血流儲備分?jǐn)?shù)用于指導(dǎo)冠狀動脈旁路移植術(shù)的研究進(jìn)展

王春元，張巖

血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）指導(dǎo)下行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已被證明能以更少的支架植入數(shù)量達(dá)到更好的臨床預(yù)后[1]。目前外科冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）仍以冠狀動脈（冠脈）造影結(jié)果即冠脈解剖學(xué)狹窄程度作為主要手術(shù)依據(jù)。但越來越多的證據(jù)表明，冠脈解剖學(xué)狹窄程度有時與功能學(xué)狹窄程度并不匹配[2-4]，即解剖學(xué)上的冠脈狹窄有時并不會導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌缺血。若對此類冠脈進(jìn)行搭橋，橋血管與原冠脈之間可能存在較強(qiáng)的競爭血流，最終導(dǎo)致橋血管閉塞率增加。但相對于目前常用的冠脈病變解剖學(xué)評估方法，F(xiàn)FR用于指導(dǎo)CABG的證據(jù)十分有限。本文就目前有關(guān)血流儲備分?jǐn)?shù)指導(dǎo)CABG的臨床研究做一綜述，討論FFR用于指導(dǎo)CABG的安全性和有效性。

1 血流儲備分?jǐn)?shù)的測定原理與臨床意義

FFR是病變血管目前最大血流量（Qs）與該血管正常時最大血流量（Qn）的比值，其檢測需滿足2個條件：①低中心靜脈壓（Pv）；②冠狀動脈循環(huán)處于最大充血狀態(tài)。

FFR測定原理如圖1所示，根據(jù)伯蕭葉定律（Q=Δp/R，Q為流量，Δp為管道兩端壓差，R為流阻），冠脈血流量正比于主動脈與中心靜脈間的壓差，反比于血管阻力。在動靜脈壓差一定時，要得到最大血流量，則應(yīng)使血管阻力降至最低，測定時需用腺苷等血管擴(kuò)張劑降低冠脈循環(huán)的阻力。此時心肌血流量之比可轉(zhuǎn)化為壓力差之比：FFR=Qs/Qn=(Pd-Pv)/(Pa-Pv) （1）式中Pd為最大充血時冠脈病變遠(yuǎn)端的平均壓力，Pa為同一狀態(tài)下主動脈平均壓力，Pv為中心靜脈壓。因?yàn)镻v通常情況下約為0，所以（1）式可簡化為：FFR=Pd/Pa。

圖1 血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）測定原理

由此看出，F(xiàn)FR反映的是病變冠脈與正常冠脈相比的最大供血能力，其將冠脈病變與其對心肌血供的影響直接聯(lián)系起來，是一個冠脈功能學(xué)評價指標(biāo)。正常時FFR=1，0.80和0.75是兩個重要的臨界值[5]，目前認(rèn)為FFR＞0.80時幾乎不誘發(fā)心肌缺血，最佳藥物治療已足夠；FFR＜0.75時可能誘導(dǎo)心肌缺血，此時行冠脈再血管化是合理的；而0.75～0.80間稱為灰度區(qū)間。

2 FFR指導(dǎo)CABG的臨床證據(jù)

目前冠脈外科醫(yī)師仍以冠脈造影結(jié)果作為手術(shù)的主要依據(jù)。越來越多的證據(jù)表明，冠脈解剖學(xué)狹窄程度有時與功能學(xué)狹窄程度并不匹配。FFR指導(dǎo)下行經(jīng)皮冠脈介入治療已被寫入臨床指南中。FFR是否可用于指導(dǎo)CABG目前尚存在爭議。

為探究冠脈功能學(xué)狹窄程度是否會影響橋血管的通暢率，Botman等[6]在CABG術(shù)前測定了525條冠脈的FFR值，并將病變分為功能學(xué)狹窄組（FFR＜0.75）和非功能學(xué)狹窄組（FFR＞0.75），結(jié)果均不告知手術(shù)醫(yī)生。1年后非功能學(xué)狹窄冠脈的橋血管閉塞率顯著較高（21%vs. 8.9%；P＜0.0001），提示選擇有功能學(xué)意義的病變進(jìn)行搭橋能提高橋血管短期通暢率。但作者同時發(fā)現(xiàn)橋血管閉塞與否不影響患者的短期預(yù)后（觀察指標(biāo)為心絞痛分級和再次冠脈介入率）。

