Best病臨床表現(xiàn)及BEST1基因突變研究進展

楊尚英 綜述 盛迅倫 審校

寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科 寧夏眼科醫(yī)院，銀川 750001

Best病是一組由BEST1基因突變導(dǎo)致的遺傳性黃斑營養(yǎng)不良性疾病，其中Best卵黃樣黃斑營養(yǎng)不良(Best vitelliform macular dystrophy，BVMD)是首個被發(fā)現(xiàn)的由BEST1基因突變引起的常見遺傳性視網(wǎng)膜疾病。后來發(fā)現(xiàn)該突變也可以引起常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病(autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy，ADVIRC)和常染色體隱性遺傳Best病(autosomal recessive bestrophinopathies，ARB)。在ADVIRC和ARB中，BEST1基因突變不僅導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變，同時也潛在影響整個眼球的發(fā)育[1-2]。本文就Best病的臨床表現(xiàn)及與其相關(guān)的BEST1基因突變的研究進展進行綜述。

1 BEST1基因

BEST1基因又稱VMD2，主要定位于常染色體11q12-13，大小約980 kb，包含13個外顯子，編碼bestrophin-1蛋白。BEST1基因主要在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞中表達，此外在腎、腦、脊髓、睪丸中也有少量表達[3]。BEST1基因突變大部分是錯義突變，少部分為剪接位點突變和同義突變[2]。至今國內(nèi)外已發(fā)現(xiàn)350余種突變與Best病相關(guān)。

Bestrophin-1蛋白是一個古老的蛋白質(zhì)家族，在幾乎所有被研究的生物體中均有發(fā)現(xiàn)[4]。其是由585個氨基酸組成的多功能膜整合蛋白，在RPE細胞膜基底側(cè)和胞質(zhì)中均有活性，具有氯離子通道活性及調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子通道等功能；其特征是在RPE細胞內(nèi)積累脂褐素樣物質(zhì)[5]，造成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能障礙，從而引起一系列疾病，如BVMD、成年型卵黃樣黃斑營養(yǎng)不良(adult-onset vitelliform macular dystrophy，AVMD)、ADVIRC、ARB、視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)、Leber先天性黑矇(Leber congenital amaurosis，LCA)、常染色體顯性遺傳小角膜、錐桿細胞營養(yǎng)不良(rod-cone dystrophy，CORD)和早發(fā)性白內(nèi)障等，此外還潛在影響眼球發(fā)育[6-7]。

2 BEST1基因型與疾病相關(guān)臨床表型

2.1 BEST1基因突變與BVMD和AVMD

BVMD也稱青少年型卵黃樣黃斑變性，1905年德國眼科醫(yī)師Frederich Best首先較詳細地報道了該病，其在一常染色體顯性遺傳家系的59名成員中發(fā)現(xiàn)8人患特殊表型的黃斑變性，并以他的名字命名為Best病。AVMD則是1974年首次由Gass[8]報道。目前BEST1和PRPH2是與AVMD表型有關(guān)的2個主要基因。部分研究者認為AVMD與BVMD臨床表現(xiàn)及基因譜有明顯不同；但也有研究者認為AVMD是BVMD在成人發(fā)病的一種表現(xiàn)形式，且部分報道證實AVMD符合常染色體顯性遺傳方式，與BVMD的表型有重疊部分。

2.1.1BVMD和AVMD基因型 BVMD遺傳方式為常染色體顯性遺傳。BEST1基因突變類型多為雜合錯義突變，BVMD是由BEST1基因雜合突變引起。在BVMD家系患者和散發(fā)患者中已發(fā)現(xiàn)200多種BEST1基因突變，其中絕大部分都是錯義突變，也有少量其他類型突變，如堿基缺失(p.ile295del，c.1574delCA)導(dǎo)致的移碼突變。Bestrophin-1蛋白主要位于RPE的基底外側(cè)，可能形成4～5個跨膜區(qū)域鈣離子通道的低聚物[9]。不同的BEST1基因突變對bestrophin-1蛋白的定位有不同的影響，但突變的最終結(jié)果均可抑制氯離子通道活性。離子通道活性的抑制是由于質(zhì)膜上缺少bestrophin-1蛋白。Bestrophin-1蛋白功能損害還有可能抑制電壓依賴性Ca2+通道或HCO3-通道。視網(wǎng)膜上bestrophin-1蛋白的表達區(qū)域有所不同，視網(wǎng)膜周邊要比黃斑區(qū)多，這種表達的不同可能會導(dǎo)致黃斑區(qū)該蛋白功能的缺失更加明顯，這可以解釋為什么BVMD主要影響黃斑區(qū)功能。

