基于“肺腸軸”理論探討健脾方劑治療慢性阻塞性肺疾病

杜浩，李平

1 山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟(jì)南 250000 2 山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院 山東泰安 271000

慢性阻塞性肺疾病，簡(jiǎn)稱慢阻肺（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是臨床中常見的、可治療、可預(yù)防的慢性氣道疾病，多表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)展的不完全可逆的氣流受限，與顯著暴露于顆粒環(huán)境和（或）肺泡炎癥有關(guān)[1]。COPD是中國三大死因之一，患病率和病死率始終居高不下[2]。WHO預(yù)測(cè)COPD的患病率在未來40年將繼續(xù)上升，至2060年死于COPD及其相關(guān)疾病患者數(shù)將超過每年540萬人。COPD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，臨床治療方法單一、缺陷較大，尚未取得滿意的療效，而基于“肺腸軸”理論的臨床研究證實(shí)，應(yīng)用健脾方劑可有效改善COPD患者臨床癥狀和肺功能，是未來治療COPD的新研究方向。

西醫(yī)學(xué)對(duì)肺腸軸的認(rèn)識(shí)

1 肺腸同居人體

肺腸關(guān)系可從以下三個(gè)方面證明：①現(xiàn)代組織胚胎學(xué)發(fā)現(xiàn)，肺腸具有發(fā)育同源性，在胚胎發(fā)育過程中，肺、大腸的上皮組織均起源于原腸胚的內(nèi)胚層，其中肺源于內(nèi)胚層前段，而大腸來自于內(nèi)胚層中、后段，上皮組織及細(xì)胞是最能代表消化道和呼吸道功能的單位[3]。②肺腸同作為能夠與外界接觸的器官，共同構(gòu)成人體黏膜免疫系統(tǒng)，這是肺腸軸形成的重要基礎(chǔ)。一方面，肺是與外界聯(lián)系的上部器官，主要功能是實(shí)現(xiàn)機(jī)體的氣體交換，同時(shí)也防御外來細(xì)菌、病毒侵襲，是機(jī)體自我防護(hù)的上部屏障，另一方面腸道構(gòu)成下部保護(hù)屏障，即腸道粘膜免疫系統(tǒng)，由淋巴結(jié)、固有層和上皮細(xì)胞組成，參與協(xié)調(diào)宿主免疫，有助于維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[4]?，F(xiàn)代研究表明，腸道微生物群可通過產(chǎn)生細(xì)菌配體、細(xì)菌代謝產(chǎn)物和免疫細(xì)胞來調(diào)節(jié)肺免疫，從而影響肺微生物群，這些細(xì)胞可通過淋巴或血液循環(huán)到達(dá)肺部，直接或間接影響肺的免疫反應(yīng)，這對(duì)免疫的形成和維持非常重要[5]。③肺腸同是人體內(nèi)分泌器官，二者可以合成一些相同的物質(zhì)，例如血管活性腸肽、一氧化氮等，這些物質(zhì)可能是肺腸之間的內(nèi)分泌物質(zhì)基礎(chǔ)，當(dāng)肺腸發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，分泌的炎癥介質(zhì)可以順著淋巴、血液、黏膜等組織傳播，同步影響肺腸疾病的發(fā)展變化。當(dāng)肺生態(tài)失調(diào)時(shí)，體內(nèi)淋巴細(xì)胞的持續(xù)激活可促進(jìn)肺部疾病的惡化并導(dǎo)致腸道功能障礙[6]。

