雌激素相關(guān)疾病中鐵調(diào)素及其信號(hào)通路的研究

陳蕾，李楠，許天敏，張琨

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院a.研究中心，b.婦產(chǎn)科,長(zhǎng)春130041)

雌激素對(duì)于葡萄糖穩(wěn)態(tài)、免疫穩(wěn)態(tài)、骨骼健康、心血管健康、生育能力和神經(jīng)功能是不可或缺的。機(jī)體處于不同狀態(tài)時(shí)，雌激素的量、組織分布和受體親和力均會(huì)發(fā)生變化，直接影響人體的健康和生存[1]。鐵代謝對(duì)雌激素代謝相關(guān)疾病有一定影響，鐵代謝一旦失衡(鐵過載或鐵缺乏)會(huì)對(duì)參與雌激素代謝的器官(乳腺[2]、卵巢[3]、子宮[4]、甲狀腺[5]、骨骼[6]、腦[7]、心和血管[8]等)的功能產(chǎn)生一定影響。鐵調(diào)素是維持雌激素代謝過程中鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。在生理?xiàng)l件下，肝臟可根據(jù)全身鐵含量實(shí)時(shí)產(chǎn)生鐵調(diào)素，以維持體內(nèi)鐵的平衡[9]。在病理?xiàng)l件下鐵調(diào)素可通過多條通路影響鐵代謝，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。近年有研究提出用鐵調(diào)素治療雌激素相關(guān)疾病的觀點(diǎn)，甚至有些已用于某些疾病的治療[10-12]。目前關(guān)于雌激素-鐵軸的研究尚淺，雌激素與鐵調(diào)素之間的相關(guān)研究更少，現(xiàn)就鐵調(diào)素在雌激素相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 鐵調(diào)素與鐵穩(wěn)態(tài)

鐵調(diào)素是在2000年發(fā)現(xiàn)的主要由肝細(xì)胞分泌的富含半胱氨酸的小分子肽，其表達(dá)受鐵需求、炎癥和雌激素等的調(diào)節(jié)[13-14]。肝臟以外的器官和組織(心臟、腎臟、胃、脂肪組織、胰腺、大腦、肺、胎盤、視網(wǎng)膜、皮膚和腸道等)可在炎癥刺激下產(chǎn)生鐵調(diào)素，然后以自分泌、旁分泌的形式發(fā)揮作用，以減少局部的鐵外流[14]。鐵調(diào)素作為組織中吸收和釋放鐵的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，可維持紅細(xì)胞和其他細(xì)胞穩(wěn)定的鐵供應(yīng)，并可避免高水平鐵對(duì)器官的有害性影響[15]。

鐵是多種細(xì)胞發(fā)揮功能所必需，其參與了呼吸鏈中的電子傳遞、RNA轉(zhuǎn)錄，新陳代謝中酶的合成和DNA合成等[6,16]。鐵穩(wěn)態(tài)由鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)軸調(diào)控[6,14]。鐵主要來源于十二指腸吸收、巨噬細(xì)胞內(nèi)循環(huán)以及肝細(xì)胞儲(chǔ)存，當(dāng)血清鐵含量超過FPN的結(jié)合能力時(shí)，肝臟就成為非FPN結(jié)合鐵的主要儲(chǔ)存部位。循環(huán)肽激素鐵調(diào)素及其受體FPN主要維持系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)，而鐵調(diào)節(jié)蛋白在控制細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮主要作用。鐵調(diào)素通過與FPN結(jié)合調(diào)節(jié)腸道鐵吸收以及巨噬細(xì)胞中鐵的釋放。迄今為止，F(xiàn)PN是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中唯一已知的鐵輸出蛋白，在腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均顯著表達(dá)[6,16]。鐵調(diào)素的增加誘導(dǎo)FPN內(nèi)化和泛素化降解，導(dǎo)致十二指腸鐵吸收減少，巨噬細(xì)胞的鐵排出受限，血清鐵減少，同時(shí)導(dǎo)致脾臟等器官的鐵滯留，因此過量的鐵調(diào)素會(huì)限制血紅蛋白產(chǎn)生鐵[16]。

