部分新型外用唑類抗真菌藥物治療淺部真菌病的研究進(jìn)展

陳雪雯 陳裕充 溫海

(1.上海市皮膚病醫(yī)院皮膚外科，上海 200443; 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

唑類外用抗真菌藥物包括咪唑類及三唑類，其中咪唑類包括：酮康唑、益康唑、咪康唑、克霉唑、舍他康唑、盧立康唑、奧昔康唑、硫康唑、拉諾康唑、聯(lián)苯芐唑、依柏康唑、噻康唑等，三唑類包括伏立康唑、雷夫康唑、艾氟康唑等。其中，酮康唑、益康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、盧立康唑、硫康唑、克霉唑是目前臨床上常用的外用抗真菌藥物，其作用機(jī)制主要是通過(guò)阻止或影響真菌細(xì)胞膜的生長(zhǎng)起到抗真菌作用，均具有較廣的抗真菌譜。淺部真菌感染者的皮損往往同時(shí)伴隨一些細(xì)菌感染和皮炎癥狀，而其中某些唑類藥物同時(shí)兼有相關(guān)效果，如益康唑、克霉唑、硫康唑、聯(lián)苯芐唑、噻康唑?qū)Σ糠旨?xì)菌有抗菌作用，尤其是一些革蘭陽(yáng)性球菌。而酮康唑和聯(lián)苯芐唑的抗炎作用，相當(dāng)于1%的氫化可的松[1]。不良反應(yīng)方面，主要是局部刺激作用及接觸性皮炎。藥物性能方面，盧立康唑有很好的甲板滲透性，對(duì)角蛋白具有較低親和力，可使藥物進(jìn)入甲床[2]；聯(lián)苯芐唑具有高度嗜脂性，對(duì)花斑糠疹、馬拉色菌毛囊炎、脂溢性皮炎[3]有不錯(cuò)的療效。另外，噻康唑的納米膠囊的合成膜制劑，能延長(zhǎng)釋放和甲板穿透深度，它還可抑制ATG4和自噬，增強(qiáng)癌細(xì)胞培養(yǎng)和腫瘤異種移植物中化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，有研究提出，噻康唑可以重新定位為抗癌藥物或化學(xué)增敏劑[4]。

除此之外，國(guó)內(nèi)外對(duì)新的外用抗真菌藥物進(jìn)行積極的臨床試驗(yàn)和研究，下文將綜述相關(guān)藥物的抗菌作用、臨床應(yīng)用及研究。

1 咪唑類

1.1 舍他康唑

舍他康唑是新型局部廣譜抗真菌藥物，屬于妊娠C類。其通過(guò)抑制真菌細(xì)胞麥角甾醇的合成或可直接造成細(xì)胞膜損傷而產(chǎn)生抗真菌作用[5]，同時(shí)，還可以直接作用于真菌細(xì)胞膜造成細(xì)胞膜損傷。

舍他康唑具有廣譜抗真菌作用，體外實(shí)驗(yàn)提示對(duì)酵母菌(念珠菌、球?qū)俳湍?、毛孢子菌、紅酵母)、皮膚癬菌(小孢子菌、毛癬菌、表皮癬菌)、其他絲狀真菌(曲霉、鏈格孢霉、支頂孢霉、鐮孢霉和短帚霉)、某些革蘭陽(yáng)性細(xì)菌(葡萄球菌和鏈球菌)和毛滴蟲(chóng)，尤其對(duì)皮膚癬菌和念珠菌抗菌活性較強(qiáng)。研究顯示[6]，其對(duì)皮膚癬菌敏感率87.6%，僅次于特比萘芬94%；對(duì)念珠菌，其在較高濃度時(shí)具有殺菌作用，尤其是光滑念珠菌，其能在8 mg/L培養(yǎng)1 h后達(dá)到90%殺菌效果，而咪康唑、克霉唑、酮康唑、聯(lián)苯芐唑需要更高濃度，另外2%舍他康唑乳膏對(duì)花斑糠疹有效[7]。對(duì)于甲真菌病分離的皮膚癬菌，舍他康唑與阿莫羅芬和特比萘芬療效相當(dāng)[8]。舍他康唑含苯并噻吩基，有高度親脂性，有很好的皮膚滲透能力，其2%乳膏能在角質(zhì)層內(nèi)有效濃度時(shí)間持續(xù)48 h以上[9]，而系統(tǒng)吸收極少，是很好的外用制劑。在陰道使用舍他康唑陰道栓劑后，高水平藥物濃度在分泌液中持續(xù)72～96 h[7]。

