二黃降濁湯聯(lián)合二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病的療效及對炎癥因子、氧化應(yīng)激因子的影響*

趙明剛，黃俊臣，丁世芹

(濮陽市中醫(yī)醫(yī)院，河南 濮陽 457000)

近年來，我國糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，其中90%左右為2型糖尿病[1-2]。2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制是以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，或以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗。該病早期階段存在不同程度的胰島素抵抗、微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)[3-4]，胰島素抵抗、微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)又是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的重要因素。因此，如何控制糖尿病患者的血糖，改善胰島素抵抗、炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)從而防止并發(fā)癥的發(fā)生是臨床研究的熱點和難點。2019年8月—2021年5月，筆者采用二黃降濁湯聯(lián)合二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病73例，觀察其臨床療效及對炎癥因子、氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇濮陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的2型糖尿病患者146例，按照數(shù)字排列表法隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組73例，其中男51例，女22例；年齡20～70歲，平均(41.27±8.99)歲；病程0.5～5年，平均(2.31±1.16)年。對照組73例，其中男49例，女24例；年齡19～70歲，平均(42.42±9.61)歲；病程1～6年，平均(2.40±1.38)年。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[6]中消渴的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為濕熱阻滯型。癥見：口渴多飲，多食易饑，口黏，形體肥胖，困倦乏力，或伴眩暈昏沉、口臭咽干、脘腹脹滿，大便秘結(jié)，小便多，舌體胖大，舌紅，苔黃膩，脈弦滑或滑數(shù)。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述2型糖尿病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～70歲者；③空腹血糖(FBG)<11.1 mmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1c)<8.5%者；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)者；⑤簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①1型糖尿病患者；②合并酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒、非酮癥高滲性昏迷等急性并發(fā)癥者；③合并感染者；④妊娠糖尿病及其他類型的糖尿病患者；⑤嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者。

4 治療方法

兩組均給予飲食、運動和心理等糖尿病健康指導(dǎo)。

對照組口服二甲雙胍緩釋片(由青島黃海制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號H20040154，0.5 g/片)，0.5 g/次，2次/d，根據(jù)血糖及耐受情況逐漸加量，最大劑量不超過2 g/d。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用二黃降濁湯，藥物組成：黃連10 g，熟大黃10 g，陳皮15 g，半夏8 g，梔子15 g，茯苓15 g，薏苡仁20 g，茵陳12 g，佩蘭15 g，荷葉15 g，澤瀉12 g，甘草片6 g。1劑/d，水煎藥汁至400 mL，分早晚溫服。

兩組均于治療12周后判定療效。

5 觀測指標(biāo)及方法

①按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，根據(jù)口渴多飲、多食易饑、口黏痰多、形體肥胖、困倦乏力等癥狀及舌脈象，按照無、輕度、中度、重度分別計0、2、4、6分，各項評分相加為中醫(yī)證候總積分。②檢測FBG、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c水平。③計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，胰島素抵抗指數(shù)=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5。④檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平。⑤檢測丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等氧化應(yīng)激因子水平。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]。顯效：癥狀、體征顯著改善，中醫(yī)證候積分減少>70%，F(xiàn)BG及2 h PG較治療前下降>40%，HbA1c較治療前下降>30%。有效：癥狀、體征改善，中醫(yī)證候積分減少>30%～70%，F(xiàn)BG及2 h PG較治療前下降20%～40%，HbA1c較治療前下降10%～30%。無效：癥狀、體征無改善，F(xiàn)BG及2 h PG較治療前下降<10%，HbA1c較治療前下降<10%以下。

7 統(tǒng)計學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=3.24，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組2型糖尿病患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對比

治療后，兩組中醫(yī)證候積分均下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組2型糖尿病患者治療前后中醫(yī)證候積分對比 分，

8.3 兩組治療前后FBG、2 h PG、HbA1c和HOMA-IR對比

治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c和HOMA-IR均下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組2型糖尿病患者治療前后FBG、2 h PG、HbA1c和HOMA-IR對比

8.4 兩組治療前后IL-6、hs-CRP和TNF-α對比

治療后，兩組IL-6、hs-CRP和TNF-α水平均下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組2型糖尿病患者治療前后IL-6、hs-CRP和TNF-α對比

8.5 兩組治療前后MDA、SOD和CAT對比

治療后，兩組MDA水平下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；SOD和CAT水平均升高，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組2型糖尿病患者治療前后MDA、SOD和CAT對比

