益氣活血法治療特發(fā)性肺纖維化進(jìn)展

肖雪童，趙克明

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 遼寧沈陽(yáng) 110847 2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 遼寧沈陽(yáng) 110032

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IdiopathicPulmonaryFibrosis，IPF）病因不明，是一種具有慢性進(jìn)行性發(fā)展特點(diǎn)的間質(zhì)性肺炎，病變限制于肺部，其組織學(xué)和（或）胸部HRCT特征性表現(xiàn)為普通間質(zhì)性肺炎（UIP）；該病好發(fā)于成年男性，多數(shù)伴有吸煙史，其臨床表現(xiàn)主要為緩慢進(jìn)展的勞力性呼吸困難、咳嗽、Velcro音和（或）杵狀指[1]。越來(lái)越多的研究表明，環(huán)境和室內(nèi)空氣污染暴露都是IPF的既定風(fēng)險(xiǎn)因素，該病在亞太國(guó)家發(fā)病率約為0.57至4.51（每百萬(wàn)人口），隨著空氣質(zhì)量的惡化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2-3]。研究顯示，該病常見癥狀會(huì)影響患者的日常生活，迫使患者改變其原有的生活方式，減少日常交際活動(dòng)，易出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降、健忘、煩躁等癥狀，嚴(yán)重影響了人們的身體健康和心理健康[4]。IPF與多種共病有關(guān)，因此在目前的技術(shù)水平下，IPF應(yīng)盡可能進(jìn)行早期和準(zhǔn)確的鑒別診斷，以便患者在疾病的初始階段可以受益于抗纖維化治療[5]。吡非尼酮、尼達(dá)尼布兩種藥物能夠有效減緩患者肺功能的下降，但有研究表明，這兩種抗纖維化藥物在臨床中的使用比例較低，其原因可能是個(gè)人支付成本較高。而且經(jīng)過(guò)治療后，大多數(shù)IPF患者并沒(méi)有治愈，疾病仍然繼續(xù)發(fā)展[6-7]。以上可見IPF的自然進(jìn)程高度可變，不可預(yù)測(cè)且治療效果較差?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前尚未提出治療IPF安全性較高的有效藥物和方案，而近年來(lái)大量研究表明，中醫(yī)藥作為一種獨(dú)特的醫(yī)療手段，通過(guò)多層次、多靶點(diǎn)的治療方法，逐漸在全球范圍內(nèi)發(fā)揮其治療IPF的優(yōu)勢(shì)，具有良好的療效性和安全性[8]。

IPF在中醫(yī)領(lǐng)域中并無(wú)與之直接對(duì)應(yīng)的病名，歷代醫(yī)家根據(jù)此病氣短、喘息、動(dòng)則加重、咳嗽、胸悶、胸脅疼痛等表現(xiàn)，將其歸為“肺痹”“肺痿”等病證范疇?！端貑?wèn)·痹論》曰：“五臟皆有所合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也?！け圆灰眩瑥?fù)感于邪，內(nèi)舍于肺”；又云：“凡痹之客五臟者：肺痹者，煩滿喘而嘔”，指出此病是久虛于里，復(fù)外六淫之邪，邪氣入里，痹阻肺絡(luò)，以致肺氣失于宣降而煩悶脹滿，喘逆嘔吐。而肺痿之名，較早記載見于張仲景《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》：“熱在上焦者，因咳為肺痿?！ぁぁぁぁぁぶ赝鼋蛞?，故得之?！闭J(rèn)為本病是因熱邪傷陰或誤治而導(dǎo)致津傷肺燥，燥盛則干，漸致肺葉痿弱不用。肺纖維化病機(jī)復(fù)雜，有研究者提出IPF以“肺失治節(jié)，因虛致瘀”為病機(jī)，指出肺失治氣，導(dǎo)致肺失治血，血瘀又進(jìn)一步影響水液代謝，蓄積成痰，因而氣、血、痰三者相互影響，共致發(fā)病[9]。晁恩祥教授認(rèn)為，肺纖維化早中期病機(jī)為腎氣陰不足，氣機(jī)失調(diào)，而晚期及病久者則兼伴血瘀[10]。各醫(yī)家雖對(duì)此有不同理解，但主要以瘀血內(nèi)阻為標(biāo)，肺氣不足為本，總屬本虛標(biāo)實(shí)，肺虛氣滯血瘀為主要病機(jī)。因此，應(yīng)用益氣活血法治療IPF顯得尤為重要。

