乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝性腦病患者血氨水平與認知障礙關系研究*

李艷樂，劉笑宇，姚建寧，王春峰，張連峰，張學秀

肝性腦病(HE)不僅是乙型肝炎肝硬化嚴重的并發(fā)癥，也是其主要的死因之一[1]。既往報道認為高氨血癥在肝硬化并發(fā)HE致病過程中占有重要的地位。隨著乙型肝炎肝硬化病情進展，肝功能逐漸惡化，其代謝能力降低，使血氨在體內(nèi)蓄積[2，3]。血氨的腦毒性作用顯著，最終能誘發(fā)HE的發(fā)生。近年來，隨著醫(yī)療技術的進步，HE的病死率顯著降低，但研究顯示乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者可誘導血管性昏迷和認知障礙[4，5]。因而，對乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者認知障礙水平進行準確的判斷，早期預測昏迷風險，對于指導臨床處理，改善患者預后具有重要的意義。本研究分析了94例乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者血氨水平與認知障礙程度的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年3月～2020年9月我院收治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者94例，參照中華醫(yī)學會發(fā)布的有關指南標準診斷[6，7]。應用Wese-Haven HE分期評估HE程度。排除標準：①近4周內(nèi)或正在服用抗抑郁藥、抗精神病藥或苯二氮卓類藥者；②并發(fā)惡性腫瘤者；③既往有腹部手術史者。1.2 血氨檢測 使用西門子ADVIA2400型全自動生化分析儀檢測血氨水平。

1.3 認知評估 應用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評分評估，量表包括視空間執(zhí)行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶和定向力各維度[8]。根據(jù)MoCA評分，將MoCA評分≤15分者記為昏迷，將15分

1.4 血清檢測與資料收集 常規(guī)檢測血清肝功能指標，計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=In[(空腹胰島素×空腹血糖)/22.5][9]；采用免疫比濁法檢測高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP，試劑盒由深圳生科源技術有限公司提供)。記錄年齡、性別和受教育程度。

2 結果

2.1 兩組臨床指標比較 根據(jù)臨床觀察和MoCA評分，本組昏迷患者32例；昏迷與認知障礙患者Wese-Haven分期比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組性別、年齡、受教育程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

2.2 兩組血清指標比較 昏迷組血氨、AST、ALT、TBIL、GGT、INR、APTT、Fib、hs-CRP和HOMA-IR水平顯著高于認知障礙組，而血清Alb顯著低于認知障礙組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組MoCA評分比較 兩組視空間執(zhí)行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶、定向力和MoCA總評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)；乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者血氨水平與MoCA總分呈顯著負相關(r=-0.511，P<0.001)。

2.4 影響昏迷發(fā)生的Logistic多因素分析 經(jīng)Logistic多因素回歸分析，結果顯示血氨、hs-CRP和HOMA-IR是發(fā)生昏迷的獨立影響因素(P<0.05，表4)。根據(jù)Logistic多因素分析結果，建立預測模型：P=1/[1+e(0.242+0.980X1+0.529X2+0.345X3+0.761X4)](X1=Wese-Haven分級，X2=血氨，X3=hs-CRP，X4=HOMA-IR)，分別以血氨、hs-CRP和HOMA-IR結果為自變量，以是否發(fā)生昏迷為因變量，應用ROC分析各影響因素判斷昏迷風險的價值。根據(jù)ROC分析結果賦值(表5)，以P值為自變量，以是否發(fā)生昏迷為因變量，繪制ROC(圖1)，結果顯示預測模型判斷患者發(fā)生昏迷風險的AUC為0.843(SE=0.042，95%CI=0.760～0.926，P<0.001)，其敏感度為0.806，特異度為0.781。

表1 兩組臨床指標比較

表2 兩組血清指標比較

表3 兩組MoCA評分比較

表4 影響因素判斷發(fā)生昏迷的ROC分析結果

表5 獨立影響因素賦值

圖1 預測模型判斷乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者發(fā)生昏迷的ROC分析

3 討論

隨著乙型肝炎肝硬化病情的進展，肝功能持續(xù)惡化，造成機體代謝紊亂，進而累及腦部神經(jīng)系統(tǒng)，導致HE的發(fā)生[10]。目前，血氨在HE發(fā)病過程中的作用已被臨床認可。星形膠質細胞是具有維持血腦屏障穩(wěn)定、調節(jié)腦血流和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的細胞[11]，而血氨水平升高使星形細胞谷氨酰胺異常增加，從而破壞正常的神經(jīng)元傳導過程，使細胞水腫[12]，誘發(fā)HE的發(fā)生。血氨可直接作用于神經(jīng)膜，影響正常的神經(jīng)動作電位[13]。此外，高血氨癥可破壞血腦屏障，抑制Na+-K+-ATP酶活性，使有毒物質直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)脈沖傳導障礙[14]。動物實驗還發(fā)現(xiàn)高血氨癥可引起強烈的炎癥損傷，并造成星形膠質細胞結構改變，最終損害神經(jīng)系統(tǒng)的功能[15]，導致HE的發(fā)生。

乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者谷氨酸-一氧化氮-環(huán)鳥甘酸途徑功能缺失[16]，引起認知功能障礙。血氨水平升高可引起氧化應激反應，使線粒體功能障礙，進而影響認知功能[17]。本研究對比不同認知障礙程度患者血氨水平，發(fā)現(xiàn)兩組差異顯著，且血氨與MoCA各維度評分呈線性負相關，提示血氨與認知障礙程度密切相關，控制乙型肝炎肝硬化患者血氨水平將有助于指導臨床處理，防止HE的發(fā)生或提高患者的認知功能。本研究采用Logistic多因素分析研究，進一步證實血氨水平是乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者發(fā)生昏迷的獨立影響因素，對于指導臨床具有重要的實際意義。

本文為回顧性研究，納入樣本量較小，且缺乏長期隨訪結果，有關血氨與HE患者認知障礙程度及其遠期預后的關系還有待深入研究。另一方面，還有報道發(fā)現(xiàn)部分認知障礙患者血氨水平正常[18，19]，提示血氨中毒并不能解釋所有HE患者認知功能障礙的成因，其認知障礙的嚴重程度還可能與炎癥反應和氧化應激等其他因素相關[20，21]。本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP和HOMA-IR也是影響認知障礙程度的獨立因素，與既往報道一致[22]，提示除血氨外，還存在其他影響因素，也可能與選擇的病例類型有關。臨床是否將血氨、hs-CRP和HOMA-IR水平聯(lián)合檢測，以提高預測昏迷的價值仍需要研究。本研究根據(jù)多因素分析結果建立預測模型，結果顯示該模型判斷昏迷的AUC達0.843，提示該模型具有較好的臨床應用價值。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者認知障礙程度與血氨水平密切相關，監(jiān)測血氨水平將有助于判斷患者發(fā)生昏迷的風險。