經皮左心耳封堵預防心房顫動卒中的研究進展

尹 翔， 鄭良榮

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院心血管內科，浙江 杭州 310003）

心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常。據(jù)國外報道，成人房顫的患病率在2%～4%之間。對我國30～85歲人群的流行病學調查提示：房顫患病率為0.65%，在年齡＞80歲人群中高達7.5%[1]。隨著人均壽命的延長及對房顫檢測的加強，預計未來患病率將持續(xù)增長。

房顫明顯增加缺血性卒中以及動脈栓塞的風險。20%～30%的房顫患者會發(fā)生缺血性卒中，其風險是非房顫患者的4～5倍。口服抗凝治療是預防房顫患者缺血性卒中的基礎。國內應用的抗凝藥物主要包括維生素K拮抗劑（華法林）以及新型/直接口服抗凝藥（novel/new oral anticoagulant，NOAC/direct oral anticoagulant，DOAC）。但口服抗凝治療存在治療比例低、依從性差、達標率低以及導致大出血等問題。

研究發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫患者90%～100%的心源性栓子來源于左心耳[2]。使用器械封堵左心耳開口從而防止血栓脫落，是左心耳封堵術（left atrial appendage closure，LAAC）的理論基礎。從2001年第1例左心耳封堵器應用于臨床，期間有多項鼓舞人心的研究發(fā)表，但也不乏質疑和反對的聲音。本文將對左心耳封堵器的研究現(xiàn)狀、LAAC與NOAC的對比、真實世界的研究結果以及術后的抗栓方案等焦點問題進行綜述。

左心耳封堵器的研究現(xiàn)狀

自2001年起，已經有多種左心耳封堵器應用于臨床。從設計的角度主要分為塞式和蓋式，分別以Watchman及Amulet為代表。Amulet IDE是首個頭對頭比較Amulet與Watchman 2.5的前瞻性隨機對照臨床研究。研究納入1 878例卒中高?；颊?，按照1∶1隨機分入Watchman組或Amulet組，其主要有效性終點為18個月內缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞事件。主要安全性終點包括手術相關并發(fā)癥、12個月內的全因死亡或大出血事件。結果表明：在主要有效性終點，Amulet封堵器不劣于Watchman封堵器（2.8%比2.8%）；主要安全性終點方面也得到了非劣性結果（14.5%比14.7%）；從45 d隨訪結果來看，Amulet在封堵效果方面優(yōu)于Watchman封堵器，5 mm以上殘余分流發(fā)生率相對偏低（1%比3%）[3]。但需要指出的是該研究對比的是Amulate與Watchman 2.5封堵器。近期關于新一代Watchman FLX與Watchman 2.5的對比研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LX與較低的器械內部殘余分流（21.3%比40.0%，P=0.032）及較低的器械表面血栓（0比6.0%，P=0.045）相關[4]；另一方面，該研究僅通過食管心臟超聲而非CT進行殘余分流評估，可能會低估蓋式封堵器的殘余分流。所以殘余分流減少是否可成為Amulate的優(yōu)勢仍有待論證。

另一項研究（SWISS-APERO）評價了Amulet封堵器和Watchman 2.5/FLX封堵器在密封性能、手術并發(fā)癥和短期臨床結局等方面的表現(xiàn)。45 d冠狀動脈CT血管成像（coronary artery computed tomography angiography，CCTA）隨訪結果顯示，兩者密封效果相當（P=0.713）。在安全性終點方面，植入Amulet封堵器的患者嚴重手術相關并發(fā)癥發(fā)生率顯著較高（9.0%比2.7%，P=0.047），主要體現(xiàn)在大出血事件更多以及臨床相關的心包積液。45 d臨床預后兩者則表現(xiàn)相似[5]。但該研究僅納入了221例患者，隨訪時間也較短，存在一定局限。