臨床應(yīng)用方面，舍他康唑有良好的皮膚、陰道黏膜滲透性和滯留性，治療皮膚癬菌病、皮膚念珠菌病和外陰陰道念珠菌病。FDA批準(zhǔn)其用于治療12歲及以上個(gè)體的紅色毛癬菌和絮狀毛癬菌引起的足癬，并被批準(zhǔn)在歐盟使用[6]，每日2次，應(yīng)用4周。

舍他康唑還有一定的抗炎、抗細(xì)菌、減輕水腫反應(yīng)、緩解瘙癢的作用。在治療紅斑鱗屑瘙癢等炎癥明顯的皮膚癬菌病中有更好的療效，可減少搔抓引起的炎癥，減少皮膚屏障的破壞；在治療脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎有較好的臨床療效，可與0.03%他克莫司和1%吡美莫司媲美[10]。Dakhale 等[11]對(duì)64名體股癬患者進(jìn)行隨機(jī)平行對(duì)照研究，隨機(jī)使用2%舍他康唑乳膏每日2次用4周或1%盧立康唑乳膏每日1次用2周，在治療結(jié)束時(shí)，舍他康唑組的瘙癢、紅斑、水泡和脫屑的變化更改善(P= 0.0002)。

舍他康唑可有局部刺激作用，而2%乳膏外用無(wú)明顯系統(tǒng)吸收效應(yīng)。

1.2 奧昔康唑

奧昔康唑是咪唑類廣譜抗真菌藥，屬于妊娠B類。通過(guò)抑制麥角固醇合成中14-甲基羊毛甾醇的脫14-甲基階段，從而抑制真菌麥角固醇的合成而起到抗菌作用。

奧昔康唑在體外對(duì)多種皮膚癬菌(如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌和絮狀表皮癬菌)、白念珠菌、曲霉(煙曲霉和黃曲霉)、毛霉和根霉均有作用。Gebhart等[12]的體外藥敏試驗(yàn)提示，奧昔康唑?qū)ζつw癬菌作用強(qiáng)，對(duì)念珠菌、曲霉、毛霉及根霉均有抗菌活性。然而，其水溶性差、半衰期短可能限制了廣泛應(yīng)用，目前其納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的研究以改善其溶解度、延長(zhǎng)釋放而改善療效[1]。

1%的奧昔康唑霜?jiǎng)┖?%的洗劑主要用于皮膚癬菌病的治療，2次/日，體股癬不少于2周，足癬不少于4周。臨床試驗(yàn)顯示，每日1次或2次對(duì)療效影響不大。1%奧昔康唑霜?jiǎng)?duì)皮膚癬菌病的療效高于咪康唑、克霉唑，與益康唑和聯(lián)苯芐唑相當(dāng)，且耐受性與其他抗真菌藥物相似，局部刺激反應(yīng)比益康唑輕。

