潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機制研究進展

謝晶日，陳善濤，劉芝偉

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院肝脾胃科，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150006）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是全世界常見的一種特發(fā)性炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），發(fā)病機制受多因素影響，涉及遺傳易感性、上皮屏障缺陷、免疫反應失調(diào)和環(huán)境因素［1］。在發(fā)達國家發(fā)病率較高（＞0.3%），在新興工業(yè)化國家發(fā)病率增加迅速（年百分比變化增加14.9%）［2，3］。預計到2025 年，全球流行率將達3 000 萬人［4］。UC患者發(fā)病具有年齡依賴性，在年齡分布上呈雙峰，第一高峰在15～30 歲，第二高峰在50～70 歲［5，6］。UC 患者患結(jié)直腸癌的風險增加，診斷10 年后患結(jié)直腸癌的幾率為2%，20 年后為8%，30 年后為20%～30%［1］。UC 嚴重影響人們的生活質(zhì)量，關(guān)于其發(fā)病機理的學術(shù)成果日新月異，筆者在UC 領(lǐng)域研究多年，現(xiàn)將其發(fā)病機制學說作一綜述。

1 遺傳學

遺傳學從全基因組關(guān)聯(lián)（genome-wide association study，GWAS）、全基因組測序和精細定位3 個方面對IBD 進行基因?qū)用娴难芯浚b定出多個基因位點與IBD 有關(guān)，其中有很大一部分基因是UC 和克羅恩?。–rohn's disease，CD）所共有的。廣大學者 通 過 潛 心 研 究 先 后 發(fā) 現(xiàn) 了1p36、12q15［7］基 因 位點；免疫球蛋白受體基因FCGR2A（rs1801274）、13q12（rs17085007）和 糖 蛋 白 基 因 SLC26A3（rs2108225）［8］；20q13（HNF4A）、16q22（CDH1、CDH3）和7q31（LAMB1）［9］；7q22 和22q13 上 的（IL17REL）［10］；6q22.1［11］等基因易感位點在遺傳方面影響UC 的發(fā)生、發(fā)展，后續(xù)報道相繼增多。目前鑒定出260 種易感位點與IBD 相關(guān)［12］，有研究發(fā)現(xiàn)163 個（67%）易感性位點中就有110 個是UC 與CD同時相關(guān)［13］，關(guān)于不同種族之間的基因關(guān)聯(lián)，UC 表現(xiàn)出明顯的種族依賴性［14］。6 號染色體中編碼人類白細胞抗原基因區(qū)域在UC 遺傳學發(fā)病機制中具有明顯的特異性［15，16］，新的研究發(fā)現(xiàn)在腺苷酸環(huán)化酶-7 中發(fā)現(xiàn)了一個0.6%頻率的錯義變體，它使?jié)冃越Y(jié)腸炎的風險增加了一倍［17］，UC 患者家族遺傳史為8%～14%，一級親屬患該病的風險是常人的4倍［18，19］。使用免疫芯片（iChip）和估算的GWAS 數(shù)據(jù)分別解釋了15%和19%的易感性變化，密集的iChip 區(qū) 域 解 釋 了iChip 和GWAS 數(shù) 據(jù) 中10% 和9%的單核苷酸多態(tài)性遺傳率［20］?？梢姡cUC 有關(guān)的易感基因位點從遺傳學解釋了UC 可能存在的發(fā)病機制。