根據(jù)Kr?mer等[10]報道，BVMD家系患者中BEST1基因突變的檢出率為96%，散發(fā)患者中檢出率為69%。與Gao等[11]報道的BVMD錯義突變檢出率可高達97.78%一致。在BVMD中，BEST1基因突變位點多集中在4個特定區(qū)域，即第2、4、6和8外顯子序列，6～30、80～104、221～243和293～312 4個氨基酸區(qū)域，均接近或存在于RPE細胞質(zhì)膜中[12-13]。除BEST1基因外，西方人群中有關(guān)于PRPH2、IMPG1、IMPG2基因突變導(dǎo)致BVMD和AVMD的報道[14-16]，本文主要綜合性分析描述BEST1基因突變導(dǎo)致的Best病。

2.1.2BVMD和AVMD臨床表現(xiàn) BVMD發(fā)病年齡為3～60歲，通常在學齡前或青少年階段發(fā)病，以3～15歲多見(即青少年型BVMD)，平均發(fā)病年齡為6歲，但大多數(shù)患者于40歲以后開始出現(xiàn)視力下降。就診時間取決于卵黃樣損害的出現(xiàn)時間和狀態(tài)。雙眼中心視力逐漸下降伴或不伴視物變形，視力變化多樣，但相對較好，下降速度較慢，絕大多數(shù)患者至少單眼可以終身保留閱讀視力。色覺可能正常，也可能會有紅色覺異常。典型的BVMD眼底表現(xiàn)為黃斑區(qū)黃色、卵圓形微隆起病灶，大小為1/3～1個視盤直徑(disc diameter，DD)，邊界清楚，部分病例在病灶旁可見小的黃色斑點和/或病灶中心色素點。BVMD還可能與前節(jié)異常(淺前房、窄房角和閉角型青光眼)有關(guān)，如Xuan等[17]報道的87例BVMD患者中2例發(fā)生了閉角型青光眼并進行了手術(shù)治療。

根據(jù)眼底表現(xiàn)，BVMD分為5期：(1)卵黃病變前期 黃斑區(qū)正常，眼電圖(electrooculogram，EOG)Arden比值光峰/暗谷(L/D)小于1.55；(2)卵黃病變期 早期黃斑區(qū)出現(xiàn)卵黃樣物質(zhì)，病灶大小為0.5～3個DD，似“雞蛋黃”樣，后期可退變?yōu)椤凹咫u蛋”樣，且EOG異常；以上兩期病情相對穩(wěn)定，視力正?；蜉p度下降；(3)假性前房積膿期 卵黃樣物質(zhì)部分吸收所致，形成液體平面；(4)卵黃破碎期 卵黃樣物質(zhì)完全吸收，破碎成“炒雞蛋”樣形狀，部分患者視網(wǎng)膜下新生血管形成、出血、滲出，最后機化成瘢痕；(5)萎縮期 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜萎縮，色素脫失和堆積及脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成。后三期為疾病進展期，表現(xiàn)為病情進展速度快，視力下降顯著，可有雙眼病情進展速度不一，病情變化有所差異等。隨著疾病發(fā)展，可出現(xiàn)一種少見(發(fā)病率<10%)但嚴重的并發(fā)癥，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下新生血管形成。