目前左心耳封堵器械的研發(fā)已進入百家爭鳴的階段。除了Watchman及Amulate，國產左心耳封堵器如LAmbre、MemoLefort等也表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。眾多的臨床證據(jù)也表明：不論使用何種封堵器進行封堵，均可降低房顫患者的卒中和血栓事件發(fā)生率。塞式與蓋式封堵器各具優(yōu)勢，根據(jù)不同的左心耳結構制定個性化的封堵策略，有助于提升左心耳封堵的安全性，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

LAAC與NOAC

PROTECT-AF及PREVAIL研究對比了Watchman左心耳封堵器與華法林在房顫卒中預防中的安全性及有效性，結果證實LAAC預防腦卒中的有效性不劣于華法林。對兩項研究5年隨訪結果進行的薈萃分析顯示：2種策略在卒中、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的主要復合終點之間無差異[風險比（hazard ratio，HR）=0.82，P=0.27]。在次要終點分析中，器械組缺血性卒中或全身性栓塞發(fā)生率較高（HR=1.71，P=0.08），但無統(tǒng)計學差異。而在出血性卒中、致殘/致命性卒中、心血管/不明原因死亡、全因死亡和術后出血方面，LAAC要 優(yōu) 于 華 法 林[6-9]。

LAAC與NOAC的對比將為我們闡明左心耳封堵器是否能夠真的帶來獲益。既往的觀察性研究2年隨訪結果顯示，NOAC組和LAAC組具有相似的血栓栓塞（7.3%比6.3%，P=0.966）和大出血的風險（6.7%比4.8%，P=0.503）[10]。另一項研究中納入了Amulet觀察性注冊研究中的1 078例LAAC患者，以及丹麥2項全國性注冊登記研究中1 184例服用DOAC的房顫患者，通過傾向評分匹配后進行分析。結果表明：與接受DOAC治療的患者相比，接受LAAC治療的房顫患者主要復合結局（腦卒中、大出血或全因死亡）的風險顯著降低（HR=0.57），年化事件率LAAC組較DOAC組降低了43%的風險[11]。

PRAGUE-17研究是全球首個對比LAAC與NOAC安全性和有效性的多中心、前瞻性、隨機研究。研究納入有抗凝指征的非瓣膜性房顫患者402例，隨機分配至LAAC組（61.3%植入Amulet，38.7%植入Watchman）或DOAC（95%的患者服用阿哌沙班）。主要復合終點為心源性栓塞、心血管死亡、臨床相關出血及手術/器械相關并發(fā)癥[12]。在19.9個月的中位隨訪時間內，LAAC與NOAC的主要終點事件發(fā)生率分別為10.99%和13.42%，呈非劣效性一致（非劣性P=0.004）；在次要終點事件（非手術相關臨床出血）發(fā)生率上也相似[13]。2021年的美國經導管心血管治療學術會議上，公布了PRAGUE研究的4年隨訪結果，結果表明在主要終點事件上LAAC組仍非劣于NOAC組（非劣效性P=0.006）。值得注意的是，雖然2組臨床相關出血率（4.3%和5.9%）差異無統(tǒng)計學意義（P=0.28），但LAAC組非手術相關臨床出血事件率低于NOAC組（分別為3.4%和5.9%，P=0.039）[14]，而出血事件恰是NOAC長期治療的短板和依從性差的主要原因，進一步證實了LAAC的遠期獲益。PRAGUE-17研究納入高危的房顫患者且歷經4年的長期隨訪，結果為左心耳封堵預防卒中提供了有力的證據(jù)。但PRAGUE-17入選病例數(shù)偏少，且并未報告器械組與藥物組缺血事件和出血事件的嚴重程度，關于兩者有效性是否一致仍需要更多的證據(jù)進行確認。

目前有CHAMPION-AF（Watchman）、CATALYST（Amplatzer Amulet）、OCCLUSION-AF以 及 CLOSURE-AF（Watchman或Amplatzer Amulet)等關于LAAC與NOAC對比的隨機對照臨床試驗在進行，期待相關結果的公布。

