左室舒張末期內(nèi)徑對慢性心力衰竭患者遠期預后的預測價值

李雨濛，吳華芹，張并璇，徐霞，王亞嬌，宋慶橋

慢性心力衰竭（CHF）是由于心臟結構和（或）功能異常，導致心室充盈或射血功能受損的臨床綜合征，是心血管疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段[1]。隨著人口老齡化進程和心血管疾病帶病生存率的提高，心衰的患病率仍在增長，導致再住院率和死亡率居高不下，醫(yī)療費用不斷增加[2]。經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）是臨床評估CHF的最常用方式之一，具有非侵入性、便攜性、穩(wěn)定性等優(yōu)點。通過對心臟收縮與舒張功能、心室重塑等指標進行定量描述，不僅可以反映心臟結構和血流動力學變化，也可用于心力衰竭（HF）患者的預后分層，從而優(yōu)化治療和隨訪管理。盡管目前認為腦鈉肽（BNP）對心力衰竭有很好的評價作用，但其評價CHF的敏感性和特異性均較急性發(fā)作時低。在CHF的整個病程中尤其無癥狀期間，超聲心動圖是相對穩(wěn)定的指標，具有重要的評價意義。本研究旨在評估超聲心動圖參數(shù)對CHF患者臨床預后的預測作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究連續(xù)入選2006年1月至2014年8月于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心內(nèi)科住院的CHF患者。CHF診斷標準參照2005年美國心臟協(xié)會（AHA）及美國心臟病學會（ACC）《成人慢性心力衰竭診斷和治療指南》制定，具體如下：①具備CHF的癥狀和體征；②心臟結構或功能發(fā)生改變：心臟超聲提示左室射血分數(shù)（LVEF）＜50%或血清N末端腦鈉肽前體（NTproBNP）＞900 pg/ml[3]。心功能分級標準參照美國紐約心臟病學會（NYHA）1994年第9次修訂的心臟病心功能分級標準[4]。納入標準：①年齡＞18歲，性別不限；②符合CHF的診斷標準；③NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級；④簽署知情同意書。排除標準：①急性冠脈綜合征或急性心包炎者；②伴有心源性休克或惡性心律失常者；③伴有肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤者；④合并急、慢性感染或發(fā)熱的患者；⑤伴有精神障礙等疾病，無法配合者。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集采集受試者臨床資料：①一般資料：包括性別、年齡、入院日期、現(xiàn)病史、既往史（冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥）；②實驗室檢查：包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、空腹血糖、血脂、電解質(zhì)、NTproBNP。③經(jīng)胸超聲心動圖檢測：入院即日由專人操作進行經(jīng)胸超聲心動圖測量，采集指標包括：左心室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左房內(nèi)徑（LA）、右房內(nèi)徑（RA）、右室內(nèi)徑（RV）、舒張期左室壁后壁厚度（LVPWT）、舒張期室間隔厚度（IVST）；參照ASE指南，根據(jù)反流束面積/左心房或右心房面積將二尖瓣反流及三尖瓣程度分為輕度（＜20%）、中度（20%～40%）和重度（＞40%）[5]。

1.2.2 隨訪出院后對患者進行門診、住院或電話隨訪，隨訪周期為730 d，終點事件定義為全因死亡。本研究在研究對象住院期間和隨訪期間均不干預其治療措施。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0 for Mac進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（第一四分位數(shù)，第三四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作曲線（ROC）判斷左室舒張末期內(nèi)徑對CHF全因死亡的預測能力，并選取最佳切點值分組。采用 Kaplan-Meier生存曲線分析LVEDD分組后的生存率，以Log-rank檢驗判斷統(tǒng)計學差異。采用單因素和多因素cox風險比例回歸模型分析CHF近期和遠期預后的影響因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料和臨床特征比較本研究共納入CHF患者546例，中位隨訪時間為637（1～730）d，發(fā)生終點事件者169例（31.0%）。終點事件組較非終點事件組更高齡、NYHA分級為Ⅳ級患者的比例更高，NT-proBNP、肌酐、尿素氮、血鉀水平升高，血紅蛋白、血鈉水平降低，差異均具有統(tǒng)計學意義；合并病、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、總膽固醇及低密度脂蛋白無顯著統(tǒng)計學差異（表1）。

表1 人口學資料和臨床特征

2.2 兩組超聲心動圖參數(shù)比較比較兩組超聲心動圖參數(shù)發(fā)現(xiàn)，終點事件組較非終點事件組LVEF顯著降低，LVEDD顯著升高，二尖瓣反流和三尖瓣反流程度為中、重度者比例更高，差異均具有統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 超聲心動圖參數(shù)比較

2.3 LVEDD對CHF遠期預后的預測價值ROC曲線分析顯示， LVEDD對CHF患者遠期全因死亡具有良好預測能力（AUC=0.572，P=0.008），最佳切點值為54.5 mm（圖1）。Kaplan-Meier生存曲線分析，LVEDD≥54.5 mm時，CHF患者2年生存率明顯降低（log-rank檢驗：χ2=5.794，P=0.016），（圖2）。

圖1 LVEDD預測CHF預后的ROC曲線

圖2 CHF患者2年全因死亡的生存曲線

2.4 超聲心動圖參數(shù)與CHF全因死亡的相關性以全因死亡為因變量，以超聲心動圖參數(shù)為自變量進行單因素cox回歸模型分析顯示，LVEF（HR=0.157，95%CI：0.031～0.799，P=0.026）、LVEDD（HR=1.021，95%CI：1.004～1.038，P=0.014）、RA（HR=1.016，95%CI：1.004～1.028，P=0.007）、二尖瓣反流（HR=1.288，95%CI：1.008～1.646，P=0.043）和三尖瓣反流（HR=1.446，95%CI：1.171～1.786，P=0.001）對CHF患者全因死亡的具有一定預測價值。校正年齡、性別、血紅蛋白、血肌酐、血清鈉和總膽紅素等因素后，多因素Cox回歸模型顯示LVEDD是CHF患者全因死亡的獨立預測因素（HR=1.020，95%CI：1.000～1.039，P=0.048），（表3）。