2 COPD與腸道菌群

2.1 COPD影響腸道菌群 COPD是慢性肺系疾病中的常見多發(fā)疾病，也是最能體現(xiàn)肺腸聯(lián)系、驗(yàn)證“肺腸軸”存在的疾病。肺部微生態(tài)內(nèi)外失衡是COPD誘發(fā)或加重的重要原因，肺與腸藉由“肺腸軸”溝通和聯(lián)系，肺部微生態(tài)失衡會(huì)引發(fā)腸道微生態(tài)紊亂，表現(xiàn)為菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量均發(fā)生變化，革蘭陰性桿菌豐度如大腸桿菌、厭氧菌增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌和產(chǎn)短鏈脂肪酸菌屬等腸道革蘭陽性桿菌繁殖受抑制[7]。吸煙是COPD罹患的重要病因之一，在COPD發(fā)生發(fā)展過程中，煙霧顆粒亦會(huì)損傷腸道黏膜，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致毒素累積無法清除，增加了炎癥性腸病和腸易激綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8]?？股厥荂OPD指南推薦藥物之一，普遍用于臨床常規(guī)治療，然而抗生素藥物的長期應(yīng)用，使得藥物相關(guān)性腹瀉的患病率大大增 加[9]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)抗生素的無序使用破壞了腸道菌群的結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)，關(guān)鍵腸道營養(yǎng)物質(zhì)代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致某些代謝物的積累，引起滲透性腹瀉；腸道菌群?jiǎn)适Фㄖ部剐裕瑸橹虏【臄U(kuò)展打開了生態(tài)位，易引起艱難梭菌等致病菌的感染[10-11]。

2.2 腸道菌群影響COPD 近年來，越來越多的證據(jù)表明呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病不僅是因?yàn)榉尾课⑸锎蚱屏朔尾垦装Y和抗炎免疫反應(yīng)之間的穩(wěn)態(tài)，腸道微生物尤其是腸道菌群通過多種途徑也對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病有著直接或間接性影響[12]。①目前認(rèn)為，腸道穩(wěn)態(tài)遭到破壞時(shí)，正常菌群數(shù)量和比例會(huì)發(fā)生改變，優(yōu)勢(shì)菌群革蘭氏陽性桿菌數(shù)量減少，劣勢(shì)菌群革蘭氏陰性桿菌數(shù)量增多，引起腸道通透性增加，致病菌從腸道移位至口咽部，并沿著呼吸道下移導(dǎo)致呼吸道感染。臨床研究表明[13]，老年COPD患者腸道菌群十分紊亂，且老年COPD患者的腸道菌群與肺功能及炎癥因子水平密切相關(guān)。②當(dāng)腸道穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，會(huì)引起腸道黏膜免疫系統(tǒng)受損，繼而串?dāng)_肺部的免疫反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下，腸道內(nèi)有害菌種和內(nèi)毒素增加，生成大量炎癥介質(zhì)，并侵入腸外組織，誘發(fā)腸源性的全身感染，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征，繼而誘發(fā)、加重COPD。③當(dāng)腸道內(nèi)致病菌無序增加時(shí)，會(huì)釋放大量腸源性內(nèi)毒素入血，隨血液體循環(huán)進(jìn)入心臟，又經(jīng)肺循環(huán)灌注肺臟，導(dǎo)致肺部微生態(tài)破壞，加重COPD發(fā)展[14]。腸道菌群變化也和急性胰腺炎（AP）相關(guān)性急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）密切相關(guān)，是導(dǎo)致病情加重的重要因素[15]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)肺腸關(guān)系的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺屬五臟、為相傅之官，大腸歸六腑、為傳導(dǎo)之官，二者共居人體，一者宣發(fā)肅降、一者傳導(dǎo)運(yùn)化，看似毫不相關(guān)，實(shí)則生理、病理上深刻關(guān)聯(lián)、相互影響?！胺闻c大腸相表里”理論早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有相關(guān)記載，《靈樞·本輸》中提出“肺合大腸”，認(rèn)為肺臟與大腸二者臟腑表里相合，大腸為腑主表、肺屬臟主里。在經(jīng)絡(luò)理論方面[16]，手陽明經(jīng)、手太陰經(jīng)相互絡(luò)屬，循行于上肢內(nèi)外兩側(cè)，在經(jīng)脈循行路線上內(nèi)外相對(duì)，在食指端處交接，實(shí)現(xiàn)了臟腑的相互關(guān)聯(lián)，正如《靈樞·經(jīng)脈》所載“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺……大腸手陽明之脈，起于大指次指之端，循指上廉……下入缺盆，絡(luò)肺，下膈，屬大腸”。在氣機(jī)升降上[17]，肺氣以清肅下降為順，大腸以通為用、其氣以通降為貴。一方面肺主一身之氣，大腸傳導(dǎo)功能的維持有賴于肺氣的肅降，《醫(yī)精經(jīng)義》言“大腸所以能傳導(dǎo)者，以其為肺之腑，肺氣下達(dá)，故能傳導(dǎo)”；另一方面，肺氣或一身之氣的升降協(xié)調(diào)也要依賴大腸的傳導(dǎo)功能，大腸傳化糟粕功能正常，氣機(jī)有下降之通路，肺氣才能正常轉(zhuǎn)輸自如，《類經(jīng)》言“大腸與肺為表里，肺藏魄而主氣，肛門失守則氣陷而神去，故曰魄門；不獨(dú)是也，諸府糟粕故由其泄，而臟氣升降依賴以調(diào)”。在津液代謝上[18]，肺主行水，大腸主津，二者共同參與機(jī)體津液代謝。肺通過宣發(fā)肅降，將水液轉(zhuǎn)輸至大腸，使大腸無水濕停留之患、無津液枯涸之弊，保證糟粕正常傳化；大腸吸收小腸運(yùn)化谷食后的少部分水液，將水液重新轉(zhuǎn)輸入肺，布散全身，為機(jī)體所用。故而，在病理上，肺與大腸功能失調(diào)，多表現(xiàn)在肺失宣降和大腸傳導(dǎo)失常方面。