益氣活血法治療IPF的內(nèi)涵

中醫(yī)認(rèn)為氣與血關(guān)系密切，互根互用，即“氣為血之帥，血為氣之母”。氣機(jī)暢達(dá)則血行有度，氣虛不運(yùn)則血行瘀滯。人體之宗氣上走息道而行呼吸，貫心脈以助心行血。因此，宗氣與呼吸運(yùn)動(dòng)及血液運(yùn)行聯(lián)系十分密切，是構(gòu)成并維系人體心肺功能活動(dòng)的根本動(dòng)力[11]。若肺失所養(yǎng)，宣肅失常，肺絡(luò)不能正常吸入清氣而化生宗氣，則致氣虛，氣虛而血行不暢，則致血瘀。心脈與肺相通，若肺氣虛損，不能正常輔心行血，則致心氣虛、心陽(yáng)虛，虛則失于溫煦，血行遲緩，滯而為瘀。正如《讀醫(yī)隨筆·承制生化論》云：“氣虛不足以推血，則血必有瘀?！蹦壳岸鄶?shù)醫(yī)家均認(rèn)為，氣虛、血瘀是IPF共同的病理特點(diǎn)，并且氣虛血瘀符合肺纖維化時(shí)肺臟微環(huán)境的表現(xiàn)[12]?；跉馓撗龅闹饕C(jī)，根據(jù)中醫(yī)辨證施治原則，臨床可采用益氣活血法來(lái)減輕患者的不適癥狀。

益氣活血法治療IPF的臨床研究

如患者以胸悶氣短、神疲乏力等為主癥，兼見口唇青紫、舌紫暗或有青斑等癥，可辨證為氣虛血瘀證，可采用益氣活血法進(jìn)行治療[13]。目前的臨床研究因該病的難治性，多以益氣活血療法為治則的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用西藥治療，且有研究證明，中西醫(yī)聯(lián)合治療，取長(zhǎng)補(bǔ)短，可顯著提高療效[14]，并對(duì)患者的肺功能、影像學(xué)資料及各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行前后對(duì)比。

1 中藥復(fù)方內(nèi)服

孟泳[15]等人將診斷為氣虛血瘀型IPF的患者分為口服乙酰半胱氨酸的對(duì)照組與聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)肺活血湯的治療組，通過(guò)觀察治療組與對(duì)照組的肺功能、SGRQ積分、CD4+和CD8+水平，證明補(bǔ)肺活血膠囊可在一定程度上干預(yù)患者肺功能下降的趨勢(shì)，改善臨床癥狀，優(yōu)化患者生存質(zhì)量，治療效果顯著。彭艷芳[16]等人用芪歸方+常規(guī)對(duì)癥治療+潑尼松片與常規(guī)對(duì)癥治療+潑尼松片比較，觀察患者的中醫(yī)證候積分、6min步行試驗(yàn)、SGRQ評(píng)分、潑尼松的不良反應(yīng)、炎性反應(yīng)因子等情況，結(jié)果證明常規(guī)治療聯(lián)合芪歸方用藥對(duì)患者咳嗽、胸悶、氣短等癥狀改善更明顯，服用潑尼松不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。王紫娟[17]等人用肺纖方治療肺腎虧虛，痰瘀痹阻肺絡(luò)的IPF患者，觀察患者治療前后影像學(xué)資料、肺功能、SGRQ積分等情況，結(jié)果證明肺纖方可在一定程度上改善肺部的網(wǎng)格影和蜂窩影，減輕疾病對(duì)日常生活的影響，提高患者生活質(zhì)量。

