幼兒馬爾尼菲籃狀菌病2例

韓英 胡丹丹 沈君 劉光明 洪燕 謝永強(qiáng) 孫靜

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣州 510120)

馬爾尼菲籃狀菌(Talaromycesmarneffei, TM，原名馬爾尼菲青霉菌，PM)于1956年在越南的竹鼠體內(nèi)首次得到發(fā)現(xiàn)。PM于2011年更名為TM，之前的馬爾尼菲青霉菌病(PSM)現(xiàn)稱為馬爾尼菲籃狀菌病(talaromycosis marneffei,TSM)。所有TSM的患者都需要及時(shí)治療，以防并發(fā)癥危及生命，不過治療方法取決于疾病的嚴(yán)重程度。

TSM通常發(fā)生于免疫功能低下的患者，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者發(fā)生TSM報(bào)道較多，鮮有非HIV感染幼兒發(fā)生TSM的病例報(bào)道，成功救治的更少。本文通過對(duì)2例成功救治的非HIV感染TSM幼兒病例的臨床特征、輔助檢查、診療過程進(jìn)行總結(jié)、分析，旨在為早期識(shí)別非HIV感染TSM幼兒病例、準(zhǔn)確診斷及選擇治療策略提供依據(jù)和線索。

1 臨床資料

回顧分析2018—2019年廣州市婦女兒童醫(yī)療中心成功救治的2例(病例1、2分別表示為P1、P2)TSM幼兒的病例資料，探討該病的早期識(shí)別及治療策略。病例均為男性幼兒，就診年齡分別為18月齡、11月齡，病例臨床治愈出院，隨訪12個(gè)月無復(fù)發(fā)。

2例患兒均因呼吸道癥狀就診，臨床表現(xiàn)為“咳嗽”，病程中有高熱，熱型不規(guī)則，頭孢類抗生素治療無效，P2同時(shí)有腹瀉癥狀、鵝口瘡。病例臨床資料詳見表1。查體發(fā)現(xiàn)均有淺表淋巴結(jié)腫大，雙肺呼吸音粗、有濕啰音，肝臟腫大，心臟及神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性，P1有皮疹，非TM感染典型皮疹(見圖1)、同時(shí)伴有脾大，P2病程中伴有氣促表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：2例血真菌培養(yǎng)在第8天有陽性結(jié)果，均培養(yǎng)出TM(見圖2、3)。P1痰培養(yǎng)也為TM，P2骨髓培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)陰性。P2同時(shí)伴有EB病毒感染。2例均有免疫缺陷基礎(chǔ)。P1免疫結(jié)果：IgG水平顯著降低(IgG 1.50 g/L)，IgM水平升高(IgM2.65 g/L)，IgA缺乏(IgA0.07 g/L)；T細(xì)胞亞群絕對(duì)計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)；臨床醫(yī)學(xué)外顯子檢測(cè)報(bào)告(嘉檢醫(yī)學(xué))：CD40L 基因突變(Xq26.3區(qū)域有一段至少132 kb的拷貝數(shù)缺失)，ACMG變異分類為1類致病突變，來源于母親，確診為X連鎖高IgM綜合征(X-linked hyper-IgM syndromes,XHIGM)。P2免疫結(jié)果：多次血清IgA<0.07 g/L,而IgM(1.02 g/L)、IgG(4.2 g/L)在正常范圍內(nèi)；T細(xì)胞亞群絕對(duì)計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)；診斷為選擇性IgA缺乏癥(selective IgA deficiency，SIgAD)。2例均有血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，P2伴有貧血、血小板降低；有轉(zhuǎn)氨酶升高、低蛋白血癥，超敏-CRP升高、真菌1，3-β-D葡聚糖明顯升高，曲霉抗原陽性。2例均無HIV感染證據(jù)，排除HIV感染，無黃疸，結(jié)核篩查(T-SPOT/TB-IGRA)均為不能確定。胸片呈雙肺紋理增粗、模糊，斑片狀陰影，CT共同表現(xiàn)為肺部小結(jié)節(jié)影、深部淋巴結(jié)腫大(縱隔、肺門、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié))(見圖4a)，P1伴有肝內(nèi)多發(fā)片狀低密度灶，右腎數(shù)個(gè)小結(jié)節(jié)影(見圖5)。2例幼兒臨床診斷為中度馬爾尼菲籃狀菌感染，P2伴噬血細(xì)胞綜合征(infection-associated hemophagocytic syndrome, IAHS)。