2 鐵調(diào)素及其信號(hào)通路與雌激素相關(guān)疾病

雌激素的作用復(fù)雜，既能致癌，也能抗癌[17]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的數(shù)量和功能以及趨化因子的產(chǎn)生，在先天性免疫和適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮有效的調(diào)節(jié)作用[18]。雌激素介導(dǎo)的代謝發(fā)生在骨骼肌、肝臟等器官組織中。研究表明，雌激素能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝，雌激素水平的升高與全身鐵可用性的增加有關(guān)，雌激素能夠抑制鐵調(diào)素的合成，維持FPN的完整性，并增強(qiáng)十二指腸細(xì)胞鐵吸收、巨噬細(xì)胞鐵貯存和肝細(xì)胞鐵釋放[19]。雌激素-鐵軸有助于減少絕經(jīng)前婦女的缺鐵和絕經(jīng)后婦女的鐵過載，但也可能加劇鐵過載，導(dǎo)致癌癥、骨質(zhì)疏松癥、心血管并發(fā)癥、神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生或癥狀加重。而鐵調(diào)素變化引起的鐵代謝紊亂是導(dǎo)致多種血液病及其他疾病(如惡性腫瘤)的重要因素[20]。鐵代謝紊亂通過多種機(jī)制(包括鐵調(diào)素相關(guān)機(jī)制)增加了乳腺癌以及其他類型腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.1鐵調(diào)素與雌激素依賴性疾病

2.1.1鐵調(diào)素與乳腺癌 乳腺癌的高發(fā)病率引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。研究表明，雌激素在乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用[17]。雌激素及其代謝物產(chǎn)生活性氧類[21]，而活性氧類通過增加基因組不穩(wěn)定性以及影響氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子傳遞信號(hào)，在乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移以及細(xì)胞侵襲中發(fā)揮重要作用[2]。另有研究發(fā)現(xiàn),鐵調(diào)素在乳腺癌患者的血清中高表達(dá),并促進(jìn)趨化因子配體1/趨化因子受體2表達(dá)，通過磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)通路發(fā)揮作用[22]。鐵調(diào)素是乳腺癌及骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。鐵調(diào)素在乳腺癌中的代謝是由白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、生長(zhǎng)分化因子-15等驅(qū)動(dòng)的[10,23-24]。研究表明，BMP在雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中被過度激活，其增強(qiáng)了腫瘤干細(xì)胞群和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[25]。在乳腺癌細(xì)胞中，BMP-2通過不依賴Smad的PI3K/Akt信號(hào)通路導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白發(fā)生磷酸化和泛素化降解,誘導(dǎo)乳腺癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲性腫瘤細(xì)胞表型表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移[26]。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K/Akt信號(hào)通路的下游介質(zhì)。Akt/mTOR通路在包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥中被激活，且可調(diào)控多種細(xì)胞功能，如細(xì)胞生長(zhǎng)、存活，血管生成以及靶向或內(nèi)分泌治療的耐藥等。BMP-2水平在乳腺癌微鈣化組織中顯著升高，并可激活A(yù)kt/mTOR通路，這可能部分解釋了微鈣化與不良預(yù)后的關(guān)系[27]。在乳腺增生患者的血清中，BMP-6水平與鐵調(diào)素呈正相關(guān)[10]。但最近一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的研究表明，與非癌組織相比，癌組織中BMP-6水平非常低，這可能是因?yàn)樵谌橄侔┲需F調(diào)素不僅來源于癌組織，肝臟也是鐵調(diào)素的重要來源，過量的鐵顯著誘導(dǎo)癌性乳腺組織中BMP-6的產(chǎn)生[6]。因此在乳腺癌中，鐵、BMP-6交互誘導(dǎo)鐵調(diào)素[28]。從臨床角度來看，F(xiàn)PN與鐵調(diào)素的聯(lián)合表達(dá)譜是女性乳腺癌切除術(shù)后生存的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[23]。推測(cè)靶向鐵調(diào)素-FPN軸可能是一個(gè)很有前途的抑制乳腺癌生長(zhǎng)的方法[10]。以上研究表明，鐵調(diào)素可能通過雌激素/雌激素反應(yīng)原件、PI3K/Akt、Akt/mTOR通路增強(qiáng)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移力，另外關(guān)于BMP在雌激素受體陽(yáng)性依賴性疾病中的作用值得更深入研究。