BVMD眼底影像特征：(1)熒光素眼底血管造影 在疾病不同的分期有不同表現(xiàn)，在卵黃病變期時，造影早期病變部位遮擋脈絡(luò)膜背景熒光，造影晚期卵黃病變表現(xiàn)為無熒光或弱熒光；在隨后的病程變化過程中，當卵黃樣物質(zhì)破碎，熒光造影顯示病變內(nèi)部片狀的強熒光，晚期熒光素著染；萎縮期時可見萎縮區(qū)域內(nèi)脈絡(luò)膜大血管。(2)眼底自發(fā)熒光 卵黃樣物質(zhì)呈現(xiàn)強熒光，萎縮期呈自發(fā)弱熒光。檢眼鏡不能辨別出輕微的病變，但眼底自發(fā)熒光圖像可以辨別出輕微的損害，并可證明病變的存在，是隨訪的有效手段。(3)紅外光 可以識別BVMD的卵黃病變前期[18]，病灶區(qū)為弱熒光，當出現(xiàn)漿液性視網(wǎng)膜脫離時，病灶區(qū)內(nèi)出現(xiàn)不均勻的弱高熒光灶。(4)吲哚菁綠血管造影 吲哚菁綠對鑒別視網(wǎng)膜下出血和滲出是否是由視網(wǎng)膜下新生血管引起的有一定幫助。(5)光相干斷層掃描 卵黃樣物質(zhì)沉著于視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層下、光感受器(視錐細胞)IS/OS復(fù)合體與RPE層之間，常伴有視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層漿液性脫離。RPE下可見脈絡(luò)膜小疣樣物。此外，很多患者可見RPE層下纖維小結(jié)。由于RPE的異常，在BVMD萎縮期，視網(wǎng)膜全層變薄。然而，當一些病例伴有視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層漿液性脫離時，由于光感受器和RPE輕度萎縮，在BVMD萎縮期，內(nèi)層視網(wǎng)膜仍然可保留較正常的厚度。(6)光相干斷層掃描血管成像 光相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種快速、非侵入的血流成像技術(shù)，BVMD患者OCTA可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜表層、深層及脈絡(luò)膜毛細血管層血管異常，以脈絡(luò)膜毛細血管層異常為著。OCTA不僅可定性分析血管表現(xiàn)，還可定量量化血管變化，從而實現(xiàn)監(jiān)測BVMD的病情變化與進展[19-20]。雖然OCTA提供了精確的血管表現(xiàn)，但其無法檢測到滲漏，也無法為CNV的診斷提供基礎(chǔ)。

BVMD電生理檢查特點：全視野視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram，ERG)在BVMD各個階段均正常，少數(shù)患者ERG暗適應(yīng)和30 Hz閃光異常。大多數(shù)BVMD患者黃斑區(qū)多焦ERG異常，中央?yún)^(qū)N1和P1波反應(yīng)振幅和時間均受到影響。EOG是反映RPE層功能的指標之一，是BVMD患者臨床診斷的特殊指征，表現(xiàn)為Arden比指數(shù)顯著下降(即L/D通?！?.5)。BEST1基因突變攜帶者的L/D通常也低于正常值。

AVMD與BVMD的表型有重疊部分。與BVMD相比，AVMD發(fā)病年齡較晚，通常為40歲以后(平均50歲)，女性受累幾率相對較高，患者可因視力輕微下降和/或視物變形就診，有時伴有輕度畏光和/或中央視野缺損，且發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，病情進展緩慢，所以很難確定遺傳方式。L/D正常或僅輕微降低，視力輕微下降并長期處于穩(wěn)定階段。目前尚不清楚AVMD和BVMD之間是否有顯著差異，AVMD很可能與較輕的BVMD病例沒有區(qū)別?？梢姡珹VMD的分子機制、基因突變譜尚不明確，診斷標準也尚無嚴格共識，仍需要大樣本的基因型和臨床表型研究。

AVMD和BVMD出現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下新生血管通常會導(dǎo)致視力急劇下降，激光光凝和光動力治療對新生血管均有較好的療效。此外，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物對于這類患者也能有很好的療效，出血吸收后視力會明顯提高。

2.2 BEST1基因突變與ARB

ARB是2008年由Burgess等[21]首次報道的一種視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良疾病，其突變類型為純合突變或復(fù)合雜合突變。典型的臨床特征為黃斑區(qū)近周邊部視網(wǎng)膜可見較多黃白色斑點樣沉著物[3,22]。黃斑OCT檢查可見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離，神經(jīng)上皮層內(nèi)多個液性暗區(qū)(囊腔)。L/D明顯下降，常伴有閉角型青光眼。