2 中藥注射液

王源[18]等觀察口服乙酰半胱氨酸的對(duì)照組與聯(lián)合丹紅注射液的治療組的血?dú)夥治?、肺功能、肺纖維化指標(biāo)等，指出治療組各情況改善均優(yōu)于對(duì)照組，證明丹紅注射液聯(lián)合乙酰半胱氨酸可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)延緩患者肺纖維化的進(jìn)程。

3 中醫(yī)外治

中醫(yī)外治法主要是通過(guò)各種方法刺激體表經(jīng)絡(luò)腧穴來(lái)疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)整臟腑陰陽(yáng)平衡，以改善患者的臨床癥狀，具有經(jīng)濟(jì)、方便、安全等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)不斷發(fā)展，受到廣大患者青睞，更是成為眾多學(xué)者臨床研究的重要方向[19]。

埋線療法是利用針具使藥線在穴位內(nèi)產(chǎn)生針刺的短期應(yīng)激效應(yīng)，并長(zhǎng)效刺激穴位，從而溝通經(jīng)絡(luò)、聯(lián)系臟腑。藥線埋入穴位后，亦可使人體局部產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)和無(wú)菌性炎癥，激發(fā)人體免疫功能而使疾病治愈[20]。李海剛[21]將患者分為使用乙酰半胱氨酸泡騰片的對(duì)照組和聯(lián)合使用埋線治療的觀察組，所取穴位為膻中、大椎、定喘、足三里、風(fēng)門、脾俞、肺俞、腎俞，通過(guò)觀察患者治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，觀察組的證候積分及生活質(zhì)量評(píng)分明顯降低，6min步行距離和肺彌散量則明顯高于對(duì)照組。以上結(jié)果顯示，埋線療法可有效改善IPF患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。

益氣活血法治療IPF的實(shí)驗(yàn)研究

目前研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通路在IPF的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。TGF-β1通過(guò)多種信號(hào)通路促進(jìn)IPF的纖維化進(jìn)程，患者血清中TGF-β1等因子水平可在一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度，并影響著疾病進(jìn) 程[22]。因此近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，成為當(dāng)今中醫(yī)藥領(lǐng)域IPF的熱點(diǎn)之一[23]。

1 中藥復(fù)方

李曉明[24]等人通過(guò)觀察IPF大鼠模型肺組織的變化，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以改善大鼠肺組織纖維化程度，減輕肺泡炎癥，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制信號(hào)通路TGF-β/Smad3的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。彭艷芳[25]等人用低、中、高劑量的芪歸方來(lái)治療博來(lái)霉素肺纖維化大鼠模型，與博來(lái)霉素組相比較，芪歸方低、中、高劑量組大鼠血清中TGF-β1、NF-κB含量均降低，肺泡隔纖維增生灶較少，尤以中、高劑量組作用明顯，而且與強(qiáng)的松組相比，其療效優(yōu)于強(qiáng)的松組，該結(jié)果提示芪歸方可改善肺纖維化，并與劑量相關(guān)。董環(huán)[26]同樣采用不同劑量的肺纖方藥液灌胃的方法觀察大鼠模型，并將其與潑尼松治療的大鼠肺組織做比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療的大鼠肺組織炎癥均有所改善，但肺纖方中劑量組明顯優(yōu)于其他組，證明肺纖方可緩解肺纖維化大鼠肺泡的炎性改變及其纖維化進(jìn)程，并與劑量高度相關(guān)。

2 中藥提取物

紅景天苷：紅景天有益氣活血、通脈平喘等功效，紅景天苷是紅景天的主要活性成分，具有抗纖維化、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤生長(zhǎng)、抗抑郁[27-30]等功效。黃玲[31]等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可顯著改善大鼠肺纖維化，主要是通過(guò)抑制GRP78、CHOP、ATF-4、XBP-1的蛋白水平和P13K/AKT/mTOR信號(hào)通路激活而實(shí)現(xiàn)。黃獻(xiàn)歡[27]等人從紅景天苷對(duì)大鼠模型α-SMA及膠原I mRNA表達(dá)方面的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，紅景天苷可下調(diào)α-SMA的表達(dá)，抑制膠原I的合成并促進(jìn)其降解，證明了紅景天苷可有效減輕大鼠肺纖維形成。

