壓力應(yīng)激與自主神經(jīng)的聯(lián)系及在心血管疾病中的作用

許驍，江洪

心血管疾?。–VD）是構(gòu)成全球死亡率的主要因素。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究[1]顯示，1990～2019年間，CVD的總流行病例從2.71億增加至5.23億，每年死于CVD的人數(shù)從1210萬(wàn)增加至1860萬(wàn)。除高血壓、高血糖、高血脂及吸煙等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外，有證據(jù)表明，壓力與包括CVD在內(nèi)的不良健康后果之間存在關(guān)聯(lián)，而壓力應(yīng)激是CVD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。在壓力應(yīng)激狀態(tài)下，自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）被快速激活，并通過(guò)末端器官的神經(jīng)支配引起生理狀態(tài)的快速改變[3]。而大量研究發(fā)現(xiàn)，ANS失衡與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、心律失常等CVD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

我們對(duì)壓力與心血管疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述，并總結(jié)了與壓力應(yīng)激相關(guān)心血管疾病的現(xiàn)有臨床證據(jù)，討論自主神經(jīng)系統(tǒng)在其中發(fā)揮的重要作用。

1 壓力是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素

壓力被定義為對(duì)環(huán)境變化的主觀感知，當(dāng)個(gè)體對(duì)環(huán)境變化產(chǎn)生不適應(yīng)時(shí)，即會(huì)產(chǎn)生壓力應(yīng)激。壓力應(yīng)激可分為急性壓力應(yīng)激與慢性壓力應(yīng)激。

1.1 急性壓力應(yīng)激對(duì)于急性壓力應(yīng)激的研究主要集中于自然災(zāi)害及短期情緒變化。有證據(jù)證實(shí)，自然災(zāi)害與非自然事件（如戰(zhàn)爭(zhēng)、恐怖襲擊等）發(fā)生后，心血管事件的發(fā)生率顯著升高[4]。Sado等[5]研究表明，在2011年日本大地震發(fā)生后的3周內(nèi)，急性心肌梗死發(fā)生率增加了3倍。此外，不良情緒事件[6]（如親人突然死亡），也與心血管不良結(jié)局事件發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究[6]顯示，在伴侶死亡后30 d內(nèi)，喪偶組患心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)分別是非喪偶組的2.1和2.4倍。由此可見(jiàn)，急性壓力應(yīng)激可誘發(fā)心肌梗死等不良心血管事件。

1.2 慢性壓力應(yīng)激慢性壓力應(yīng)激來(lái)源于多方面。長(zhǎng)期的工作壓力、不利的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素以及焦慮、抑郁等慢性精神疾病均可形成慢性壓力應(yīng)激。慢性壓力應(yīng)激會(huì)持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，并導(dǎo)致心血管疾病等不良健康后果。

慢性壓力應(yīng)激也加強(qiáng)了傳統(tǒng)CVD危險(xiǎn)因素的影響[7]，如慢性壓力會(huì)引發(fā)不健康的飲食習(xí)慣[8]。此外，Kearns等[9]的薈萃分析顯示，慢性壓力與較高的吸煙率有關(guān)。由此可見(jiàn)，慢性應(yīng)激也可通過(guò)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素間接誘發(fā)CVD。

2 壓力應(yīng)激與自主神經(jīng)系統(tǒng)

2.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）、副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)，而按照解剖部位的不同，ANS又可分為中樞和外周兩部分。中樞部分存在于腦和脊髓各個(gè)不同節(jié)段，包括皮層、邊緣系統(tǒng)、下丘腦等，而外周部分主要分布于心血管、胃腸道、泌尿道、內(nèi)外分泌腺體等內(nèi)臟器官和組織[10]。

ANS作用廣泛，參與調(diào)節(jié)能量代謝、水鹽電解質(zhì)平衡、炎癥反應(yīng)以及血壓、心率變化等[10]。ANS失調(diào)是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)（如高血壓、糖尿病、直立性低血壓、帕金森病、中風(fēng)和睡眠障礙等）[10-13]。

2.2 壓力應(yīng)激與自主神經(jīng)活動(dòng)的中樞聯(lián)系目前對(duì)于壓力應(yīng)激的研究多集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。大量研究將情緒和壓力應(yīng)激作用歸因于神經(jīng)回路，包括皮質(zhì)區(qū)域、皮質(zhì)下區(qū)域（杏仁核、下丘腦）以及腦干[14]。

