奧沙利鉑+吉西他濱聯(lián)合索拉非尼對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者的療效分析

黃 維，楊 慶，黃江遠(yuǎn)

[南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院）腫瘤科，廣東 佛山 528300]

原發(fā)性肝癌屬于一種惡性腫瘤，我國屬于肝病大國，肝癌的發(fā)病率也較高，早期疾病癥狀不顯著，至發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已經(jīng)處于局部晚期或者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移階段，以致錯(cuò)過手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，生存率較低，對(duì)患者生命健康造成嚴(yán)重威脅[1]。索拉非尼是國家認(rèn)可的多靶點(diǎn)治療藥物，用于不可手術(shù)切除的晚期肝細(xì)胞癌治療，但是該藥物在治療的過程中有效率較低，容易出現(xiàn)疾病惡化，并易產(chǎn)生耐藥性，因此需要對(duì)治療方法進(jìn)行改進(jìn)，使用更加有效的藥物對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行控制[2]。奧沙利鉑屬第3代鉑類藥物，在肝癌的治療中效果較好，能夠?qū)刂萍膊〉陌l(fā)展起到一定的積極作用；吉西他濱作為一種化療藥物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，化療效果顯著，因此將其與索拉非尼聯(lián)用可提高患者的臨床治療效果[3]。本研究選擇50例晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，旨在探討奧沙利鉑+吉西他濱聯(lián)合索拉非尼對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2019年3月至2020年6月南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院）收治的50例晚期原發(fā)性肝癌患者分為兩組。對(duì)照組（25例）中男、女患者分別為20、5例；年齡42～68歲，平均（55.11±3.23）歲；肝細(xì)胞癌19例，肝細(xì)胞/膽管混合型6例；肝外轉(zhuǎn)移23例，未轉(zhuǎn)移2例；試驗(yàn)組（25例）中男、女患者分別為19、6例；年齡41～68歲，平均（54.56±3.34）歲；肝細(xì)胞癌20例，肝細(xì)胞/膽管混合型5例；肝外轉(zhuǎn)移22例，未轉(zhuǎn)移3例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可實(shí)施對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；均實(shí)施影像學(xué)檢查、病理診斷確診者；預(yù)計(jì)生存期＞2個(gè)月者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)前1個(gè)月接受重大手術(shù)者；存在嚴(yán)重精神類疾病，無法配合實(shí)驗(yàn)者；中途退出研究者；存在相關(guān)藥物過敏史者；存在顱內(nèi)出血、血管畸形病史者等。患者及家屬均簽署知情同意書，且本研究獲南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予甲苯磺酸索拉非尼片（Bayer AG，注冊證號(hào)HJ20160201，規(guī)格：0.2 g/片）口服治療，0.2 g/次，2次/d。試驗(yàn)組患者在其基礎(chǔ)上接受注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg/支）1 000 mg/m2聯(lián)合注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：0.2 g/支）1 000 mg/m2靜脈滴注，1次/周，連續(xù)治療3周，休息1周，每4周重復(fù)1次；索拉非尼使用劑量仍為0.2 g/次，2次/d。對(duì)病程發(fā)展程度進(jìn)行觀察，如存在病情進(jìn)展的情況則按照既定FOLFOX4或者XELOX化療方案進(jìn)行化療，F(xiàn)OLFOX4方案：在第1天給予奧沙利鉑靜脈滴注，劑量為85 mg/m2；在第1、2天給予注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022391，規(guī)格：100 mg/支）靜脈滴注，劑量為200 mg/m2；給予氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）靜脈注射，劑量為400 mg/m2，同時(shí)進(jìn)行氟尿嘧啶靜脈滴注，劑量為600 mg/m2，均1次/d；XELOX方案：第1天給予奧沙利鉑靜脈滴注，劑量為130 mg/m2，1次/d。第1～14天給予卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g/片）口服，劑量為1 250 mg/m2。上述化療均持續(xù)3周為1個(gè)周期，共化療4個(gè)周期，且兩組患者均隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。完全緩解：治療后癥狀與病灶均消失；部分緩解：癥狀消失，病灶的最大直徑和體積縮小30%及以上；穩(wěn)定：癥狀部分消失，病灶最大直徑與體積縮小低于30%；進(jìn)展：如癥狀部分消失，病灶最大直徑和體積在治療后擴(kuò)大超過20%[4]。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②血清腫瘤標(biāo)志物。分別于兩組患者治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清甲胎蛋白（AFP）水平，用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測兩組患者血清糖鏈抗原（CAl99）、癌胚抗原（CEA）水平。③生存指標(biāo)與臨床結(jié)局評(píng)估。生存指標(biāo)包括疾病進(jìn)展期、總生存期。臨床結(jié)局評(píng)估：治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)生存情況。④不良反應(yīng)評(píng)估。包括白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損傷、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（血清腫瘤標(biāo)志物與生存指標(biāo)）與計(jì)數(shù)資料（臨床療效、臨床結(jié)局及不良反應(yīng)）分別以(±s)及[ 例(%)]表示，分別用t及χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗(yàn)組患者治療總有效率為32.00%，與對(duì)照組的4.00%比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療后兩組患者血清AFP、CA199、CEA水平與治療前比均顯著下降，且試驗(yàn)組與對(duì)照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較(?±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。AFP：甲胎蛋白；CA199：糖鏈抗原；CEA：癌胚抗原。

