組合”的臨床應(yīng)用療效及毒副作用具有相關(guān)性，提示臨床應(yīng)該選擇療效相對(duì)最好的品種、毒性相對(duì)最低的反藥藥材進(jìn)行配伍組合，以達(dá)到治病救人的目的。對(duì)于“十九畏”中犀角與川烏、草烏相畏的禁忌，因犀角被明確禁止應(yīng)用，所以在此方面的研究并無(wú)意義。因此在以后的“反藥組合”研究中應(yīng)該同時(shí)考慮其是否有一定的臨床意義[4]。