表1 2例患兒主要臨床資料

治療及預(yù)后 2例均選擇伏立康唑續(xù)貫治療方案。依據(jù)注射用伏立康唑治療真菌感染藥物說明書，每次9 mg/kg，每12 h 1次，治療1 d后改為每次8 mg/kg，每12 h 1次。共治療12周，靜脈2周，口服10周，治療期間監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度在正常范圍內(nèi)，未發(fā)生應(yīng)用伏立康唑的不良反應(yīng)。住院期間進(jìn)行護(hù)肝、抗病毒、輸白蛋白、同型紅細(xì)胞、吸氧等治療。P1在TM培養(yǎng)陽性結(jié)果后使用伏立康唑，P2在TM培養(yǎng)陽性結(jié)果前，病情加重出現(xiàn)IAHS表現(xiàn)時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性靜脈加用伏立康唑。2例均在抗真菌藥物應(yīng)用1～2 d后熱峰下降，5～7 d體溫穩(wěn)定，呼吸道癥狀減輕，7～10 d復(fù)查血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，4周復(fù)查CT雙肺小結(jié)節(jié)吸收縮小，深部腫大淋巴結(jié)縮小，P1肝內(nèi)多發(fā)片狀低密度灶基本消失；右腎數(shù)個(gè)小結(jié)節(jié)影吸收消失。停藥4～6周復(fù)查肺部CT雙肺小結(jié)節(jié)影基本吸收。隨訪12個(gè)月未見復(fù)發(fā)。治療前后CT詳見圖4。

2 討 論

首例人類TSM是生活在東南亞且身患霍奇金病的美國傳教士。TSM通常發(fā)生于免疫功能低下的患者，既往在HIV感染者報(bào)道較多[1]，亦有在抗γ干擾素自身抗體陽性而致免疫功能低下者的報(bào)道[2]和免疫功能正常者的報(bào)道[3]。本組2例均有免疫缺陷基礎(chǔ)，P1基因?yàn)樵\斷XHIGM，P2臨床診斷為SIgAD。

TSM臨床表現(xiàn)在兒童和成人大致相似，可因有無感染人類免疫缺陷病毒(HIV)而異。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，30例HIV感染TSM兒童均有發(fā)熱、體質(zhì)量下降、乏力、納差表現(xiàn)，肺通常是主要的感染部位，免疫缺陷者能夠吸入孢子而感染，3/4病例有咳嗽癥狀，1/2病例存在特征性皮疹，TSM皮疹通常表現(xiàn)為面部、胸部和四肢丘疹，隨后丘疹中心壞死，呈現(xiàn)臍狀丘疹外觀，1/3病例伴有淺表淋巴結(jié)腫大[4]。而本組非HIV感染TSM幼兒病例，臨床表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱，以呼吸道癥狀起病，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道中就診癥狀一致，查體未見特征性皮疹，P1因皮疹在診療過程中還考慮排除其他伴有皮疹性疾病，如恙蟲病等，2例均有淺表淋巴結(jié)腫大，P1伴深部淋巴結(jié)腫大，無體質(zhì)量下降等表現(xiàn)。本組2例肺部CT均提示小結(jié)節(jié)影，與文獻(xiàn)報(bào)道TSM肺部CT可表現(xiàn)為多發(fā)粟粒及小結(jié)節(jié)影、片狀實(shí)變影、斑片及條索影、肺氣囊等缺乏特異性[6]有異，可能是因?yàn)椴±龜?shù)量少。國外有HIV感染兒童感染TM后加重發(fā)展為IAHS的報(bào)道[7]。本組P2也因感染TM進(jìn)展為IAHS。正是由于TSM缺乏特征性臨床表現(xiàn)、特異性影像學(xué)表現(xiàn)，故易被誤診、漏診導(dǎo)致貽誤治療。認(rèn)識(shí)此病顯得尤為重要。