黃芪多糖：黃芪味甘，性微溫，具有補(bǔ)中益氣、固表利水等功效。其有效成分黃芪多糖具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、抗腫瘤等功用[32-33]。丹酚酸A和丹酚酸B：丹參味苦，性微寒，具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛等功效，其提取物中主要的水溶性成分為酚酸類物質(zhì)，具有一定的抗纖維化作用[34]。丹參與黃芪配伍主要用于氣虛血瘀之證，其中黃芪可下調(diào)TGF-β1和TNF-α表達(dá)水平來(lái)達(dá)到抗纖維化的目的[35]。李晗[36]等人在益氣活血之治法的指導(dǎo)下，采取黃芪配伍丹參的配伍，分別為三組大鼠模型霧化吸入黃芪多糖注射液、丹參多酚酸鹽注射液及二者混合的注射液，觀察發(fā)現(xiàn)三組大鼠的Hyp、FN和Col-Ⅰ表達(dá)明顯降低，肺纖維化進(jìn)程均有延緩，肺功能較前改善，且以配伍組效果最佳。

小 結(jié)

IPF發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，確診后患者的生活質(zhì)量顯著下降，尤其是在日常活動(dòng)和臨床癥狀方面[37]。在急性加重期，西醫(yī)治療主要應(yīng)用免疫抑制劑、激素單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，治療效果不理想[38]。吡非尼酮與尼達(dá)尼布對(duì)于改善患者的用力肺活量均有較好的效果，但價(jià)格較昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重[39]。目前中醫(yī)對(duì)IPF的病因病機(jī)研究趨于完善，其病機(jī)復(fù)雜，證候各異，通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)辨證以氣虛和血瘀肺絡(luò)為核心，因此治療應(yīng)著眼于“益氣活血”[40]。現(xiàn)有的研究試驗(yàn)對(duì)照組設(shè)置單一，多將口服潑尼松片作為對(duì)照組，建議可進(jìn)一步將不同常規(guī)西藥治療設(shè)置對(duì)照組，比較各組之間優(yōu)缺點(diǎn)，通過(guò)開展大樣本多中心實(shí)驗(yàn)為臨床用藥提供有力指導(dǎo)。中藥提取物方面的臨床試驗(yàn)，對(duì)于患者的辨證分型較少，建議日后可在辨證基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究各中藥提取物對(duì)不同證型患者的療效。針灸等外治法的研究方向單一，多集中于臨床應(yīng)用及療效評(píng)估等方面，相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究較薄弱，建議可進(jìn)行多影響因素的研究，加強(qiáng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，在作用機(jī)制、給藥穴位的選擇合理性及穴位對(duì)藥物的吸收程度方向進(jìn)行進(jìn)一步探索。目前中醫(yī)藥對(duì)IPF的治療缺乏統(tǒng)一規(guī)范的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)物模型常采用大鼠氣管內(nèi)一次性滴注博來(lái)霉素的方法制備，缺乏中醫(yī)辨證論治，建議可進(jìn)一步探索更規(guī)范合理、具有中醫(yī)辨證特點(diǎn)的動(dòng)物模型制備方法。

綜上所述，近年來(lái)中醫(yī)藥在IPF臨床應(yīng)用方面取得不俗進(jìn)展，在實(shí)驗(yàn)研究方面逐漸趨于規(guī)范和完善，通過(guò)各實(shí)驗(yàn)研究可以觀察到，西藥聯(lián)合治療或單獨(dú)使用益氣活血療法治療IPF可有效緩解患者的臨床不適癥狀，優(yōu)化其生存質(zhì)量，不良反應(yīng)較少，證明中醫(yī)藥治療IPF有著良好的發(fā)展前景。今后的研究應(yīng)在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，更深層次、更多方面的揭示益氣活血療法干預(yù)IPF的作用機(jī)制，完善實(shí)驗(yàn)方法，從而為臨床治療IPF提供指導(dǎo)及治療新思路。