奧昔康唑的不良反應(yīng)主要為局部刺激作用，表現(xiàn)為瘙癢、灼痛、紅斑、丘疹、裂隙、過(guò)敏和接觸性皮炎。[13]。

1.3 拉諾康唑

拉諾康唑是外用咪唑類抗真菌藥物，通過(guò)阻斷14-甲基羊毛甾醇脫14-甲基階段，使羊毛甾醇積累，而抑制麥角甾醇合成從而抑制真菌生長(zhǎng)。

拉諾康唑的體外抗菌試驗(yàn)顯示，對(duì)皮膚癬菌、馬拉色菌、念珠菌有明顯的抗菌作用。該藥物與特比萘芬有相似的抑菌活性，而特比萘芬則表現(xiàn)出殺真菌活性[14]。拉諾康唑和特比萘芬對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和絮狀表皮癬菌有相似的MIC，拉諾康唑?qū)?0%的試驗(yàn)株有抗菌活性(MIC≤0.008 mg/mL)，而特比萘芬對(duì)97%的試驗(yàn)株有殺菌活性(0.008～0.03 mg/mL)15。Tatsumi等[15]對(duì)61株臨床分離念珠菌的體外藥敏提示，拉諾康唑?qū)δ钪榫腗IC為0.0197～1.59 μg/mL。另Uchida等[16]的體外藥敏試驗(yàn)提示，拉諾康唑?qū)ΤＲ?jiàn)馬拉色菌的MIC為0.1～1.4 μg/mL，優(yōu)于聯(lián)苯芐唑和特比萘芬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[17]，將特比萘芬、拉諾康唑和盧立康唑在局部治療由須癬毛癬菌引起的皮膚癬菌病中的功效進(jìn)行了比較。治療結(jié)束后，與拉諾康唑相比，特比萘芬和盧立康唑顯示出更好的臨床功效。

拉諾康唑可以引起過(guò)敏性接觸性皮炎，但是咪唑類衍生物交叉反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道。1%的拉諾康唑?qū)佑|刺激性皮炎和接觸過(guò)敏性皮炎有一定的抗炎活性，這部分能力可能有助于皮膚真菌病的治療[18]。

此外，NND502[16]是局部使用的拉諾康唑類似物，對(duì)皮膚癬菌有效，特別是紅色毛癬菌和須癬毛癬菌。動(dòng)物試驗(yàn)提示拉諾康唑有促進(jìn)傷口愈合的作用，有待進(jìn)一步觀察。

1.4 依柏康唑

依柏康唑是一種廣譜咪唑類衍生物。它通過(guò)抑制形成14α-甲基甾醇的羊毛甾醇14α-脫甲基酶來(lái)防止真菌麥角甾醇合成。

體外抗菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依柏康唑在較高濃度下具有殺真菌作用，在較低濃度下具有真菌抑制作用。在動(dòng)物研究中顯示，具有廣泛的抗菌譜活性[19]，對(duì)皮膚癬菌、念珠菌、馬拉色菌有效。體外試驗(yàn)證明，依柏康唑?qū)δ腿蝾愃幬锏墓饣钪榫涂巳崮钪榫行20]，對(duì)氟康唑耐藥的白念珠菌有效。它還被證明對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有效。另外，依柏康唑具有抗炎活性，有利于其用于治療同時(shí)出現(xiàn)炎癥的皮膚真菌感染。

臨床應(yīng)用方面，依柏康唑用于治療耐藥性念珠菌、皮膚癬菌病和花斑糠疹。研究顯示其治療皮膚淺部真菌病較克霉唑更為有效。Montero等[21]將653例(360例真菌培養(yǎng)陽(yáng)性)皮膚淺部真菌病患者納入多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，隨機(jī)選用1%依柏康唑乳膏2次/日或2%咪康唑乳膏2次/日。4周后依柏康唑組76.1%有效，咪康唑組75.0%有效；另一多中心、隨機(jī)、雙盲、治療對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)對(duì) 190名耳真菌病患者以1%依柏康唑滴耳液或1%克霉唑溶液治療，兩組的完全緩解率依柏康唑組為 81.8%，克霉唑組為 83.5%，療效相當(dāng)[22]。國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì) 60 名患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、比較臨床試驗(yàn)，1%依柏康唑乳膏或1%特比萘芬乳膏治療花斑糠疹每日1次，2周、4周、8周后對(duì)體征和癥狀、真菌鏡檢、伍德燈檢查、總體臨床反應(yīng)評(píng)估，兩組之間沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異[23]。依柏康唑泡囊凝膠劑能夠提高依柏康唑在局部傳遞中的抗真菌活性[24]。