2.1.2鐵調(diào)素與卵巢癌 組織鐵代謝變化在卵巢良惡性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。卵巢癌發(fā)病隱匿，患者確診時(shí)大多已處于晚期，且術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥等因素使病死率升高。雌激素受體表達(dá)和雌激素暴露是影響卵巢癌發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[19]。鐵離子通過增加體內(nèi)的活性氧類誘導(dǎo)DNA損傷、影響錯(cuò)配基因修復(fù)以及調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄，以上均可導(dǎo)致卵巢癌發(fā)生，而靶向鐵代謝通路可以改善卵巢癌的治療效果[3]。近年研究發(fā)現(xiàn),IL-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3信號(hào)通路可改變卵巢癌微環(huán)境,在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[29]。研究發(fā)現(xiàn)，山姜素通過抑制STAT3信號(hào)通路，抑制人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的增殖和遷移，從而靶向治療卵巢癌[30]。另外，IL-6在卵巢癌患者腫瘤相關(guān)性貧血中具有關(guān)鍵作用，IL-6是卵巢癌患者血紅蛋白水平的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。未來可考慮參考乳腺癌的研究結(jié)果，就鐵、BMP-6和IL-6及鐵調(diào)素水平在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行研究。

2.1.3鐵調(diào)素與子宮內(nèi)膜異位癥 子宮良惡性疾病多為激素依賴性疾病，雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜是其發(fā)病原因。子宮內(nèi)膜異位癥常見于卵巢，局部雌激素水平升高是在位子宮內(nèi)膜異位種植生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素[32]。近年研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中鐵和鐵蛋白的水平升高，鐵過載可能在其病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用[4]。鐵過載不僅影響巨噬細(xì)胞的清除功能，過量的鐵還參與氧化和芬頓反應(yīng),使氧合血紅蛋白(二價(jià)鐵離子)轉(zhuǎn)變?yōu)楦哞F血紅蛋白(三價(jià)鐵離子)，進(jìn)而產(chǎn)生活性氧類,導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生氧化損傷[33]。鐵過載可觸發(fā)和維持腹膜子宮內(nèi)膜病變中核因子κB的活性，促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子-1分泌、異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)以及子宮內(nèi)膜異位表型的表達(dá)，參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病與發(fā)展[34]。有研究提示，子宮內(nèi)膜異位癥中子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段、多因素參與的復(fù)雜過程，其受多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，如Wnt/β聯(lián)蛋白、促分裂原活化的蛋白激酶、PI3K、核因子κB、Ras同源基因-Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶、Janus激酶/STAT3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad[35]，因鐵調(diào)素通過PI3K通路、Janus激酶/STAT3通路參與乳腺癌、卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，故推測(cè)鐵調(diào)素可能在子宮內(nèi)膜異位癥中也發(fā)揮調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平高于健康對(duì)照者，提示鐵過載和血清鐵調(diào)素水平升高在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中起重要作用[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者血清鐵代謝指標(biāo)與健康體檢者及良、惡性卵巢腫瘤患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。在排除研究樣本年齡及分組因素后，鐵調(diào)素在其中是否或何時(shí)通過何種途徑起到調(diào)控作用，以及是否關(guān)聯(lián)病程進(jìn)展均有待于進(jìn)一步篩選樣本深入研究。

2.1.4鐵調(diào)素與甲狀腺癌 甲狀腺癌是目前最常見的內(nèi)分泌相關(guān)惡性腫瘤，女性甲狀腺癌的發(fā)病率約為男性的3倍，這可能與雌激素相關(guān)[37]。在小鼠模型中，循環(huán)中的雌激素激活PI3K通路，抑制p27表達(dá)，影響甲狀腺基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，直接導(dǎo)致雌性小鼠對(duì)甲狀腺疾病的易感性增加[38]。鐵過載可導(dǎo)致腺體功能不全，尤其是甲狀腺對(duì)鐵過載狀態(tài)尤為敏感[39]。甲狀腺中含鐵過氧化物酶、Ⅰ型脫碘酶中含有起催化作用的鐵離子活性中心，鐵可通過影響酶活力，繼而影響甲狀腺激素的合成[5]。甲狀腺激素可降低血紅素合成酶活性，導(dǎo)致鐵的利用障礙，后者也可能造成Ⅰ型脫碘酶活性升高，通過正反饋機(jī)制導(dǎo)致鐵在細(xì)胞內(nèi)堆積[5]。研究表明，甲狀腺癌細(xì)胞內(nèi)鐵含量高于甲狀腺上皮細(xì)胞，特別是在鐵調(diào)素分泌量較高的細(xì)胞系中[40]。含骨硬化蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白1(sclerostin domain-containing protein 1,SOSTDC1)可導(dǎo)致由BMP-4、BMP-7信號(hào)介導(dǎo)的Smad磷酸化減弱，F(xiàn)PN表達(dá)增加，鐵調(diào)素分泌抑制[40]，而SOSTDC1在大部分甲狀腺癌中是沉默的[41]。組蛋白賴氨酸N端甲基轉(zhuǎn)移酶參與SOSTDC1啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致的SOSTDC1表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致甲狀腺癌細(xì)胞分泌鐵調(diào)素[40]。腺病毒E4啟動(dòng)子結(jié)合蛋白-4是SOSTDC1的上游表觀遺傳抑制因子，其可將組蛋白賴氨酸N端甲基轉(zhuǎn)移酶與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1招募到SOSTDC1啟動(dòng)子上，導(dǎo)致SOSTDC1啟動(dòng)子高甲基化，最終導(dǎo)致抑制SOSTDC1表達(dá),釋放鐵調(diào)素[42]。研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒E4啟動(dòng)子結(jié)合蛋白-4/組蛋白賴氨酸N端甲基轉(zhuǎn)移酶/SOSTDC1/鐵調(diào)素通路導(dǎo)致的細(xì)胞鐵功能障礙是甲狀腺癌的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。這是第1次證明表觀遺傳修飾對(duì)鐵調(diào)素調(diào)控的重要作用。故表觀遺傳修飾為雌激素相關(guān)疾病中鐵調(diào)素的研究提供了新方向。見圖1。

