乳桿菌制劑治療外陰陰道念珠菌病的研究進(jìn)展

高聰莉 劉丹邢麗枝何榮霞

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730030)

外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis, VVC)是由念珠菌引起的機(jī)會(huì)感染性疾病，是僅次于細(xì)菌性陰道病的第二大陰道感染性疾病[1]。全球約有70%～75%的女性一生中至少罹患一次VVC，其中約40%～50%的女性會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]，且大約5%～10%初次罹患VVC的女性會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)[3]。其臨床表現(xiàn)為外陰陰道的瘙癢充血、燒灼感、性交痛及陰道白色豆腐渣樣分泌物。引起VVC的致病菌主要是白念珠菌，占所有病例的85%～90%，而非白念珠菌如熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、都柏林念珠菌等與RVVC的感染相關(guān)[4-5]。大多數(shù)育齡期女性的陰道微生物體系中乳桿菌占主導(dǎo)地位，可通過(guò)維持陰道酸性環(huán)境來(lái)抵御病原體入侵。念珠菌作為共生菌存在于陰道黏膜層中，與其他細(xì)菌一起參與構(gòu)成復(fù)雜的陰道微生態(tài)系統(tǒng)[6]，念珠菌如何從共生菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【c多種因素相關(guān)，包括陰道微生物失衡、雌激素水平變化、遺傳易感性等[7]。Ceccarani等[8]發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，VVC患者陰道中乳酸濃度顯著降低，pH值升高，念珠菌入侵陰道上皮細(xì)胞的能力顯著增強(qiáng)?；謴?fù)陰道微生物的平衡對(duì)于維持健康的陰道生態(tài)系統(tǒng)至關(guān)重要。目前通過(guò)使用乳桿菌制劑來(lái)改善和恢復(fù)陰道微生態(tài)，降低陰道感染風(fēng)險(xiǎn)是一種新的治療手段[9]。

1 妊娠期VVC

研究認(rèn)為念珠菌定植在大約20%的健康育齡期女性陰道中，而在妊娠期可上升至30%[10]。妊娠期女性體內(nèi)細(xì)胞免疫降低、雌激素水平增加、陰道黏膜糖原產(chǎn)生增加等因素使得陰道微生態(tài)環(huán)境發(fā)生改變[2]，從而使念珠菌更易定植于陰道內(nèi)，最終導(dǎo)致VVC的發(fā)病率升高。Mtibaa等[11]證實(shí)妊娠與VVC發(fā)病率呈正相關(guān)，妊娠期間無(wú)癥狀念珠菌感染率較正常女性升高。此外，妊娠期VVC患者早產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)褥感染的發(fā)生率明顯升高[12]。Amabebe等[13]發(fā)現(xiàn)VVC 患者陰道微生物群的改變可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)甚至不孕的發(fā)生。另外有研究反向證實(shí)在妊娠期間根除念珠菌可能降低早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，對(duì)妊娠期VVC患者施以安全有效的治療方案至關(guān)重要，有研究認(rèn)為，乳桿菌和外用唑類藥物聯(lián)用可作為妊娠期VVC的首選治療方案[15]。

2 乳桿菌治療VVC的機(jī)制研究

乳桿菌是女性陰道菌群中的主要微生物，其特征是革蘭氏陽(yáng)性、微需氧、耐酸并且能夠產(chǎn)生乳酸[16]，在女性陰道內(nèi)環(huán)境中有調(diào)節(jié)機(jī)體酸堿性、競(jìng)爭(zhēng)定植和調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)等作用。Chew等[17]研究證明了乳桿菌對(duì)陰道表皮中的病原體具有拮抗作用。Turovskiy等[18]發(fā)現(xiàn)來(lái)自陰道鼠李糖乳桿菌的細(xì)菌素(Lactocin 160)能夠特異性結(jié)合陰道病原體的細(xì)胞膜，改變細(xì)胞內(nèi)外化學(xué)滲透壓，抑制病原體生長(zhǎng)而不破壞健康的微生物群落。嗜酸乳桿菌KS400已被證明可通過(guò)發(fā)酵產(chǎn)生細(xì)菌素，從而抑制陰道加德納菌、無(wú)乳鏈球菌、銅綠假單胞菌等生殖道感染相關(guān)細(xì)菌的生長(zhǎng)[19]。還有報(bào)道，鼠李糖乳桿菌HN001和嗜酸乳桿菌GLA-1在抑制陰道加德納菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌中也有顯著療效[20]。由此可見(jiàn)，乳桿菌制劑可通過(guò)增加陰道優(yōu)勢(shì)菌株，抑制生殖道感染相關(guān)細(xì)菌生長(zhǎng)，恢復(fù)健康的陰道微生態(tài)環(huán)境，從而達(dá)到治療的效果。Li等[21]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卷曲乳桿菌和德氏乳桿菌都可抑制Sprague-Dawley大鼠VVC模型中60%～70%的白念珠菌生長(zhǎng)。Wang等[22]還發(fā)現(xiàn)多種乳桿菌菌株的培養(yǎng)上清液能下調(diào)白念珠菌的黏附和菌絲相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而抑制其生長(zhǎng)。目前，已有多項(xiàng)研究從不同的方向來(lái)探索乳桿菌治療VVC的作用機(jī)制，這為臨床上應(yīng)用乳桿菌制劑提供了大量的理論支持。