表3 CHF全因死亡的單因素和多因素cox回歸分析

3 討論

左心室收縮功能障礙是HF最常見的形式，LVEF、左心室內(nèi)徑和二尖瓣反流程度是評價HF患者左心室結構和功能的常用參數(shù)。1983年，多中心梗死后研究組首次發(fā)表研究表明[6]，當EF降至40%以下時心源性死亡事件會在1年內(nèi)逐步增加，此后諸多研究證實LVEF降低與HF死亡率增加呈線性關系[7,8]。LVEDD是反映左心室重塑的參數(shù)之一，對HF預后也具有重要預測作用。Val-HeFT亞組研究根據(jù)LVEDD四分位數(shù)將HF患者分為四組，Kaplan-Meie生存曲線顯示LVEDD＜6.3 cm組的生存率顯著優(yōu)于其≥7.5 cm組[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，終點事件組患者LVEF明顯降低，LVEDD增加，且在單因素cox分析均對CHF全因死亡具有預測作用。

在左室血流動力學負荷過重時，心室重塑是維持心肌收縮力的重要代償方式。然而，當心室重構不能滿足需求或負荷量持續(xù)增加，會導致心肌功能進一步惡化，心肌收縮力下降、心室順應性降低，最終導致不可逆轉(zhuǎn)的終末階段。在此過程中，心肌收縮性、前后負荷急劇變化均會對LVEF造成影響。LVEF還受到年齡、心率、收縮同步性等因素的影響，導致其對CHF的預后評價具有一定局限性[10]。臨床中發(fā)生的急性應激變化可能導致LVEF產(chǎn)生明顯下降，而左心室大小并不會迅速變化，相反它是逐漸增大的。因此，LVEDD更能反映疾病的慢性進展過程，進而影響患者預后。BEST亞組研究顯示，在單變量分析中LVEF具有預測價值，但在多變量分析中無法預測患者預后[8]。Val-HeFT亞組分析中，無論LVEF如何變化，LVEDD始終能夠預測CHF患者發(fā)病和死亡風險[9]。本研究基于多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，LVEDD對CHF全因死亡具有獨立預測作用，而LVEF在多因素cox分析中未顯示預測作用。

功能性二尖瓣返流在CHF患者中很常見，主要是由于慢性容積超負荷時心室變得近似球形，心室形狀的改變使乳頭肌變形導致的。功能性二尖瓣返流是CHF患者不良結局的有力預測指標，可能與長期容量超負荷導致進行性左室重構有關[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，終點事件組二尖瓣反流中、重度者比例更高，且二尖瓣反流程度會影響CHF患者的遠期預后。既往研究證實，CHF患者二尖瓣返流的嚴重程度與1年死亡率存在直接的線性關系，中、重度二尖瓣返流患者的死亡風險比無輕度者增高4倍以上；同時，二尖瓣返流對CHF患者中各種原因?qū)е碌乃劳龆加休^好的預測作用[12,13]。

右心室功能障礙也是HF患者常見的表現(xiàn)，與血流動力學改變、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常、非致死性心臟事件以及遠期不良預后密切相關[14]。然而，由于右心室的解剖結構復雜，標準超聲心動圖技術常不能準確評估右心室結構和功能異常。有研究表明，右心房大小和容積可以作為評估右心室功能障礙嚴重程度的定量標志之一，右心室收縮功能降低與右心房尺寸增加相關；右心房容積指數(shù)增加1/3是HF患者死亡和再入院的獨立預測因素[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，終點事件組患者RA明顯增加，對CHF全因死亡具有預測作用。

既往認為三尖瓣反流是一種良性瓣膜病。最近研究表明，中重度三尖瓣反流常見于75歲以上老年人和左心室收縮功能障礙患者，對中遠期預后產(chǎn)生影響[16]。HF常合并功能性三尖瓣反流，主要由于左室舒張末期壓力升高引起肺動脈高壓，右心室壓力超負荷，心室擴張，導致三尖瓣乳頭肌根部位置改變或瓣環(huán)擴張。一項研究通過分析13 026例射血分數(shù)降低HF合并功能性三尖瓣反流的患者發(fā)現(xiàn)，隨著三尖瓣反流嚴重程度的增加，5年生存率顯著降低[17]。我們研究發(fā)現(xiàn)三尖瓣反流程度為中、重度者比例更高，對CHF患者全因死亡具有一定預測價值。

本研究具有一定局限性：①本研究是單中心回顧性觀察研究，未能全面記錄HF的影響因素，如心率、容量情況、治療藥物等。雖然我們通過在多因素分析中盡可能納入已知的HF預后危險因素來減少這種影響，但研究結果仍有待前瞻性、多中心研究進一步證實；②研究中評估二尖瓣反流和三尖瓣反流采用的射流面積/心房面積法具有局限性，可能會受到生理條件、機器參數(shù)設置和偏心射血等因素的影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖參數(shù)中LVEF、LVEDD、RA、二尖瓣反流和三尖瓣反流均為CHF患者2年全因死亡的預測指標，其中LVEDD具有獨立預測價值。可見超聲心動圖參數(shù)與CHF患者遠期不良預后具有相關性，其操作簡單、無創(chuàng)，適合于預測CHF患者的遠期預后，有助于優(yōu)化此類高風險疾病的隨訪管理。