2 環(huán)境因素

2.1 飲食

食用蔬菜和水果與UC 和CD 的風險呈負相關(guān)［21］，大量飲用飲料可能會增加UC 的風險［22］，酒精可直接引起黏膜損傷，增加細菌移位，是UC 的危險因素［23］，而咖啡因通過下調(diào)殼多糖酶3 樣蛋白-1 能推遲葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結(jié)腸炎［24］，喝茶能降低UC 的 風 險［22，25，26］。肉 食 消 費 者 比 素 食 消 費 者 患UC 的風險顯著增加，而肉食消費者中紅肉與UC 的關(guān)系更加顯著［27］。飲食中n-3 多不飽和脂肪酸（n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3 PUFAs）的 含 量 與UC 程負相關(guān)，進食含n-3 PUFAs 越豐富的食物，患UC 的風險越低［28］，人體必需脂肪酸OMEGA-3（a-亞麻仁油酸）和OMEGA-6（亞油烯酸）是保證健康的必需品，機體不能制造，必須從外源性飲食中獲取，但過多地攝入OMEGA-3 和OMEGA-6 會增加UC 的發(fā)病風險［29］。飲食中的蛋白質(zhì)與UC 的關(guān)系微妙，除雞蛋和奶制品以外的動物蛋白中，大量食用肉類或魚類與IBD 風險相關(guān)［30］。H2S 在低水平時具有抗炎作用，而濃度較高時就會作為毒素損傷腸道黏膜，富含硫的食物以及硫酸鹽還原菌的豐富與UC 的發(fā)展和病情的活躍有關(guān)，雖然結(jié)腸腔內(nèi)的代謝環(huán)境受多因素影響，但是過多地攝入含硫的食物會損傷腸腔的黏膜屏障［31-33］。

2.2 吸煙

吸煙會顯著增加肺癌的發(fā)病風險，影響心肺功能［34］，但意外的是，吸煙能改善急性期UC 的癥狀，降低其發(fā)病率［35］。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)吸煙可能是通過增加腸黏膜內(nèi)受損的血管的灌注從而改善UC 急性期的癥狀，但在UC 緩解期則會使癥狀加重［36］。吸煙能預防UC 的發(fā)生，并縮短其病程，降低結(jié)腸切除術(shù)的手術(shù)率［37］。新的研究發(fā)現(xiàn)，有吸煙史但目前未吸煙的人較從未吸煙的人患病率高；當前吸煙者患UC 的風險顯著降低，在目前的吸煙者中，UC 發(fā)展的風險與終生累積吸煙量無關(guān)，至于吸煙對UC有預防作用也僅在男性人群中得到了驗證［38］。后來學者又發(fā)現(xiàn)吸煙年齡與UC 發(fā)病風險之間存在正向因果關(guān)系［39］，雖然吸煙對UC 有保護因素，但吸煙的風險遠遠超過任何可能的益處，因此，醫(yī)生還是建議、鼓勵和幫助吸煙的UC 患者戒煙。

2.3 闌尾

闌尾切除史是UC 的危險因素［40］，同時闌尾切除能增加UC 的腸外癥狀［41］。闌尾淋巴濾泡在出生5 d 后開始發(fā)育，逐漸成熟，是防御腸腔微生物感染的重要免疫器官，闌尾通過向腸道提供一個共生生物膜對抗腸道炎癥活動因子、修復腸腔的微小損害，維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，同時闌尾也是維持腸外黏膜免疫組織多樣化的必要條件［42］。組織學分析顯示，衰老可引起闌尾淋巴組織脂肪變性，UC 患者的闌尾淋巴組織更易發(fā)生脂肪變性，闌尾淋巴組織變性失活后會進一步加劇UC 的發(fā)生、發(fā)展［43］。通過對腸道菌群和腸黏膜免疫系統(tǒng)的深入了解，闌尾被認為是維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)的“護城河”，正常的腸道菌群為機體提供了豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，保護腸腔免受致病菌的損害［44］。由此可見，闌尾不僅通過淋巴組織修復腸腔炎癥損害，而且通過維持腸道微生物多樣性，防止UC 的發(fā)生、發(fā)展。

3 腸道微生態(tài)