3 乳桿菌制劑在治療VVC中的應(yīng)用

抗真菌治療目前仍是治療VVC的主要手段，但同時(shí)抗菌藥物濫用也導(dǎo)致了陰道乳桿菌種類減少和耐藥性念珠菌的出現(xiàn)[23]，雖然唑類藥物種類在不斷擴(kuò)大，但在更有效的抗真菌藥物出現(xiàn)之前，VVC的治療仍是一大難題[24]。尤其對(duì)妊娠期VVC婦女而言，藥物治療有著更多禁忌。乳桿菌制劑通過(guò)改變陰道內(nèi)微生物的組成，對(duì)陰道微生態(tài)產(chǎn)生積極的影響，安全性較好，還可以減輕陰道感染的癥狀[25]。因而，在各類VVC患者的治療中，乳桿菌已作為輔助治療藥物與抗菌藥物聯(lián)用，并取得了良好的療效。

3.1 乳桿菌制劑聯(lián)合唑類藥物治療單純性VVC

單純性VVC主要包括非孕期婦女發(fā)生的散發(fā)性、白念珠菌所致的輕度或中度VVC。2012年發(fā)布的針對(duì)單純性VVC診療規(guī)范建議選用咪康唑、克霉唑或制霉菌素陰道局部用藥，亦或選擇氟康唑口服治療[15]。目前的研究認(rèn)為唑類藥物治療單純性VVC的同時(shí)使用乳桿菌制劑可顯著增強(qiáng)藥物的療效，增加VVC根治的幾率。劉小紅等[26]研究了150例單純性VVC患者的臨床治療，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于單純用克霉唑陰道片的患者，采用乳桿菌制劑聯(lián)合克霉唑陰道片能夠更加有效地改善患者的臨床癥狀，并且降低復(fù)發(fā)率。相似的研究中，龔玉瑩[27]亦發(fā)現(xiàn)唑類藥物與乳桿菌制劑同時(shí)使用能快速緩解臨床癥狀，并認(rèn)為可在臨床中推廣應(yīng)用。在多項(xiàng)前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，乳桿菌活菌膠囊聯(lián)用雙唑泰軟膏治療VVC可顯著提高臨床療效、降低復(fù)發(fā)率和縮短藥物的起效時(shí)間[28-29]。 一項(xiàng)回顧性研究的定性分析顯示[23]，乳桿菌作為抗真菌治療的補(bǔ)充可顯著提高VVC患者的治愈及緩解率并降低了在治療后1個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率。目前乳桿菌制劑被認(rèn)為是VVC患者的潛在輔助治療藥物，特別是對(duì)于那些在使用抗真菌藥物時(shí)產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)或有禁忌癥的患者[21]。因此，對(duì)于單純性VVC患者，可選擇乳桿菌制劑與抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，從而快速緩解癥狀，提高臨床治愈率。

3.2 乳桿菌制劑聯(lián)合唑類藥物治療RVVC

RVVC指一年內(nèi)有癥狀的VVC發(fā)作4次及以上。RVVC難以根治的特點(diǎn)嚴(yán)重影響患者的日常生活及身心健康，臨床上對(duì)于RVVC的治療方案尚不統(tǒng)一。一項(xiàng)納入800例患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，RVVC的所有發(fā)展階段均存在陰道微生態(tài)失衡，RVVC患者組的陰道乳桿菌數(shù)量顯著低于正常組，該研究建議RVVC患者第一次抗真菌治療后及時(shí)補(bǔ)充乳桿菌，恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡[30]。已有研究證實(shí)乳桿菌制劑作為輔助或者維持治療RVVC時(shí)可明顯改善患者的臨床癥狀并降低復(fù)發(fā)率。金苓芝[31]觀察了90例RVVC患者應(yīng)用硝酸咪康唑栓聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊對(duì)治療RVVC安全有效。多項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照研究從不同角度也證實(shí)了該研究結(jié)論，硝酸咪康唑栓聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊治療RVVC能恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡，改善陰道微環(huán)境，減少臨床癥狀和降低RVVC的復(fù)發(fā)率[32-35]。此外，乳桿菌制劑種類復(fù)雜，多種乳桿菌聯(lián)合輔助治療RVVC時(shí)效果更顯著，Murina等[36]研究發(fā)現(xiàn)含有發(fā)酵乳桿菌 LF10和植物乳桿菌 LP02的陰道膠囊對(duì)于VVC及RVVC的治療更有效。Russo等[37]研究發(fā)現(xiàn)含有嗜酸乳桿菌 GLA-14、鼠李糖乳桿菌 HN001和牛乳鐵蛋白的口服制劑作為局部克霉唑的輔助治療對(duì)RVVC的療效顯著。由此可見(jiàn)，RVVC的治療中可能更需要乳桿菌制劑的輔助治療，多種乳桿菌聯(lián)合唑類藥物治療效果更顯著，在緩解臨床癥狀的同時(shí)，有效降低復(fù)發(fā)率。