通過本組2例非HIV感染TSM幼兒病例，我們總結(jié)：對(duì)于因呼吸道癥狀就診，反復(fù)發(fā)熱，伴有淺表淋巴結(jié)腫大、肝/脾大，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)不高或降低，免疫六項(xiàng)和/或TBNK考慮存在免疫缺陷，結(jié)合肺部CT有結(jié)節(jié)影、縱隔淋巴結(jié)腫大，抗生素治療效果不佳的病例，應(yīng)考慮深部真菌感染可能，警惕TSM。既往TSM臨床上分為局限型和播散型。局限型多表現(xiàn)為局限性的皮下結(jié)節(jié)、皮下膿腫或淋巴結(jié)腫大，常見于免疫功能正常者，播散型累及兩個(gè)或以上器官系統(tǒng)，以播散型TM感染為首發(fā)的兒童需警惕存在原發(fā)性免疫缺陷病可能[8]。兒童非HIV感染TSM與原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)關(guān)系密切，故當(dāng)臨床考慮診斷兒童TSM時(shí)應(yīng)積極尋找免疫缺陷的證據(jù)。TSM臨床上根據(jù)受累器官及有無出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭分為輕中重3種。輕度疾病是指僅有皮膚病變；中度疾病的特征是多器官受累，無呼吸衰竭和心血管衰竭；重度疾病的特征是多器官受累，伴有呼吸衰竭或循環(huán)衰竭。本組2例非HIV感染TSM幼兒病例均診斷為中度TSM，P1累及肺部、肝、腎，P2累及肺部、肝、骨髓。

TM是唯一的呈溫度雙相型的致病菌[9]。25℃下，在沙堡弱瓊脂培養(yǎng)基中可繁茂生長，呈菌絲相，菌落基部出現(xiàn)特征性的葡萄酒色，顯微鏡下壓片呈特有的帚狀枝；37℃培養(yǎng)時(shí)呈酵母相，白色或褐色，表面呈腦回狀或放射狀溝紋，無色素；鏡下為酵母樣孢子，有臘腸樣細(xì)胞且中部有橫隔為其特征。隨著二代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，通過該技術(shù)可快速檢測(cè)到病原體，如TM序列數(shù)，而目前真菌培養(yǎng)仍是診斷TSM的金標(biāo)準(zhǔn)。在沙堡弱培養(yǎng)基上菌落基部可出現(xiàn)特征性的葡萄酒色有助于病原學(xué)診斷。TM易于從臨床各種標(biāo)本中分離出來。骨髓和淋巴結(jié)活檢的培養(yǎng)是最敏感的診斷方法[10]，其次是皮損刮取物和血液(包括常規(guī)血液培養(yǎng)系統(tǒng))培養(yǎng)法。本組2例均為血培養(yǎng)確診TSM，TM在培養(yǎng)基中的生長通常需要4～7 d，本組2例均在送檢血樣的第8天有陽性結(jié)果。

有報(bào)道，患者若感染TM但未接受治療或診斷延遲，死亡率高達(dá)97%[10]。TSM有效治療是及早診斷并應(yīng)用有效抗真菌藥物。HIV感染TSM和非HIV感染TSM的治療方法相同[11]，抗真菌治療后TSM獲得的臨床緩解和微生物清除率高達(dá)95%。中度至重度TSM首先接受靜脈給藥的治療，然后改為口服治療，誘導(dǎo)治療12～16周，已有研究支持先使用兩性霉素B后改為伊曲康唑的誘導(dǎo)治療方案[12]。兩性霉素B是強(qiáng)效殺真菌藥，對(duì)TSM療效肯定[13]，但不良反應(yīng)嚴(yán)重，同時(shí)兒童應(yīng)用時(shí)需逐步調(diào)整劑量且使用期間易出現(xiàn)低鉀血癥，需頻繁采血監(jiān)測(cè)、補(bǔ)充以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及電解質(zhì)平衡。對(duì)非HIV感染TSM兒童目前尚無統(tǒng)一治療方案，分別有應(yīng)用兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑的個(gè)案報(bào)道[14-15]。伏立康唑是廣譜三唑類抗真菌藥，因其有效的抗真菌活性和耐受性強(qiáng)，近年有用于救治TSM兒童成功的病例報(bào)道[8]，本組2個(gè)非HIV感染TSM幼兒病例也應(yīng)用伏立康唑，采用續(xù)貫治療方案，治療效果滿意，隨訪12個(gè)月未見復(fù)發(fā)。P2更是在病情加重時(shí)、確診真菌感染前，經(jīng)驗(yàn)性加用抗真菌藥取得良好療效。早期識(shí)別TM感染、早期應(yīng)用的抗真菌藥物是成功救治非HIV感染TSM幼兒的關(guān)鍵。