為比較FFR指導(dǎo)CABG是否優(yōu)于冠脈造影指導(dǎo)，Toth等[7]回顧性分析了627例接受過CABG的患者，患者病變中至少包含1處直徑中度狹窄（50%～70%）的病變。其中429例患者僅依據(jù)冠脈造影結(jié)果決定手術(shù)方案（造影指導(dǎo)組），198例依據(jù)各病變的FFR值決定是否搭橋（FFR指導(dǎo)組）—僅對FFR≤0.80的病變行旁路移植。結(jié)果FFR指導(dǎo)組患者吻合口數(shù)量（3 [2-3]vs. 3 [2-4]；P＜0.001）和體外循環(huán)手術(shù)率（49%vs. 69%；P＜0.001）均較低。臨床預(yù)后方面，術(shù)后3年時兩組患者主要心血管主要不良事件發(fā)生率（定義為總體死亡，心肌梗死和目標(biāo)冠脈再血管化）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但FFR指導(dǎo)組心絞痛發(fā)生率更低。2018年作者又發(fā)表了上述患者隊(duì)列6年時的隨訪數(shù)據(jù)[8]，結(jié)果顯示： FFR指導(dǎo)組總體死亡或心肌梗死概率顯著低于造影指導(dǎo)組（16%vs. 25%，P=0.020）。同時，F(xiàn)FR指導(dǎo)組患者移植物閉塞率也明顯較低（9%vs. 17%，P=0.024）[9]。因此作者認(rèn)為FFR的指導(dǎo)能改善CABG患者中期預(yù)后并提高移植物通暢率。該研究首次提出，相比于造影指導(dǎo)CABG，F(xiàn)FR的指導(dǎo)能顯著降低患者6年時總體死亡或心肌梗死率。但值得注意的是，該研究中，造影指導(dǎo)組患者年齡更大，糖尿病比例更高，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的解讀。

Moscona等[10]回顧性分析了109例存在直徑中度狹窄（40%～70%）的冠脈病變的CABG術(shù)后患者，按照術(shù)式不同，患者被分為FFR或iFR（一種無需使用腺苷的FFR測量方法）指導(dǎo)組和造影指導(dǎo)組。在18個月的隨訪中，F(xiàn)FR/iFR指導(dǎo)組患者主要心血管不良事件（7.1%vs. 11.6%，P=0.369）和心絞痛（0vs. 6.3%，P=0.429）發(fā)生率均較低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2018年發(fā)表的FARGO試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)[11]，將100例計(jì)劃行CABG的患者隨機(jī)分入FFR指導(dǎo)組和造影指導(dǎo)組。在FFR指導(dǎo)組，醫(yī)師以0.80作為FFR界值判斷各病變是否需要手術(shù)；而在造影指導(dǎo)組，醫(yī)師僅憑造影結(jié)果制定手術(shù)計(jì)劃。6個月后作者發(fā)現(xiàn)兩組患者移植物閉塞率和臨床預(yù)后（定義為死亡、心肌梗死和卒中的概率）相似。基于FFR＞0.80而決定推遲手術(shù)的病變6個月后FFR值降低且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[（0.89±0.05）vs. （0.81±0.11），P=0.002]，提示病變有所進(jìn)展。綜上，F(xiàn)ARGO試驗(yàn)不支持FFR能為CABG患者帶來額外的臨床獲益，且基于FFR＞0.80而推遲外科再血管化的病變可能在短期進(jìn)展。該試驗(yàn)存在樣本量較小、隨訪時間較短等固有局限性。

GRAFFITI試驗(yàn)同樣是前瞻性多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)[12]，172例穩(wěn)定型冠心病患者由心臟團(tuán)隊(duì)基于冠脈造影結(jié)果制定手術(shù)方案后，隨機(jī)分為造影指導(dǎo)組（n=84）和FFR指導(dǎo)組（n=88）。前者按原方案進(jìn)行手術(shù)，后者以FFR≤0.80作為搭橋的判斷標(biāo)準(zhǔn)重新制定方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR指導(dǎo)組移植物吻合口數(shù)量較少（3 [3-3]vs. 2 [2-3]，P=0.004）且非體外循環(huán)CABG比例較高（31%vs. 14%，P=0.010)，但12個月后兩組移植物通暢率和主要心血管不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此作者認(rèn)為FFR指導(dǎo)CABG可以簡化手術(shù)難度，但未觀察到額外的臨床獲益。該試驗(yàn)的局限性為：①患者失訪率較高：1年時約35%的患者未進(jìn)行影像學(xué)隨訪；②樣本容量較小：合適的樣本容量需要1148例患者；③FFR指導(dǎo)組醫(yī)師并未嚴(yán)格遵守試驗(yàn)規(guī)定。具體體現(xiàn)為29% FFR＜0.80的病變未行旁路移植，而11%FFR＞0.80的病變則進(jìn)行了旁路移植，其主要原因是外科醫(yī)生不愿完全依據(jù)FFR制定手術(shù)方案。這種混雜因素可能會削弱FFR帶來的臨床獲益。

為進(jìn)一步探究冠脈FFR值與動脈移植物功能間的關(guān)系，IMPAG試驗(yàn)納入了67例擬行CABG的患者，共計(jì)199處冠脈病變，這是一項(xiàng)前瞻性觀察性雙盲試驗(yàn)[13]。研究者在術(shù)前測量所有病變的FFR值，結(jié)果不告知手術(shù)醫(yī)師，術(shù)中只使用動脈移植物。6個月后通過冠脈造影隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前FFR值能預(yù)測術(shù)后動脈血管橋的功能，而術(shù)前冠脈造影結(jié)果則不能。術(shù)前FFR值越高，6月后動脈移植物功能就越差，最佳界值為0.78，當(dāng)病變FFR≤0.78時，術(shù)后動脈移植物6個月閉塞率僅為3%。