注：HJV為鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白，IL為白細(xì)胞介素，HIF為缺氧誘導(dǎo)因子，BMPs為骨形態(tài)發(fā)生蛋白，GDF-15為生長(zhǎng)分化因子-15，mTOR為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，HREs為缺氧反應(yīng)元件，EREs為雌激素反應(yīng)元件，PI3K為磷脂酰肌醇-3-激酶，MAPK為促分裂原活化的蛋白激酶，GPR30為G蛋白偶聯(lián)受體30，Rb蛋白為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白，STAT為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子，SOSTDC1為含骨硬化蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白1，E4BP4為腺病毒E4啟動(dòng)子結(jié)合蛋白-4圖1 雌激素相關(guān)疾病中鐵調(diào)素的作用機(jī)制

2.2鐵調(diào)素與絕經(jīng)后相關(guān)疾病

2.2.1鐵調(diào)素與骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松是最常見的代謝性骨病，好發(fā)于雌激素缺乏的絕經(jīng)女性。研究證實(shí),鐵過載是獨(dú)立于雌激素缺乏之外的絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的另一個(gè)危險(xiǎn)因素[6，11]，而鐵調(diào)素是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的潛在藥物靶點(diǎn)[11-12]。Liu等[12]比較了40例骨質(zhì)疏松癥患者和40名健康對(duì)照者的血清鐵調(diào)素水平發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，骨質(zhì)疏松患者的血清鐵調(diào)素水平較低，鐵水平較高，且血清鐵調(diào)素水平與血清鐵水平呈負(fù)相關(guān)。鐵調(diào)素通過BMP-6和Janus激酶2/STAT3信號(hào)通路參與骨質(zhì)疏松[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素可通過激活BMP-2/Smad和促分裂原活化的蛋白激酶/p38通路誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，進(jìn)一步證明鐵調(diào)素可能具有促進(jìn)骨形成、治療骨質(zhì)疏松的潛力[43]。骨質(zhì)疏松的主要病因是骨鈣流失，而鐵調(diào)素的無毒性濃度(0～300 nmol/L)可增加細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，特別是細(xì)胞暴露于高鐵環(huán)境時(shí)，鈣內(nèi)流可能觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣[44]。鐵調(diào)素不僅能調(diào)控鐵代謝，還可影響鈣離子水平。以上研究為鐵調(diào)素治療骨質(zhì)疏松癥提供新思路的同時(shí)也提示鐵調(diào)素在與雌激素相關(guān)的其他圍絕經(jīng)期綜合征中應(yīng)用的可能。