不良反應(yīng)方面，依柏康唑外用可能會(huì)出現(xiàn)紅斑、瘙癢和灼痛[2]。發(fā)生率分別為：依柏康唑0.91%，咪康唑0.92%，均不嚴(yán)重且較局限而短暫[21]。臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依柏康唑耐受性良好，沒(méi)有任何遲發(fā)的超敏反應(yīng)或光敏反應(yīng)，沒(méi)有觀察到光毒性作用，并且用依柏康唑沒(méi)有觀察到顯著的全身吸收。依柏康唑泡囊凝膠劑對(duì)皮膚刺激試驗(yàn)表明，在大鼠皮膚上沒(méi)有觀察到任何反應(yīng)[24]。

2 三唑類

2.1 艾氟康唑

艾氟康唑是新型三唑類外用抗真菌藥物，通過(guò)抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶，抑制真菌胞膜麥角固醇合成發(fā)揮抗菌作用，具有廣譜抗真菌作用[25]，于2014年6月FDA批準(zhǔn)10%外用溶液用于治療甲真菌病。

對(duì)比目前常用抗真菌藥物，艾氟康唑有更廣的抗菌譜，更強(qiáng)的抗紅色毛癬菌、趾間毛癬菌和白念珠菌的作用，對(duì)曲霉、青霉等非皮膚癬菌性絲狀真菌具有抗菌活性。對(duì)109株真菌體外抗菌活性與特比萘芬、伊曲康唑、環(huán)吡酮和阿莫羅芬比較，有相似或更低的 MIC值[26]，藥物表面張力和水溶性較低，有利于溶劑的滲透和擴(kuò)散，到達(dá)甲板、甲皺襞、甲床。

臨床應(yīng)用方面，10%的艾氟康唑溶液治療甲真菌病，相比環(huán)吡酮胺具有更高的親角質(zhì)性和甲板滲透性。兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，比較使用10%艾氟康唑溶液與安慰劑每日1次治療(48周)無(wú)甲母受累的遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病，在第52周時(shí)兩項(xiàng)研究中艾氟康唑的臨床治愈率分別為 17.8% 和 15.2%，安慰劑分別為3.3%和5.5%；真菌學(xué)治愈率艾氟康唑分別為55.2%和53.4%，安慰劑分別為 16.8% 和 16.9% (P<0.001)[26]。

艾氟康唑治療甲真菌病，藥物覆于甲板表面，很快干燥，吸收量極低，局部可有嵌甲、接觸性皮炎、燒灼感、水皰，無(wú)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 結(jié) 語(yǔ)

唑類抗真菌藥物抗菌譜較廣，在臨床應(yīng)用廣泛，對(duì)于淺部真菌病療效肯定。而對(duì)于甲真菌病，10%的盧立康唑溶液因其獨(dú)特的分子特性能較好穿透甲板，同時(shí)具有很低的全身吸收和較好的局部耐受性而有很好的應(yīng)用前景[27]，而新型外用抗真菌藥物10%艾氟康唑?qū)装逡灿泻芎玫臐B透作用而具有較高的甲真菌病療效。此外，近年來(lái)，對(duì)新型給藥途徑的研究應(yīng)用可以更好的提高療效、延長(zhǎng)作用時(shí)效、減少不良反應(yīng)，如噻康唑的聚合物納米囊泡很好地改善了其甲板滲透低、停留時(shí)間短的不足，在不改變藥效的情況下，使其具有更好的生物黏附性，減少局部刺激作用，提示了開(kāi)發(fā)新型制劑合理改變給藥途徑對(duì)治療難治性淺部真菌病有很好的應(yīng)用前景。