健脾方劑與COPD

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾乃后天之本、氣血生化之源，主運(yùn)化、統(tǒng)攝血液運(yùn)行。其中脾的運(yùn)化功能是最為重要的，脾能將水谷轉(zhuǎn)化為精微，并通過肺的宣發(fā)肅降布散全身，維持人體陰陽平衡，“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”；“脾為之衛(wèi)”，水谷精微充足，衛(wèi)氣亦隨之強(qiáng)大，能夠保護(hù)人體不受外邪侵襲，正如仲景《金匱要略》言“四季脾旺不受邪”[19]。這都與腸道菌群參與人體營養(yǎng)物質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)、能量調(diào)控平衡功能相類似。在中醫(yī)藏象理論體系中，腸道的生理功能屬于廣義的脾胃范疇，如《靈樞·本輸》言“大腸小腸皆屬于胃”，而既往的臨床研究中，中醫(yī)脾胃與腸道菌群之間密切的聯(lián)系無疑證實(shí)了這一點(diǎn)。有研究表明[20]，當(dāng)脾胃功能受損時(shí)，脾虛證患者腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等厭氧菌明顯減少，而腸桿菌和梭菌數(shù)量則明顯較多。鄭昊龍等[21]通過腸道微生物16srDNA測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)脾虛條件下大鼠體重減輕，代謝功能降低，其發(fā)生機(jī)制可能與腸道菌群豐度及物種數(shù)量變化相關(guān)。腸道菌群可能是中醫(yī)脾胃發(fā)揮正常生理功能的生物學(xué)基礎(chǔ)[22]?？傊?，脾胃與腸道菌群相互影響，相互制約。脾胃功能失調(diào)必然引起腸道菌群的紊亂，導(dǎo)致有害菌滋生，并且通過肺腸軸影響肺部疾病的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，炎癥因子的釋放，機(jī)體的免疫屏障的破壞、免疫功能的下降等，必然導(dǎo)致COPD的加重，影響預(yù)后。大量臨床證據(jù)表明[23]，脾胃疾病表現(xiàn)出的臨床特征與腸道菌群失調(diào)后的臨床癥狀相類似，提示我們利用健脾方劑治療COPD無疑是一個(gè)治療的新思路。