AFP(μg/L) CA199(ng/L) CEA(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 25 120.12±16.39 96.32±15.33* 85.42±12.59 71.63±11.26* 36.51±5.78 25.56±4.87*試驗(yàn)組 25 118.59±17.61 72.68±11.57* 86.31±13.48 58.59±9.72* 35.91±6.78 18.43±3.56*t值 0.318 6.154 0.241 4.383 0.337 5.910 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.3 生存指標(biāo)與臨床結(jié)局評(píng)估 隨訪期間試驗(yàn)組患者疾病進(jìn)展期、總生存期與對(duì)照組比均顯著延長；試驗(yàn)組患者生存率與對(duì)照組比顯著升高，死亡率顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生存指標(biāo)與臨床結(jié)局評(píng)估

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者化療期間白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損傷、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌屬于消化系統(tǒng)腫瘤，該病早期癥狀不明顯，大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，僅能通過非手術(shù)方案治療，因此需要選擇更加有效的疾病治療方案，對(duì)腫瘤進(jìn)行控制。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)的治療藥物，可以對(duì)腫瘤進(jìn)行較好的控制，該藥物可以阻斷有絲分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長進(jìn)行抑制，但長期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性，整體療效欠佳[5]。

奧沙利鉑屬于第三代鉑類藥物，該藥物對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞均具有較好的控制效果，可有效抑制腫瘤活性，其主要成分為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑，患者接受給藥后，通過鉑原子結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的DNA鏈，從而形成互聯(lián)效果，切斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄途徑，阻礙腫瘤的進(jìn)展擴(kuò)散；吉西他濱能夠抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，發(fā)揮自我增效作用[6-7]。本研究中，試驗(yàn)組患者治療總有效率及隨訪期間生存率與對(duì)照組比顯著升高，死亡率顯著下降；疾病進(jìn)展期、總生存期與對(duì)照組比均顯著延長，提示晚期原發(fā)性肝癌患者以奧沙利鉑+吉西他濱聯(lián)合索拉非尼治療，可以提高治療有效率，延長生存時(shí)間，降低死亡率。

AFP是診斷肝癌的一種重要分子，也是篩選肝癌的主要手段之一，其水平與原發(fā)性肝癌嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；CA199、CEA是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，其水平在肝病、胰腺癌等疾病中異常升高[8-9]。奧沙利鉑在用藥15 min內(nèi)即可完成與腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA鏈的結(jié)合，速率更快，結(jié)合作用更加牢固，因此對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用更為明顯，用于晚期原發(fā)性肝癌治療中有著較好的腫瘤抑制作用，對(duì)于腫瘤的進(jìn)一步進(jìn)展可以有效控制。吉西他濱進(jìn)入人體后由脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝，對(duì)降低患者機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平也具有重要意義[10]。本研究中，治療后試驗(yàn)組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平與對(duì)照組比均顯著下降，提示晚期原發(fā)性肝癌患者以奧沙利鉑+吉西他濱聯(lián)合索拉非尼治療，可在提高其治療有效率的同時(shí)，有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。

藥物不良反應(yīng)在治療中也是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題，奧沙利鉑藥物使用中主要的不良反應(yīng)為惡心嘔吐和骨髓抑制（白細(xì)胞減少），因此在治療期間需定期進(jìn)行檢查，同時(shí)用藥過程中要少食用冰冷刺激食物，并通過對(duì)癥治療可以減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)；而周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)則主要出現(xiàn)在化療中，屬于一種急性反應(yīng)，通過對(duì)癥治療也可得到及時(shí)恢復(fù)[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示晚期原發(fā)性肝癌患者以奧沙利鉑+吉西他濱聯(lián)合索拉非尼治療，未增加不良反應(yīng)，安全有效。

綜上，以奧沙利鉑+吉西他濱聯(lián)合索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌患者，可以提高其治療有效率，有效降低機(jī)體的血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長生存時(shí)間，降低死亡率；同時(shí)未增加不良反應(yīng)，安全有效，具有較高的臨床推廣普及價(jià)值。