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)在UC 的發(fā)病機制中起重要作用，腸道微生物群是一個復雜而豐富的生態(tài)系統(tǒng)，結(jié)腸為微生物群提供了豐富的營養(yǎng)環(huán)境而成為腸道菌群的主要定居場所［45］，腸道微生物群通過代謝產(chǎn)物向宿主提供能量和營養(yǎng)物質(zhì)［46］，保護宿主［47］并調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)［48］。腸道細菌在消化食糜中的纖維素時產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA），SCFA 能有效對抗UC 的炎癥反應［49］，同時腸道微生物群能促進腸腔分泌上皮細胞修復因子白細胞介素-18，增加上皮細胞的完整性，促進杯狀細胞產(chǎn)生黏蛋白進一步加固細胞間的緊密連接［50］，預防致病菌的入侵。腸道微生物群通過介導多種相關(guān)的免疫炎癥途徑，參與UC 的發(fā)生、發(fā)展。腸腔上皮屏障是抵御細菌入侵的第一道防線，結(jié)腸上皮屏障損傷會導致腸腔通透性增加，從而引起宿主免疫反應發(fā)生變化［51］。隨著UC 腸腔黏膜炎癥的產(chǎn)生，抗原呈遞細胞的數(shù)量增加，T 細胞的穩(wěn)態(tài)失衡，導致炎癥進一步加劇。腸道微生態(tài)失衡引起T細胞亞群介導非特異性Th2 免疫反應釋放白細胞介素-13 并損傷腸腔上皮細胞［52］。同時，在UC 的發(fā)展過程中腸系膜淋巴結(jié)微生物群也扮演一個重要的角色，UC 和CD 腸系膜淋巴結(jié)微生物群之間存在明顯差異，這一發(fā)現(xiàn)有助于鑒別診斷UC［53］。盡管UC 的發(fā)病機制還未完全清楚，但腸道微生態(tài)失衡從多個層面影響UC 的發(fā)生。

4 黏膜屏障

腸黏膜屏障主要由微生物群、黏液層、抗菌肽、分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、上皮細胞層和黏膜免疫系統(tǒng)組成，腸黏膜屏障功能（MBF）［54］是指腸腔吸收營養(yǎng)物質(zhì)、容納腔內(nèi)微生物和分子的能力［55］。MBF 的核心組成部分是上皮細胞層，上皮細胞通過細胞間的緊密連接和細胞間質(zhì)的有序填充維持腸腔內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定，保證各種物質(zhì)的有序運輸，上皮外側(cè)有黏蛋白、sIgA 和抗菌肽形成的黏液層進一步加固，內(nèi)側(cè)有各種免疫細胞監(jiān)測，各層有機協(xié)調(diào)，保 證 了MBF 的 完 整［54，56，57］。MBF 的 改 變 主 要 表 現(xiàn)在透性增加和、或細菌移位，這與UC 的發(fā)生密切相關(guān)［54，55］。研究發(fā)現(xiàn)腸道通透性增加發(fā)生在結(jié)腸疾病發(fā)展之前［58］，腸道菌群的移位和豐度的改變通過影響免疫系統(tǒng)而破壞腸道屏障［59］?？梢奙BF 通過多維度影響UC 的發(fā)生。