1 修復(fù)受損腸黏膜，減少炎癥因子釋放，降低肺損傷

腸道黏膜屏障由機(jī)械屏障、生物屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障組成，時(shí)刻處于動(dòng)態(tài)變化中，其中生物屏障是防御炎性因子入侵最為關(guān)鍵的屏障。生物屏障主要由腸道菌群組成，它們通過分泌細(xì)菌毒素、產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）、占據(jù)致病菌粘附位點(diǎn)以及爭(zhēng)奪營養(yǎng)素等多個(gè)環(huán)節(jié)防止有害細(xì)菌的侵入，減少炎癥因子釋放，從而減輕COPD患者炎癥反應(yīng)，降低肺損傷。健脾方劑能夠有效提高腸道活力，促進(jìn)有益菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等的增長，抑制革蘭氏陰性桿菌繁殖，炎癥因子亦隨之減少，間接促進(jìn)腸道黏膜的愈合。一項(xiàng)研究表明[24]，我國大多數(shù)COPD患者都患有胃腸道疾病，這表明COPD與胃腸疾病多相互伴行。劉慧等[25]通過研究發(fā)現(xiàn)，健脾解毒方可調(diào)控TLRs/NF-KB信號(hào)通路對(duì)5-FU致大鼠腸黏膜炎起到保護(hù)作用，降低腸粘膜炎黏膜損傷，改善腸屏障。研究發(fā)現(xiàn)[26]，參苓白術(shù)散能有效調(diào)整腸道菌群，保護(hù)腸道黏膜，減少炎癥因子釋放。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，四君子湯作為治療腸道疾病的經(jīng)典方劑，其對(duì)腸道黏膜具有一定的修復(fù)作用。從而表明，健脾方劑有助于修復(fù)受損腸粘膜，減少炎癥因子釋放，降低肺損傷。

2 增強(qiáng)腸道屏障免疫功能，提高機(jī)體抗感染能力，降低COPD發(fā)病率

腸道作為機(jī)體與外界接觸的最大界面，具有極強(qiáng)的免疫防御功能，而腸道菌群是腸道免疫屏障的重要組成部分，也是維持腸道穩(wěn)態(tài)、抑制致病菌侵襲的重要力量。健脾方劑能夠健運(yùn)脾胃，恢復(fù)紊亂的腸道環(huán)境，還可重筑腸道免疫屏障，提高機(jī)體的抗感染能力。有研究發(fā)現(xiàn)[28]，健脾中藥黃芪對(duì)能夠改善大鼠腸道菌群，對(duì)腸屏障功能具有較好的保護(hù)作用。中藥復(fù)方排膿散治療效果顯著，能夠通過多種途徑有效改善腸道黏膜屏障功能，恢復(fù)腸道菌群平衡、增強(qiáng)黏膜層屏障功能[29]。COPD的發(fā)生發(fā)展與病原菌感染引起的炎癥密切相關(guān)，健脾方劑可構(gòu)筑腸道免疫屏障，借助“肺腸軸”緩解炎癥進(jìn)展，有效減輕COPD患者病情，降低其發(fā)病幾率。ZIHE DING 等[30]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型，葛根芩連湯具有良好的抗炎作用，還可抑制呼吸衰竭。

3 增加益生菌，減少致病菌移位，構(gòu)筑COPD患者肺部屏障

腸道菌群是整個(gè)腸道微生態(tài)環(huán)境中不可或缺的一部分，能夠參與機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)代謝、免疫防御、能量調(diào)控，對(duì)機(jī)體減少致病菌移位及肺部細(xì)菌定植至關(guān)重要。腸道菌群失調(diào)，革蘭氏陰性桿菌比例上升，釋放內(nèi)毒素入血，大量潛在致病菌可從腸道移位至口咽，引起肺部細(xì)菌定植，造成肺損傷[31]。健脾方劑有效能夠增加腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌等的數(shù)量，重構(gòu)腸道穩(wěn)態(tài)，抵御致病菌的移位，從而構(gòu)筑了COPD患者的另一道屏障，減輕甚至減少COPD的發(fā)生[32]。馬興婷等[33]通過研究90例腹瀉型腸易激綜合征患者，發(fā)現(xiàn)健脾祛濕方可改善腸道菌群定植，補(bǔ)充足量生理性細(xì)菌物質(zhì)，并對(duì)腸道菌群的紊亂現(xiàn)象產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，從而增加益生菌數(shù)量，同時(shí)提升腸道菌群多樣性，構(gòu)筑肺部的另一屏障。