研究表明，ANS與許多行為、情緒密切相關(guān)[15,16]，而壓力應(yīng)激可引起中樞核團(tuán)的活性及功能變化，進(jìn)而引起自主神經(jīng)活動(dòng)改變。大量影像學(xué)研究顯示[17]，前額葉皮層（mPFC）、島葉（IC）、邊緣系統(tǒng)、下丘腦等與情緒相關(guān)的腦區(qū)與自主神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān)。最近一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，心理社會(huì)應(yīng)激信號(hào)可從前額葉皮層背側(cè)腳皮質(zhì)和頂蓋背側(cè)區(qū)（DP/DTT）傳遞到下丘腦自主神經(jīng)中樞背內(nèi)側(cè)下丘腦（DMH）。DP/DTT→DMH通路激活SNS，引起產(chǎn)熱增加、心率血壓上升[18]。壓力應(yīng)激狀態(tài)下，情緒相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)增強(qiáng)可激活交感神經(jīng)，引起血壓、心率、心率變異性等變化，進(jìn)而可能導(dǎo)致心律失常、心源性猝死等心血管事件的發(fā)生[17,19,20]。

2.3 壓力應(yīng)激導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)失衡心臟自主神經(jīng)根據(jù)其與心臟的位置關(guān)系分為內(nèi)源性與外源性自主神經(jīng)[21]，兩者都包括交感和副交感神經(jīng)纖維。正常生理狀態(tài)下，SNS和PNS可維持動(dòng)態(tài)平衡。但在壓力應(yīng)激狀態(tài)下，SNS被激活，引起自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血管收縮、血壓和心率升高、心率變異性降低等生理變化[7]。Morais等[22]研究發(fā)現(xiàn)，慢性社交挫敗模型大鼠在壓力狀態(tài)下出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心率變異性降低，表明交感神經(jīng)活動(dòng)增加。而B(niǎo)arton等[23]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，壓力所致重度抑郁癥患者的心臟交感神經(jīng)以及總交感神經(jīng)活動(dòng)明顯增強(qiáng)。上述結(jié)果表明，壓力應(yīng)激可激活交感神經(jīng)，引起自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡。

3 壓力應(yīng)激通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)影響心血管疾病

壓力應(yīng)激可激活SNS，導(dǎo)致包括心排血量增加、心率血壓升高，心室復(fù)極化變異性升高、心率變異性降低等生理學(xué)變化，而這些由SNS失衡導(dǎo)致的變化是壓力應(yīng)激與不良心血管事件之間的橋梁，與CVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3.1 冠心病與心肌梗死大量研究表明，急性或慢性壓力應(yīng)激均可導(dǎo)致冠心病和心肌梗死。INTERHEART研究[24]是一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究，評(píng)估了來(lái)自52個(gè)國(guó)家的24 767例患者的危險(xiǎn)因素與冠心病之間的關(guān)系。在校正混雜因素后，該研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激下的個(gè)體發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有慢性應(yīng)激個(gè)體的2倍以上。此外，研究表明，工作導(dǎo)致的慢性壓力應(yīng)激與冠心病、心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Kivimaki等[25]發(fā)現(xiàn)，高工作壓力者未來(lái)出現(xiàn)冠心病或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是低工作壓力者的1.23倍。

ANS與冠心病、心肌梗死關(guān)系密切。冠心病發(fā)生時(shí)造成的心肌缺血、缺氧刺激心室壁機(jī)械、化學(xué)感受器，并通過(guò)一系列心反射活動(dòng)導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)失衡。此外，急性心肌梗死也可能導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)的直接缺血性損傷[26]。由此導(dǎo)致惡性循環(huán)：心肌梗死、心肌病導(dǎo)致兒茶酚胺、炎性因子大量流出，而兒茶酚胺又可導(dǎo)致疾病惡化[27]。目前暫無(wú)壓力應(yīng)激通過(guò)ANS引起冠心病或心肌梗死的直接研究證據(jù)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 室性心律失常早期對(duì)地震等壓力源的流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，急性心理壓力具有觸發(fā)心源性猝死的能力[28]。心律失常尤其是室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)，是導(dǎo)致心源性猝死的常見(jiàn)原因，而急性壓力應(yīng)激可增加室性心律失常的發(fā)生率。一項(xiàng)研究表明，2001年美國(guó)“911”恐怖襲擊發(fā)生后30 d內(nèi)，室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率顯著增加[29]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中Verrier等[30]發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下，狗的心臟室顫閾值降低40%。另一項(xiàng)在應(yīng)激嚙齒類動(dòng)物身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了有效不應(yīng)期縮短、電活動(dòng)傳導(dǎo)受損和心室纖維化[31]。