3.3 乳桿菌制劑聯(lián)合唑類藥物治療妊娠期VVC

妊娠期VVC的發(fā)病率升高，用藥禁忌癥相對(duì)較多，藥物的安全性考慮是必要的，外用唑類藥物仍是治療妊娠期VVC的一線治療方案，禁用口服抗真菌藥物，因此，妊娠期VVC的臨床治愈率較低，而乳桿菌制劑的出現(xiàn)為妊娠期VVC的治療提供了新的方向。已有多位研究者[38-40]運(yùn)用克霉唑聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊治療妊娠期VVC，一致認(rèn)為乳桿菌的聯(lián)合應(yīng)用可提高療效、降低復(fù)發(fā)率、同時(shí)具有較高的安全性。根據(jù)一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示乳桿菌陰道膠囊聯(lián)合抗真菌栓劑治療妊娠期VVC比單用抗真菌栓劑的療效好、復(fù)發(fā)率低和安全性高[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌制劑在治療妊娠期VVC時(shí)除了有較好的安全性、提高治療效果外，還可以減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生[42-43]。此外，乳桿菌在妊娠期女性陰道疾病中有一定的指示作用，正常女性和妊娠期婦女的陰道菌群有細(xì)微變化，但乳桿菌載量并沒(méi)有顯著差異，可利用乳桿菌定量來(lái)預(yù)測(cè)陰道內(nèi)病原菌的感染，及時(shí)監(jiān)測(cè)和恢復(fù)陰道乳桿菌失衡狀態(tài)，從而預(yù)防和治療妊娠期陰道疾病[44]。總之，對(duì)于妊娠期VVC患者的治療，推薦在局部運(yùn)用抗菌藥的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用乳桿菌制劑。

3.4 乳桿菌制劑在預(yù)防VVC復(fù)發(fā)中的潛力

乳桿菌制劑用藥方式包括口服和陰道直接給藥兩種途徑，通過(guò)修復(fù)失衡的陰道微生物群，在治療的同時(shí)還可預(yù)防復(fù)發(fā)性感染[45]。Bohbot等[46]的前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī) III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)照組相比，陰道內(nèi)連用28 d凍干卷曲乳桿菌IP 174178治療可降低VVC復(fù)發(fā)率(20.5%)并延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間(28%)。還有研究發(fā)現(xiàn)口服克霉唑、乳桿菌膠囊(含L.acidophilusGLA-14 和L.rhamnosusHN001) 和牛乳鐵蛋白R(shí)CX，與非乳桿菌給藥的對(duì)照組相比，其3個(gè)月和6個(gè)月的VVC 復(fù)發(fā)率分別降低了58.4%和70.8%[47]。Davar等[48]分析了6個(gè)月內(nèi)接受安慰劑和乳桿菌預(yù)防性治療的患者VVC復(fù)發(fā)情況，認(rèn)為乳桿菌聯(lián)合唑類抗真菌藥物可非常有效地治療VVC，降低復(fù)發(fā)率。目前，已有研究證實(shí)含乳桿菌的陰道益生菌制劑有望治愈和預(yù)防細(xì)菌性陰道病，但其在治愈和預(yù)防VVC上仍存爭(zhēng)議[49-51]，部分人認(rèn)為其能提高短期臨床和真菌學(xué)治愈率并降低1個(gè)月的復(fù)發(fā)率，但是沒(méi)有足夠的證據(jù)支持其長(zhǎng)期臨床治愈率和長(zhǎng)期真菌學(xué)抑制率。與常規(guī)抗真菌藥物治療相比，目前也沒(méi)有足夠的證據(jù)表明僅使用乳桿菌制劑治療VVC的療效，當(dāng)然，這其中也不能排除商業(yè)利益對(duì)于臨床研究的影響。但總體來(lái)看，乳桿菌制劑與抗菌藥物的聯(lián)用在治療及預(yù)防VVC的復(fù)發(fā)中已展現(xiàn)出一定的潛力。

4 結(jié) 語(yǔ)

VVC是女性常見(jiàn)陰道感染性疾病，臨床治療仍以抗真菌藥物為主，多數(shù)研究認(rèn)為乳桿菌制劑作為輔助治療，可通過(guò)改善陰道微生態(tài)，減輕陰道感染的癥狀從而有助于預(yù)防VVC感染，提高VVC的治愈率，降低復(fù)發(fā)率。臨床上可通過(guò)使用乳桿菌制劑來(lái)糾正陰道微生物群失衡以此減少抗菌藥物的使用。也有部分研究認(rèn)為乳桿菌在VVC的治療及預(yù)防中的效果不確切，此外，乳桿菌制劑與抗真菌藥物聯(lián)合治療的應(yīng)用方式也尚未統(tǒng)一。但總體來(lái)說(shuō)，乳桿菌制劑已然在VVC的治療及預(yù)防中顯示出了一定的作用，未來(lái)還需要更加標(biāo)準(zhǔn)化，更加深入的研究進(jìn)一步驗(yàn)證乳桿菌在VVC治療中的積極作用。