2.2.1ARB基因型 ARB遺傳方式為常染色體隱性遺傳，BEST1基因突變的類型為純合突變或復(fù)合雜合突變(雙等位基因突變)。Burgess等[21]報道的5個ARB家系7例患者是由BEST1基因復(fù)合雜合突變引起的。目前已發(fā)現(xiàn)至少35種復(fù)合雜合突變和純合突變可導(dǎo)致ARB，其中復(fù)合雜合突變占多數(shù)。大多數(shù)為錯義突變，少數(shù)為同義突變、無義突變或基因缺失。但是，BEST1基因突變所致表型有高度的異質(zhì)性，從ARB、非典型BVMD到RP均可出現(xiàn)。表型的嚴重程度與純合子狀態(tài)有關(guān)。純合子突變會導(dǎo)致典型的ARB表型，復(fù)合雜合突變則導(dǎo)致非典型BVMD(BVMD表型和AVMD表型)[3,23-24]。這種變異可能受外界環(huán)境影響，也可能是雙等位基因上不同突變之間的相互作用所導(dǎo)致。

Sheng等[23]在1個近親結(jié)婚ARB家系5例患者BEST1基因檢測到1個新的純合突變c.752G>A(p.C251Y)，其臨床表型為典型的ARB表型。房心荷等[24]報道1個ARB家系，在先證者BEST1基因上檢測到復(fù)合雜合突變，1個為錯義突變c.C404T(p.A135V)，另1個為剪切位點突變c.247+1G>A。其父親攜帶p.A135V，母親攜帶c.247+1G>A。Luo等[25]報道17個ARB家系21例患者，在13個家系16例患者中檢測到BEST1基因復(fù)合雜合突變，4個家系5例患者檢測到純合突變。共檢測到14個突變位點，其中錯義突變是最常見的突變類型，占71.4%，與眾多報道一致[23-24]。在該研究中發(fā)現(xiàn)的BEST1基因突變均聚集在跨膜和細胞內(nèi)區(qū)域，4個突變位點位于第7外顯子，3個位于第5外顯子，其余分別位于第2、3、4、6外顯子。新發(fā)現(xiàn)的BEST1基因突變位點p.T127M、p.N133D、p.E167G、pV273M、p.Q58del和p.S318_L319均位于導(dǎo)致BVMD的BEST1基因突變熱點區(qū)域之外。這些結(jié)果提示ARB和BVMD具有不同的突變譜和發(fā)病機制。與Tian等[26]報道的ARB與BVMD突變譜不同一致。但也有報道ARB和BVMD的個別突變位點有交集，如Gao等[11]報道的C.604C>T和C.898G>A與BVMD和ARB相關(guān)。

2.2.2ARB臨床表現(xiàn) ARB的發(fā)病年齡為2～54歲，平均25.4歲。臨床表現(xiàn)為雙眼中心視力緩慢下降，可伴畏光或夜盲等，甚至有些無癥狀者體檢時發(fā)現(xiàn)該病。最佳矯正視力為0.02～1.0，視力下降程度多樣。其典型的臨床特征為黃斑區(qū)近周邊部視網(wǎng)膜可見較多黃白色斑點樣沉著物，自發(fā)熒光成像中表現(xiàn)為強自發(fā)熒光。黃斑OCT檢查可見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離，神經(jīng)上皮層內(nèi)多個液性暗區(qū)(囊腔)。L/D明顯下降。全視野ERG振幅降低和/或反應(yīng)時間延遲。多焦ERG黃斑區(qū)P50和N95均異常。