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活可促進(jìn)心肌缺血引起的室性心律失常的發(fā)生[32]。心肌缺血后，SNS激活，導(dǎo)致心肌復(fù)極化過(guò)程改變、室顫閾值降低，進(jìn)而誘發(fā)室性心律失常[33]。這些證據(jù)表明，壓力應(yīng)激可通過(guò)ANS間接導(dǎo)致室性心律失常及心源性猝死的發(fā)生。

3.3 心力衰竭在心力衰竭（心衰）患者中，負(fù)面情緒和壓力應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致不良后果。抑郁癥已被證明會(huì)增加心衰患者全因死亡率，并導(dǎo)致患者身體及社會(huì)功能受損[34]。Endrighi等[35]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，慢性壓力應(yīng)激是心衰患者終末事件發(fā)生率和全因死亡率的重要預(yù)測(cè)因子。而壓力應(yīng)激也可通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)引起心衰的發(fā)生。一項(xiàng)研究表明，慢性應(yīng)激導(dǎo)致與擴(kuò)張型心肌病以及心肌細(xì)胞腎上腺素能信號(hào)通路相關(guān)的某些心臟基因發(fā)生DNA甲基化改變，進(jìn)而導(dǎo)致心肌的病理重塑[36]。

然而，Rachel等[37]在一項(xiàng)多中心臨床研究中發(fā)現(xiàn)，焦慮、慢性壓力和抑郁癥狀與心衰事件無(wú)關(guān)。因此，還需更多證據(jù)證明壓力應(yīng)激及情緒對(duì)心衰發(fā)病發(fā)展的影響。

3.4 Takotsubo綜合征Takotsubo綜合征（TTS）又被稱為“心碎綜合征”，最早由Sato等在20世紀(jì)90年代提出。TTS在臨床上表現(xiàn)為急性冠脈綜合征，以嚴(yán)重的左心室功能障礙為特征，但心電圖及冠脈造影結(jié)果通常正常，血清肌鈣蛋白水平輕度升高?；颊咄ǔＴ跀?shù)天或數(shù)周內(nèi)康復(fù)[38,39]。

有研究證實(shí)，TTS的發(fā)生與負(fù)面情緒以及心理急性壓力應(yīng)激相關(guān)[40]。對(duì)于其潛在機(jī)制，交感神經(jīng)在其中起到重要作用[39]。Pelliccia等[40]提出，循環(huán)系統(tǒng)中的腎上腺素和去甲腎上腺素在TTS急性期顯著增加，從而導(dǎo)致心肌損傷。此外，交感神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)肽Y（NPY）也可能在其中起作用。

3.5 高血壓越來(lái)越多的研究表明，慢性壓力應(yīng)激是高血壓發(fā)生的一個(gè)潛在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liu等[41]對(duì)11項(xiàng)流行病學(xué)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心理社會(huì)壓力與高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。此外，另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，工作壓力與高血壓之間存在顯著正相關(guān)[42]。對(duì)于其機(jī)制研究，精神壓力可能通過(guò)交感神經(jīng)間接參與高血壓的發(fā)病過(guò)程[15]。早在1982年的一項(xiàng)研究中顯示，持續(xù)性原發(fā)性高血壓的中年男性血漿去甲腎上腺素濃度顯著上升[43]。25年后，同一研究小組發(fā)現(xiàn)，在血壓狀況未知的年輕男性中，血壓反映了動(dòng)脈血漿腎上腺素及去甲腎上腺素的變化及心血管SNS對(duì)精神壓力的反應(yīng)的變化[44]。此外，一項(xiàng)為期18年的研究發(fā)現(xiàn)，壓力應(yīng)激下血漿腎上腺素和去甲腎上腺素的濃度變化可預(yù)測(cè)血壓變化[45]。

4 小結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明，壓力應(yīng)激可能會(huì)增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而大量研究有助于闡明應(yīng)激對(duì)心血管疾病發(fā)生的病理機(jī)制。自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡對(duì)維持機(jī)體健康發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。研究表明，壓力應(yīng)激通過(guò)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，我們可以采取更有針對(duì)性的措施，通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)情緒、壓力應(yīng)激所致心血管系統(tǒng)變化，改善預(yù)后。