真實世界LAAC的研究進展

評估真實世界LAAC應用的一系列研究也陸續(xù)公布了最終隨訪結果。美國國家心血管注冊數(shù)據(jù)庫-LAAC注冊研究是一項前瞻性、多中心的真實世界研究，共納入36 681例接受LAAC患者。結果顯示：Watchman封堵器的置入成功率達98.3%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為2.16%，1年的隨訪結果顯示卒中的發(fā)生率為1.53%；卒中和系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率（2.19%）顯著低于大出血（6.93%）[15]。EWOLUTION研 究納入47個中心的1 000余例患者，最終的2年隨訪結果表明封堵器植入的成功率達到98.5%，并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.7%；缺血性事件與出血性事件發(fā)生率分別較預期降低了83%及46%[16]；SALUTE研究最終的2年隨訪結果顯示，42例患者均成功植入封堵器，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生；缺血性卒中的發(fā)生率為7.1%，沒有出血性卒中及致殘/致命性卒中以及系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生[17]；針對亞裔人群的WASP研究2年隨訪結果顯示，器械植入成功率達到98.5%，缺血性卒中發(fā)生率和大出血事件發(fā)生率較評估值分別降低了77%和49%；亞裔與非亞裔人群缺血性事件分別降低89%和62%，出血性事件分別降低77%和14%。真實世界的研究結果表明：隨著手術標準規(guī)范化以及術者經驗的累積，LAAC的圍術期安全性和植入成功率明顯提升，在后續(xù)的隨訪中也體現(xiàn)出良好的卒中預防效果和較低的出血事件發(fā)生率[18]。

LAAC后的抗栓方案

LAAC后抗栓藥物的選擇策略仍是目前的焦點問題。術后早期抗栓的主要目的是在封堵器內皮化前預防器械表面血栓（device-related thrombosis，DRT）形成以及卒中的發(fā)生。選擇何種方案是合理的？PROTECT與PREVAIL研究均選用了抗凝聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板（雙抗）的方案：PROTECT研究中患者術后至少服用華法林45 d，隨后雙聯(lián)抗血小板6個月，之后阿司匹林長期服用；PREVAIL研究中，術后以阿司匹林聯(lián)合華法林抗栓治療45 d，改為雙抗治療至術后6個月，隨后長期服用阿司匹林。但PROTECT與PREVAIL研究納入的患者無華法林不耐受的情況，術后可以選擇抗凝聯(lián)合抗血小板。對于口服抗凝治療禁忌或者出血高危的患者，目前多采用抗血小板方案。ASAP研究入選了150例有口服抗凝治療禁忌的房顫患者，其中93%患者有出血史。在植入Watchman封堵器后，選用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗栓治療6個月，隨后單用阿司匹林長期維持。隨訪結果顯示：器械相關血栓發(fā)生率為4%，其中1例導致缺血性腦卒中；年血栓栓塞事件發(fā)生率為2.3%，年出血發(fā)生率為6.6%[19]。對于出血風險極高危的患者，是否可以僅使用單抗血小板（單抗）甚至不用抗血小板藥呢？一項來自丹麥的研究顯示：在接受左心耳封堵的110例患者中（其中87.8用單抗），器械表面血栓的發(fā) 生 率 僅 為1.9%[20]；但 另 一 項RELEXAO研 究 中，35例（7.5%）患者未接受抗栓治療，170例（36.2%）患者用單抗。結果發(fā)現(xiàn)器械相關血栓的發(fā)生率高達7.2%[21]?？傮w來講，目前并不推薦封堵術后使用單抗或不用抗栓治療。

不同指南對于LAAC后的抗栓方案也有不同的推薦。2019年歐洲心律學會（European Heart Rhythm Association，EHRA）/歐洲經皮心血管介入學會（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）經導管左心耳封堵專家共識建議如下：①低出血風險的患者：術后至少服用45 d華法林（NOAC可供選擇）直至封堵完全,隨后服用6個月雙抗藥物后改為長期口服阿司匹林；②高出血風險的患者：服用6個月雙抗藥物后改為長期口服阿司匹林[22]。2019年中國左心耳封堵預防房顫卒中專家共識建議：根據(jù)患者腎功能情況、HAS-BLED[即高血壓（hypertension）、腎/肝功能異常 （abnormal renal/liver function）、卒中（stroke）、出血史（bleeding history）或出血傾向（labile international normalized ratio）、年齡＞65歲（elderly）、藥物或嗜酒（drugs or alcohol）]評分在術后前3個月給予不同的方案推薦（包括抗凝聯(lián)合抗血小板、單用抗凝、雙抗）；在術后3～6個月推薦雙抗，6個月后阿司匹林服用終身[23]。雖然目前沒有統(tǒng)一的方案，但根據(jù)患者的出血危險分層，采取短期內抗凝或雙抗,隨后進行單抗治療是較合理的策略。