Burgess等[21]曾報道5個ARB家系7例患者，眼底表現(xiàn)包括不規(guī)則、散在的黃白色斑點樣沉積物，視網(wǎng)膜水腫和視網(wǎng)膜下積液。在隨訪過程中，沒有患者表現(xiàn)為卵黃樣病變。Sheng等[23]報道的ARB家系4例患者眼底檢查均有ARB特征性表現(xiàn)，包括黃斑區(qū)及視網(wǎng)膜可見黃白色斑點樣沉著物，呈強自發(fā)熒光。OCT提示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離，神經(jīng)上皮層內(nèi)多個液性暗區(qū)(囊腔)。Tian等[26]報道的所有ARB患者均顯示黃斑或黃斑周圍神經(jīng)上皮層內(nèi)囊樣水腫，其中大部分患者還表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層脫離。Boon等[22]報道的ARB患者眼底表現(xiàn)為RPE不規(guī)則改變，伴有白色沉積物，遍布整個視網(wǎng)膜，黃斑區(qū)和中周部更為常見，在黃斑區(qū)可以觀察到視網(wǎng)膜水腫和伴有視網(wǎng)膜下液體的神經(jīng)上皮層脫離，但患者似乎沒有出現(xiàn)卵黃樣病變，與Burgess等[21]報道一致。

ARB多伴有遠視、短眼軸、淺前房和閉角型青光眼。Xuan等[17]報道的134例患者中ARB和疑似ARB 17例，確診或疑似閉角型青光眼14例(14/17)，且其中4例患者行小梁切除術(shù)和激光周邊虹膜成形術(shù)。Burgess等[21]報道的7例患者均有遠視，其中3例有閉角型青光眼。Sheng等[23]報道的5例患者均表現(xiàn)為遠視、雙眼慢性閉角型青光眼。Luo等[25]報道的21例ARB患者中15例有淺前房、短眼軸等特點，均表現(xiàn)為房角關(guān)閉或閉角型青光眼。Tian等[26]報道的13個ARB家系20例患者中，6例先證者表現(xiàn)為淺前房、短眼軸、高眼壓，均行虹膜周邊切除術(shù)或小梁切除術(shù)。眼底檢查顯示青光眼視盤改變和一些不規(guī)則的RPE萎縮或黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下纖維化。

Hufendiek等[27]將ARB的臨床表現(xiàn)分為5個類型：Ⅰ型表現(xiàn)為視網(wǎng)膜后極部和中周部可見單個或匯合形成的黃色病灶、漿液性視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜內(nèi)液性囊腔；Ⅱ型表現(xiàn)為小的斑點樣病灶延伸到外周視網(wǎng)膜面；Ⅲ型表現(xiàn)為廣泛、彌漫的病灶，與周邊有明確邊界；Ⅳ型和Ⅴ型分別表現(xiàn)為單個或多灶性BVMD樣病灶。

ARB中心視力緩慢下降，目前尚無有效的治療方法。對伴有閉角型青光眼患者可采用濾過手術(shù)，如小梁切除術(shù)。對發(fā)生CNV患者可使用貝伐單抗治療[27]。

2.3 BEST1基因突變與ADVIRC

ADVIRC是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，Kaufman等[28]首次報道該病。但是在1958年，該病被Hermann描述為“小眼球-視網(wǎng)膜炎色素性青光眼綜合征”。ADVIRC是一種特殊的視網(wǎng)膜損害伴眼球發(fā)育異常、亞急性閉角型青光眼，臨床表型與BVMD完全不同。

2.3.1ADVIRC基因型 ADVIRC由BEST1基因雜合突變引起，突變類型為錯義突變或移碼突變。Lafaut等[29]用連鎖分析法分析了1個大的家系，表明該致病基因位于11號常染色體1區(qū)3帶。Burgess等[30]報道BEST1基因發(fā)生剪切位點突變，影響外顯子剪切或可能是改變前信使RNA的剪切導(dǎo)致ADVIRC的發(fā)生。ADVIRC的臨床表現(xiàn)即使在同一家系不同患者中也可能各不相同，推測與不同突變位點本身所具有的特性有關(guān)。BEST1基因突變包括錯義突變導(dǎo)致所編碼的氨基酸和蛋白質(zhì)發(fā)生改變或移碼突變導(dǎo)致DNA編碼框架全部改變。為什么這種特殊的突變會引起360°周邊視網(wǎng)膜過度色素沉著帶，而不是類似BVMD患者的黃斑區(qū)損害，具體機制尚不清楚。