9 討 論

胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的重要危險因素之一[9]，并貫穿于2型糖尿病的始終[10-12]。患者體內(nèi)脂聯(lián)素、瘦素等多種脂肪細(xì)胞因子分泌紊亂，打破了體內(nèi)正常的能量代謝，又可加重胰島素抵抗；同時體內(nèi)過多的脂肪組織還可通過分泌炎癥因子、破壞線粒體的功能、活化NADPH氧化酶等多種途徑導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激狀態(tài)[13]。因此，2型糖尿病患者均存在不同程度的胰島素抵抗、微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)。hs-CRP和TNF-α是臨床常見的炎癥因子，這些炎癥因子在糖尿病患者體內(nèi)可明顯升高。MDA是脂質(zhì)過氧化最重要的產(chǎn)物之一，它的產(chǎn)生能加劇細(xì)胞膜的損傷，MDA水平越高表明氧化應(yīng)激反應(yīng)越重、機(jī)體損傷越嚴(yán)重。CAT是一種酶類清除劑，其酶促活性為機(jī)體提供了抗氧化防御能力。SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶，是一種自由基清除劑，可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕細(xì)胞損傷，降低炎癥反應(yīng)，其活力的高低可間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力。CTA水平及SOD水平越高，機(jī)體清除氧自由基的能力越強(qiáng)，提示抗氧化能力越強(qiáng)。2型糖尿病患者的糖代謝紊亂、胰島素抵抗、微炎癥狀態(tài)及高氧化應(yīng)激狀態(tài)均是誘發(fā)并發(fā)癥的重要因素。目前，糖尿病的治療主要是控制血糖，預(yù)防及延緩并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。對于2型糖尿病患者而言，想要控制血糖達(dá)標(biāo)、阻止并發(fā)癥的發(fā)生，必須改善胰島素抵抗、微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)。常規(guī)的降糖藥物雖然能在一定程度上控制血糖，但在改善胰島素抵抗、微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，預(yù)防并發(fā)癥等方面作用較弱。近年來，隨著中醫(yī)藥研究的深入，中醫(yī)治療有顯著優(yōu)勢。

2型糖尿病可歸屬中醫(yī)學(xué)“脾癉”“消渴”范疇。消渴的治療多從“陰虛燥熱”[14]入手，在此指導(dǎo)下治療該病雖能改善臨床癥狀，但降糖效果不盡人意，因此，探尋消渴新的病因病機(jī)實屬必要[15]。消渴之名首見于《素問·奇病論篇》，曰：“此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。治之以蘭，除陳氣也?！苯沂玖讼实陌l(fā)病機(jī)制，認(rèn)為其病機(jī)在于多食肥甘、脾失健運、濕熱濁氣內(nèi)生；其發(fā)病主要為脾胃損傷、濕熱內(nèi)生所致。筆者認(rèn)為，濕熱中阻是消渴發(fā)病的關(guān)鍵?；颊唢嬍巢还?jié)，損傷脾胃，脾虛不能散精，津液不能上乘于肺，則口干欲飲；脾為胃行津液，熱灼陰液，則多食易饑；脾運化水濕功能失常，水濕凝聚，困遏脾土，則困倦乏力；脾氣不升，氣機(jī)不暢，濕郁日久化熱，濕熱阻滯，則口干黏膩。研究[16-18]顯示，濕(痰)熱是糖代謝異常的重要病機(jī)因素，濕(痰)熱體質(zhì)的糖調(diào)節(jié)受損患者更傾向于轉(zhuǎn)化為糖尿病。筆者根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“濕熱至消”理論，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，認(rèn)為濕熱阻滯是2型糖尿病重要的發(fā)病機(jī)制之一，臨床以清熱祛濕降濁法治療。二黃降濁湯方中黃連苦寒，清熱燥濕，除脾胃之濕熱，為君藥。熟大黃苦寒，清熱瀉火，導(dǎo)滯降濁；半夏辛溫，燥濕化痰降濁。兩藥配伍，辛開苦降，通達(dá)中焦[19]，共為臣藥。佐以茯苓健脾祛濕，滲濕化飲；陳皮燥濕化痰，與茯苓合用共祛痰濕；半夏助陳皮降逆，氣順則濕消，陳皮又可助半夏燥濕化痰，痰化則氣達(dá)[20]；梔子清熱利濕；茵陳、荷葉清利濕熱；薏苡仁健脾祛濕；佩蘭醒脾開胃，芳香化濕以“除陳氣”；澤瀉瀉熱化濁，利水滲濕，使?jié)裥坝械浪?。甘草片為使藥，調(diào)和諸藥。全方共奏清熱祛濕、健脾化濁之效。研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，茯苓具有降糖作用，且茯苓中的多糖還具有抗炎、抗氧化的作用。李娜等[23]研究發(fā)現(xiàn)，陳皮、熟大黃有降脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激作用；荷葉、茵陳有降脂、減肥作用，可改善胰島素抵抗。臨床研究顯示，黃連中所含小檗堿可通過促進(jìn)胰島素的釋放和分泌，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生和功能恢復(fù)，改善胰島素抵抗，抑制糖原異生和(或)促進(jìn)糖酵解等機(jī)制降低血糖[24]；黃連還可以顯著增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖消耗量，通過上調(diào)PI3K-GLUT4信號通路而改善胰島素抵抗、發(fā)揮降糖作用，同時還具有抗炎及抗氧化應(yīng)激作用[25-26]。

本研究結(jié)果表明，二黃降濁湯聯(lián)合二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病有較好療效，可有效控制血糖，改善胰島素抵抗，減輕炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)，達(dá)到阻止或延緩并發(fā)癥發(fā)生的目的。但由于中藥方劑藥物組成及成分復(fù)雜，其有效降糖、改善炎癥及氧化應(yīng)激的具體作用機(jī)制尚不十分明確，下一步可對其具體作用機(jī)制展開進(jìn)一步研究。