5 免疫應答

UC 的免疫應答和炎癥途徑研究表明，抗原呈遞細胞、輔助性T 細胞、調(diào)節(jié)性T 細胞和自然殺傷性T 細胞以及促炎細胞因子上調(diào)、抗炎細胞因子下調(diào)在UC 黏膜損傷中發(fā)揮重要作用［60］。效應T 細胞和調(diào)節(jié)T 細胞維持相對平衡在腸道免疫和炎癥中占主導地位［61］，自然殺傷細胞（NKT）是一類特殊的淋巴細胞，其產(chǎn)生的T-2 輔助細胞（Th2 細胞）因子介導UC 的發(fā)生［62，63］。中性粒細胞作為先天免疫的效應細胞，是防御病原體入侵的活性細胞，不受調(diào)節(jié)的中性粒細胞炎癥機制會加速組織損傷進一步破壞腸道內(nèi)環(huán)境的平衡，中性粒細胞功能異?？勺鳛槟c道慢性炎癥的早期篩查，同時還能反映適應性免疫功能，腸黏膜中的中性粒細胞浸潤是UC 病理生理學的一個特征，中性粒細胞遷移的程度和時間與疾病的嚴重程度相關(guān)，活化的中性粒細胞通過上皮細胞間隙遷移至炎癥部位，并聚積在隱窩腔引起隱窩膿腫，隱窩膿腫是UC 的特征性組織學病理改變［64］。新的研究從微生物與免疫的角度出發(fā)，創(chuàng)造性地提出了“微生物群滋養(yǎng)免疫”，微生物群滋養(yǎng)免疫賦予“定植抗性”的免疫機制，定植抗性則是由定植在腸腔的微生物群所表現(xiàn)出來的免疫功能，破壞微生物群滋養(yǎng)免疫可引起腸道炎癥加劇［65］。有學者利用免疫細胞分析法分析了24 種免疫細胞的組分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有18 種免疫細胞在UC 患者中發(fā)生了顯著變化，UC 患者樣本中細胞毒性T 細胞、耗竭T細胞、1 型調(diào)節(jié)性T 細胞、誘導性調(diào)節(jié)性T 細胞、T-1輔助細胞、中樞記憶性T 細胞、樹突狀細胞、B 細胞、單核細胞和巨噬細胞的豐度普遍高于健康對照組；相比之下，UC 患者樣本中幼稚CD8+T 細胞、Th2 細胞、效應性記憶T 細胞、NKT 細胞、黏膜相關(guān)不變T細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和CD8+T 細胞的豐度低于健康對照組［66］?？梢?，免疫機制通過多維度影響UC 的發(fā)生。

6 線粒體病

線粒體病以自身穩(wěn)態(tài)失衡為主導，表現(xiàn)出能量產(chǎn)生缺陷、氧化應激增加以及釋放相關(guān)促炎性損傷分子［12］?；顒悠赨C 患者的線粒體基因和功能降低，MCJ 是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，在UC 患者中MCJ 水平降低，TIMP-3 因子表達升高［67］。線粒體基因組編碼13 個調(diào)節(jié)ATP 產(chǎn)生的基因，這些基因在UC 中都顯著減少［68］。UC 是結(jié)直腸癌（carcinoma of colon and rectum，CRC）的危險因素［69］，UC 患者10 年后并發(fā)CRC 的風險開始增加［70］，UC 患者患CRC 的 風 險 是 普 通 人 的2.4 倍［71］，線 粒 體DNA（mtDNA）突變在潰瘍性結(jié)腸炎癌前病變中很常見，mtDNA 突變增加了UC 患CRC 的風險［72］，mtDNA變異與復雜的自身免疫性疾病和炎癥性疾病有關(guān)，mtDNA 多態(tài)性和單倍群可能獨立或協(xié)同作用于核遺傳因子，而線粒體基因間的相互作用可能為UC的部分遺傳缺失做出合理解釋［73］，多藥耐藥-1（MDR1）基因編碼一種在結(jié)腸中高度表達的α-TP依賴性外排轉(zhuǎn)運蛋白，MDR1 對線粒體有保護作用，若MDR1 缺乏則可導致線粒體功能障礙，導致活性氧增加，最終引起UC 的發(fā)生［74］。細胞外游離狀態(tài)DNA（cfDNA）濃度增加與UC 患者的臨床嚴重程度呈正相關(guān)［75］，在多種炎癥性疾病和急性損傷中觀察到線粒體來源的cfDNA 水平升高［76-79］?？梢?，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變在UC 的發(fā)病機制中起重要作用。

雖然UC 的發(fā)病機制尚未完全明確，廣大學者分別從遺傳、環(huán)境、腸道微生態(tài)、腸黏膜屏障、免疫應答和線粒體病等方面展開研究，以期能探明UC的發(fā)病機理。筆者通過閱讀相關(guān)文獻，將廣大學者關(guān)于UC 的發(fā)病機理綜述如上，望各位同仁斟酌損益，略有所得。

作者貢獻度說明：

謝晶日提出本文核心論點，陳善濤與劉芝偉負責查閱文獻，由陳善濤初步撰寫文稿，交由謝晶日指導修改，進一步完善文稿，再由劉芝偉進一步校對，最終定稿。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。