2.3.2ADVIRC臨床表現(xiàn) ADVIRC患者常以夜視力下降、視野缺損和畏光就診。ADVIRC患者視力變化多樣，但多保持穩(wěn)定或逐漸下降，從光感到1.0，大多數(shù)患者可維持0.5以上。半數(shù)以上ADVIRC患者視力緩慢下降，病情進展緩慢。視力嚴重下降很少見，可能與玻璃體積血、黃斑水腫、急性閉角型青光眼有關(guān)。典型的眼底表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜360°從赤道到鋸齒緣大量的色素沉著，呈條帶樣分布，與正常視網(wǎng)膜有明顯分界。其他特征包括視網(wǎng)膜前或視網(wǎng)膜內(nèi)白色點狀混濁，玻璃體纖維凝縮，晚期有時出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜新生血管。可伴有眼部發(fā)育異常，如小角膜、淺前房、閉角型青光眼、虹膜發(fā)育異常、視盤發(fā)育異常、真性小眼球、發(fā)育性白內(nèi)障。視野缺損與ERG測得的周邊視網(wǎng)膜功能損害有關(guān)。大多數(shù)患者疾病早期EOG光反應(yīng)降低，說明損害發(fā)生在RPE層。全視野ERG反映了玻璃體視網(wǎng)膜萎縮，比EOG受影響晚。大約40%的患者ERG正常。ERG反應(yīng)振幅降低反映了視錐視桿細胞異常。不到10%的患者ERG呈熄滅型改變。

Vincent等[31]報道3例ADVIRC患者BEST1基因雜合突變p.V86M(c.256G4A)，視力從>20/25到無光感。臨床特征包括閉角型青光眼、淺前房、小角膜、虹膜發(fā)育不全、白內(nèi)障、典型的周邊視網(wǎng)膜色素沉著帶和視神經(jīng)發(fā)育不良，其中視神經(jīng)發(fā)育不良和虹膜發(fā)育不全是新發(fā)現(xiàn)的ADVIRC表型。Mano等[32]報道1例ADVIRC患者左眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血，既往未見報道；眼底檢查顯示左眼中度玻璃體積血，黃斑區(qū)顳下部有視網(wǎng)膜下出血。黃斑萎縮是該病晚期表現(xiàn)。目前尚無特異性方法治療ADVIRC，發(fā)生急性閉角型青光眼者可行小梁切除術(shù)等對癥治療，發(fā)生視網(wǎng)膜下出血者可行激光治療，早發(fā)性白內(nèi)障可行晶狀體超聲乳化治療等。

目前國內(nèi)外對于Best病的研究熱點主要聚焦在2個方面，一是如何通過有效的干預(yù)措施降低發(fā)病率，關(guān)鍵在于提高臨床和基因診斷水平；二是探討分子發(fā)病機制，探索有效的治療方法。由于本組疾病的臨床表型多樣，僅根據(jù)臨床癥狀、體征和一般輔助檢查做出臨床診斷準確性欠佳，容易造成漏診、誤診。因此，需要豐富臨床醫(yī)生的認識，掌握如何利用基因檢測技術(shù)并結(jié)合細致的臨床表型分析提高診斷率。通過評估和干預(yù)延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)，以達到良好的預(yù)期視力。目前，治療仍是研究熱點與難點，近來發(fā)現(xiàn)RPE細胞凋亡可能是Best病的機制之一，這可能為治療本病提供新的方法。此外，Ye等[33]在ARB患者血液中檢測到某些代謝產(chǎn)物，如檸檬酸、L-蘇氨酸和二十碳五烯酸水平明顯下降，并對這些患者進行檸檬酸的長期補充后發(fā)現(xiàn)黃斑水腫明顯改善。Johnson等[7]報道，巴佛洛霉素A1可降低光感受器外節(jié)細胞的降解率，而丙戊酸可以完全將其逆轉(zhuǎn)，這也為治療開辟了新的路徑。基于基因檢測結(jié)果的遺傳咨詢和生育指導(dǎo)可有效降低發(fā)病率。本文闡述了Best病的臨床表現(xiàn)及BEST1基因突變相關(guān)研究進展，以期提高臨床醫(yī)生對這類疾病的認識，為臨床精準診斷及基因治療的研究工作提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突