最近發(fā)表的一項(xiàng)納入1146例患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，造影指導(dǎo)組與FFR指導(dǎo)組的CABG患者在術(shù)后再次再血管化率和心肌梗死率方面均無明顯差異。雖然FFR組患者術(shù)后總體死亡率較低，但死因并非心臟特異性，無法確定是否為FFR帶來的臨床獲益。FFR在CABG領(lǐng)域的應(yīng)用價值仍需規(guī)模更大、隨訪時間更長的隨機(jī)對照試驗(yàn)來檢驗(yàn)[14]。

3 討論

理論上，測量FFR值可以辨別出無功能學(xué)意義的冠脈病變，避免對這些冠脈搭橋可減少競爭血流，提高移植物通暢率。但實(shí)際上各研究關(guān)于此問題的結(jié)論并不一致。競爭血流對動靜脈移植物的影響不同，或許可以解釋各研究的矛盾：動脈移植物由于自身阻力較高，在血流競爭中常處于劣勢，比靜脈更易受到競爭血流的影響。不同研究所用動脈移植物的比例總結(jié)見表1，由此看出，研究所用動脈移植物比例越大，越傾向于得出FFR指導(dǎo)有助于提高移植物通暢率的結(jié)論。

表1 不同研究所用動脈移植物比例及研究結(jié)論

在外科領(lǐng)域，推遲無功能學(xué)意義病變的搭橋雖然能簡化手術(shù)難度，縮短手術(shù)時間，但這種做法是否安全是外科醫(yī)師關(guān)心的主要問題。相對于外科，在PCI領(lǐng)域，Zimmermann等[15]將FFR≥0.75的患者隨機(jī)分入延遲介入組和介入組，對這些患者的長期隨訪（15年）發(fā)現(xiàn)，兩組患者死亡率無明顯差別，且延遲介入組心肌梗死率更低，提示基于FFR≥0.75而選擇推遲介入治療是安全的。

現(xiàn)有證據(jù)顯示，對于穩(wěn)定型冠心病患者，基于FFR＞0.80而推遲再血管化的冠脈日后發(fā)生衰竭（定義為目標(biāo)冠脈相關(guān)的急性心肌梗死或再血管化）的概率為1.5%～17%不等[16-20]。Bech等[21]將54例冠脈造影無法確定手術(shù)指征的左主干病變患者，按照FFR值分為手術(shù)組（FFR＜0.75）和藥物治療組（FFR≥0.75），中位隨訪時間為29個月，兩組存活率和無主要不良事件存活率相似。Hamilos等[3]的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)論均與之相似，只不過試驗(yàn)以0.80作為分組的FFR界值。Gigante等[22]回顧性分析了118條搭過橋的冠脈和64條未搭橋的冠脈，隨訪中位時間為2.4年，搭橋后的冠脈病變進(jìn)展加速（體現(xiàn)為隨訪時FFR較術(shù)前降低），而未搭橋的冠脈功能保持不變。與之相矛盾的是在FARGO試驗(yàn)中，基于FFR＞0.80而決定推遲手術(shù)的病變6個月后FFR值降低，提示病變有所進(jìn)展[11]。但該試驗(yàn)中，F(xiàn)FR指導(dǎo)組和冠脈造影指導(dǎo)組患者6個月時臨床預(yù)后相似，提示這種病變進(jìn)展在短期內(nèi)不會增加不良預(yù)后，其帶來的長期影響有待進(jìn)一步隨訪研究。同樣，其他兩項(xiàng)對比FFR和冠脈造影指導(dǎo)CABG的試驗(yàn)也未觀察到FFR的指導(dǎo)會增加患者不良預(yù)后[8,12]。綜上，目前認(rèn)為對于直徑中度狹窄或影像學(xué)不能明確手術(shù)指征的病變，基于FFR＞0.80而選擇推遲再血管化不增加患者不良預(yù)后。

4 結(jié)論

目前有關(guān)FFR指導(dǎo)CABG的證據(jù)有限，基于目前證據(jù)認(rèn)為FFR的指導(dǎo)可簡化CABG手術(shù)難度（具體體現(xiàn)為減少吻合口數(shù)量，提高非體外循環(huán)CABG比例），提高動脈移植物的通暢率。推遲無功能學(xué)意義病變的再血管化不會增加患者不良事件。但無明確證據(jù)支持FFR的應(yīng)用能改善CABG患者短期預(yù)后，僅一項(xiàng)回顧性研究提示其能改善患者中期預(yù)后。未來需規(guī)模更大、隨訪時間更久的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)以進(jìn)一步探究FFR在CABG領(lǐng)域的應(yīng)用價值。