2.2.2鐵調(diào)素與神經(jīng)退行性疾病 雌激素在認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)發(fā)育等中發(fā)揮重要作用，對(duì)神經(jīng)發(fā)育障礙(自閉癥譜系障礙和精神分裂癥)也有保護(hù)作用。其原因可能為雌激素受體在大腦皮質(zhì)、海馬和杏仁核中最為密集，而杏仁核是控制認(rèn)知功能和情緒的重要區(qū)域[45]。隨著年齡增長(zhǎng)，腦內(nèi)總鐵含量增加，而過量的鐵與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。老年雌性小鼠去卵巢后給予雌激素處理發(fā)現(xiàn)，雌激素在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)，提示雌激素對(duì)腦內(nèi)鐵代謝和女性腦健康有調(diào)節(jié)作用[7]。雌激素缺乏的老年雌性小鼠大腦中促炎細(xì)胞因子增加，而這種炎癥狀態(tài)是老年人腦中鐵調(diào)素水平上調(diào)的一個(gè)促進(jìn)因素[46]。生理水平的雌激素抑制由輕度炎癥刺激誘導(dǎo)的腦內(nèi)皮細(xì)胞磷酸化Smad1/5水平升高，進(jìn)而影響B(tài)MP/Smad信號(hào)通路,減少鐵調(diào)素的表達(dá),通過比較年輕和老年小鼠腦內(nèi)鐵蛋白和鐵調(diào)素的水平發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏和鐵調(diào)素增加是導(dǎo)致腦內(nèi)鐵沉積的部分原因，鐵調(diào)素可作為預(yù)防絕經(jīng)后婦女鐵沉積和神經(jīng)退行性變的一個(gè)靶點(diǎn)[7]。以上研究說明，不同機(jī)體狀態(tài)和不同水平的雌激素對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)控不同，而兩者對(duì)BMP/Smad信號(hào)通路影響的研究可揭示人類認(rèn)知功能異常，為女性絕經(jīng)后認(rèn)知功能障礙研究提供新方向。

2.2.3鐵調(diào)素與絕經(jīng)后心血管疾病 既往研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用主要?dú)w因于其對(duì)機(jī)體血清脂質(zhì)水平的影響；雌激素還可影響氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能，直接或間接增強(qiáng)對(duì)心臟的保護(hù)作用[47]。Sullivan[48]提出的“鐵假說”解釋了心臟病風(fēng)險(xiǎn)中存在性別差異以及絕經(jīng)后發(fā)病率升高的原因，并指出鐵是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。從組織中釋放的游離鐵可通過芬頓反應(yīng)加速脂質(zhì)過氧化和炎癥反應(yīng)。氧化低密度脂蛋白激活核因子κB導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙和自身?yè)p傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的起始環(huán)節(jié)，而巨噬細(xì)胞也可識(shí)別、攝取氧化低密度脂蛋白，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞再通過上調(diào)蛋白水解酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致斑塊破裂和心肌梗死[49]。巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起核心作用，且不同亞型巨噬細(xì)胞的作用可能不同。促炎M1型巨噬細(xì)胞利于鐵蓄積，增強(qiáng)促炎反應(yīng)，且能夠誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖及其從遞質(zhì)遷移到內(nèi)膜，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展；而抗炎M2型巨噬細(xì)胞通過代謝和輸出鐵降低細(xì)胞內(nèi)鐵水平，抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)并產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，以減輕炎癥反應(yīng),促進(jìn)炎癥消退和組織修復(fù)[8，50]。使用BMP抑制劑阻斷BMPⅠ型受體，可抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，并減少細(xì)胞因子和活性氧類的產(chǎn)生，增加FPN的產(chǎn)生[50]。表明抑制BMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)間接抑制鐵調(diào)素的作用，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞鐵含量降低，延緩動(dòng)脈斑塊的形成。給予鐵調(diào)素和低密度脂蛋白受體基因聯(lián)合敲除小鼠21周高脂飲食，結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化減輕、巨噬細(xì)胞的促炎表型減少[51]。鐵調(diào)素是鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，在動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段可能有不同的作用。在粥樣硬化斑塊形成過程中，抑制鐵調(diào)素可能會(huì)影響巨噬細(xì)胞的促炎活性，從而產(chǎn)生有益的效果；而在斑塊內(nèi)出血區(qū)域，抑制鐵調(diào)素可能是有害的[8,50]。

3 結(jié) 語(yǔ)

鐵調(diào)素是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，是鐵代謝的調(diào)節(jié)因子，在機(jī)體內(nèi)鐵平衡的調(diào)節(jié)中起重要作用。鐵調(diào)素參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，并在免疫過程中大量表達(dá)，其表達(dá)也受機(jī)體炎癥、缺氧狀態(tài)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子等因素影響。目前發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素通過多條信號(hào)通路參與多種雌激素相關(guān)腫瘤和疾病的發(fā)生和發(fā)展，但各通路的調(diào)控機(jī)制和相互間的作用尚未完全清楚。未來可就鐵調(diào)素通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及相關(guān)通路參與雌激素相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展等進(jìn)行更深入探索，尋找相關(guān)治療靶點(diǎn)，以期為激素相關(guān)疾病的早期診斷及治療提供有效辦法。