4 抑制致病菌，降低抗生素耐藥，提高COPD治愈率

對(duì)COPD的治療，抗生素一直是治療措施中十分重要的一部分，然而抗生素的大量濫用，易造成細(xì)菌的耐受性增加，讓COPD的治療變得更加困難。健脾中藥與健脾方劑能夠調(diào)高抗生素的敏感性，減少耐藥的產(chǎn)生，有利于穩(wěn)定腸道菌群，提高COPD的治愈率[34]。研究發(fā)現(xiàn)[35]，單味補(bǔ)益類中藥能顯著抑制致病菌繁殖，促進(jìn)有益菌生長，從而減少了耐藥菌產(chǎn)生的幾率。盧恩仕等[36]通過觀察姜芡止瀉湯治療抗生素相關(guān)性腹瀉脾腎陽虛證大鼠，發(fā)現(xiàn)與單純西藥組相比，中藥方劑組可明顯調(diào)整腸道結(jié)構(gòu)，恢復(fù)胃腸功能。這表明健脾方劑能抑制致病菌繁殖，降低抗生素耐藥。

綜上所述，健脾方劑能夠從多方位、多靶點(diǎn)、多途徑改善機(jī)體腸道平衡，進(jìn)而穩(wěn)固肺屏障，減輕COPD臨床癥狀。中醫(yī)整體觀念認(rèn)為，人與天地是一個(gè)整體，人體自身也是一個(gè)整體，腸道菌群與COPD疾病亦有著密不可分的關(guān)系。因而，基于“肺腸軸”理論、“肺與大腸相表里”關(guān)系的健脾方劑，是我們探索治療COPD的新方向。

不足與展望

COPD是我們?nèi)粘Ｉ钪械某Ｒ姷摹⑹旨智覐?fù)雜的疾病，目前臨床上研究COPD多從炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、氣道高反應(yīng)性等方面著手，而借助肺腸軸關(guān)系，將腸道菌群與肺相連接，是治療COPD的新思路。臨床研究中，肺腸預(yù)警模型的建立，可有效預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者的腸道菌群失衡風(fēng)險(xiǎn)，越早實(shí)施，越有利于改善預(yù)后[37]。近年來隨著宏基因組學(xué)、高通量測(cè)序及生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肺腸關(guān)系將會(huì)得到更加詳細(xì)的闡釋。在治療方面，西醫(yī)可以通過服用益生菌、菌群移植等，穩(wěn)定腸道菌群，構(gòu)建完善的腸道黏膜屏障，抵御病原微生物有害物質(zhì)，提高機(jī)體自身的免疫力，使得肺臟擁有更為健全的免疫系統(tǒng)，減少了COPD的急性發(fā)作次數(shù)，有利于COPD患者的預(yù)后。但基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步未能完全闡釋腸道微生物與肺臟的基因?qū)哟蔚穆?lián)系，臨床也缺乏大型、多中心臨床試驗(yàn)的佐證，因此，仍有許多缺陷和不足。本文旨在從中醫(yī)“肺與大腸相表里”“肺腸軸”等理論出發(fā)，闡述應(yīng)用健脾方劑改善腸道菌群、治療COPD，目的是一方面拓寬治療手段，為臨床醫(yī)師提供多種治療方法，另一方面是能夠與西醫(yī)治療理論相互映照，將中華民族兩千多年的中醫(yī)傳承不斷光大，讓中醫(yī)得到更多的現(xiàn)代闡釋，為COPD治療提供更為廣闊的空間。