在術后的抗栓方案中，NOAC的地位如何？一項回顧性研究中納入了214例接受NOAC（46%阿哌沙班、46%利伐沙班、7%達比加群以及1%艾多沙班）治療的患者。與接受華法林治療的212例患者相比，DRT的發(fā)生率、圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率、術后出血發(fā)生率均無顯著差異?？紤]到便捷性及安全性，建議術后使用NOAC替代華法林[24]。在EWOLUTION研究中,109例患者術后接受了NOAC的治療（包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班）。分析發(fā)現(xiàn)NOAC組及雙抗組與標準華法林治療組相比，器械血栓、卒中或出血均未顯著增加；NOAC組DRT的發(fā)生率為1.9%，且事件發(fā)生率較低[25-26]。在美國心臟協(xié)會2022年公布的另一項注冊研究中，共納入117例使用Watchman和Amplatzer Amulet封堵器的患者。根據(jù)LAAC后的抗栓方案分為NOAC±抗血小板藥組（n=35）、華法林±抗血小板藥組（n=23）及單純抗血小板藥組（n=59）3組。主要終點為全因死亡率+非致死性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/全身性栓塞+重大或臨床相關出血。結果表明NOAC組主要終點發(fā)生率為8.6%，華法林組為30.4%，抗血小板組為25.4%[27]。該研究表明LAAC后使用NOAC可以顯著降低不良結局的發(fā)生率，但仍存在樣本量少等問題。目前正在進行的ANDES研究將對比短期NOAC策略與雙抗治療對于術后裝置血栓的影響，將為術后NOAC的使用提供更多依據(jù)。

目前還沒有足夠的數(shù)據(jù)支持特定的NOAC作為封堵術后抗栓方案。近期一項國內研究對比了2種NOAC對DRT的影響。術后3個月的隨訪結果表明達比加群組DRT的發(fā)生率高于利伐沙班（P=0.038）[28]。術后NOAC的使用劑量如何選擇？一項非盲隨機研究納入了105例高危出血的患者[HAS-BLED評分（3.7±1.0）分]。研究對比了減低劑量的利伐沙班（10 mg及15 mg）與雙抗方案在術后10 d及3個月對凝血酶的抑制情況以及臨床終點事件。結果表明10 mg及15 mg利伐沙班組對凝血酶的抑制優(yōu)于雙抗組。在臨床終點事件上，3組在死亡、心肌梗死、卒中（包括缺血性卒中及出血性卒中）、系統(tǒng)性栓塞、顱外大出血以及臨床非主要出血方面差異無統(tǒng)計學意義[29]。因此研究者認為可以用低劑量的利伐沙班來作為封堵術后的抗栓方案。不同的NOAC以及不同劑量的NOAC在封堵術后的應用效果，仍需要更多研究來闡明。

總 結

近年來LAAC發(fā)展迅速，已成為房顫患者卒中預防的重要手段。但仍存在一系列爭議和尚未解決的問題，如LAAC+房顫射頻一站式手術的應用、LAAC后殘余分流的臨床影響及處理、不同影像學技術在LAAC圍術期的應用支持等。但相信隨著技術的發(fā)展以及更多高質量隨機臨床對照研究結果的公布，將有更多的循證證據(jù)支持LAAC的廣泛應用與推廣。也期待國內各中心在左心耳領域推進高質量臨床研究，拿出左心耳封堵的中國證據(jù)，從而更好造福廣大患者。