替格瑞洛在冠心病患者支架植入術(shù)后治療中的應(yīng)用研究

潘 濤

（盱眙縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 淮安 211700）

冠心病是臨床上常見的心臟疾病，主要采用支架植入術(shù)治療，而在術(shù)后需給予患者抗血小板藥物進(jìn)行抗凝治療，如不及時給予抗凝藥物治療，極易發(fā)生支架內(nèi)血栓，導(dǎo)致患者病情加重。目前，冠心病患者支架植入術(shù)后主要采用口服氯吡格雷片進(jìn)行抗血小板治療，氯吡格雷是一種二磷酸腺苷抑制劑，可選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，降低血小板膜糖蛋白活動性，從而抑制血栓的形成，發(fā)揮抗血小板聚集作用，但氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝后才可發(fā)揮抗凝作用，具有起效較緩慢、作用呈中效、不可逆、出血風(fēng)險高等局限性，故而術(shù)后使用一種高效的抗凝藥物對改善冠心病患者預(yù)后、提高療效意義重大[1]。替格瑞洛也是一種二磷酸腺苷抑制劑，作用機(jī)制與氯吡格雷相似，但替格瑞洛本身具有生物活性，不受藥物代謝酶的影響，藥物吸收迅速，起效快，預(yù)后良好[2]。但目前關(guān)于替格瑞洛對冠心病患者支架植入術(shù)后的作用機(jī)制尚未完全明確，基于此，本研究旨在探討替格瑞洛對冠心病患者支架植入術(shù)后心肌損傷指標(biāo)、凝血功能及炎性因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將盱眙縣人民醫(yī)院于2019年1月至2020年12月進(jìn)行支架植入術(shù)治療的96例冠心病患者分為兩組。對照組（48例）患者中男性30例，女性18例；年齡41～69歲，平均（56.75±3.20）歲；病程4～13個月，平均（7.18±1.15）個月；合并疾?。禾悄虿?6例，高血壓15例，高血脂17例；冠心病分類：急性26例，慢性22例。觀察組（48例）患者中男性31例，女性17例；年齡42～68歲，平均（56.81±3.21）歲；病程4～13個月，平均（7.11±1.19）個月；合并疾?。禾悄虿?4例，高血壓17例，高血脂17例；冠心病分類：急性25例，慢性23例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[3]與《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；首次進(jìn)行支架植入術(shù)治療者；近3個月無外科大手術(shù)病史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有除冠心病外其他心臟疾病者；對氯吡格雷、替格瑞洛過敏或不耐受者；合并凝血功能障礙、血流動力學(xué)不穩(wěn)定者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)本研究，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行支架植入術(shù)治療，手術(shù)由同一組醫(yī)師完成，術(shù)后均接受降壓、降脂、擴(kuò)張冠脈等常規(guī)治療。對照組患者術(shù)后在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120035，規(guī)格：75 mg/片）治療，75 mg/次，1次/d。觀察組患者術(shù)后口服替格瑞洛片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183320，規(guī)格：90 mg/片）治療，90 mg/次，2次/d。兩組患者均治療5個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①心肌損傷指標(biāo)：分別于治療前、治療5個月后采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，分成兩份，各3 mL。其中一份經(jīng)3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗法檢測血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶 -MB（CK-MB）水平；另一份經(jīng)抗凝處理后，經(jīng)3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗法檢測血漿腦鈉肽（BNP）水平。②凝血功能和微循環(huán)功能指標(biāo)：兩組患者分別于治療前、治療5個月后采用彩色多普勒超聲系統(tǒng)（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：DC-N2S）檢測冠狀動脈的遠(yuǎn)端壓力、平均傳導(dǎo)時間及主動脈壓力，微循環(huán)抵抗指數(shù)（IMR） = 遠(yuǎn)端壓力×平均傳導(dǎo)時間；并于治療前、治療5個月后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，采用全自動凝血測試儀（北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司，型號：XL3200C）檢測全血凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）水平，采用比濁法檢測血小板最大聚集率（MPAR）水平。③炎性因子：血清制備方法同①，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗法檢測兩組患者治療前、治療5個月后血清C- 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）水平。④不良反應(yīng)：比較治療期間兩組患者發(fā)生心絞痛、心肌梗死、顱內(nèi)出血、消化道出血等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料（心肌損傷指標(biāo)、凝血功能和微循環(huán)功能指標(biāo)、炎性因子）以(±s)表示，行t檢驗；計數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生率）以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心肌損傷指標(biāo) 治療5個月后，觀察組患者血漿BNP及血清cTnI、CK-MB水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者心肌損傷指標(biāo)比較(?±s)

表1 兩組患者心肌損傷指標(biāo)比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。BNP：腦鈉肽；cTnI：心肌肌鈣蛋白I；CK-MB：肌酸激酶同工酶MB。

組別 例數(shù) BNP(pg/mL) CK-MB(U/L) cTnI(ng/mL)治療前 治療5個月后 治療前 治療5個月后 治療前 治療5個月后對照組 48 327.83±41.39 163.28±29.74* 71.26±12.19 43.62±11.32* 1.39±0.21 0.87±0.23*觀察組 48 326.85±42.67 140.65±28.32* 71.48±12.32 36.79±10.68* 1.37±0.19 0.64±0.15*t值 0.114 3.818 0.088 3.041 0.489 5.803 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 凝血功能和微循環(huán)功能指標(biāo) 治療5個月后，兩組患者IMR、FIB水平均顯著高于治療前，而觀察組顯著低于對照組；全血PT水平長于治療前，觀察組短于對照組；全血MPAR水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血功能和微循環(huán)功能指標(biāo)比較(?±s)

表2 兩組患者凝血功能和微循環(huán)功能指標(biāo)比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IMR：微循環(huán)抵抗指數(shù)；PT：凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原；MPAR：血小板最大聚集率。

組別 例數(shù) IMR PT(s) FIB(g/L) MPAR(%)治療前 治療5個月后 治療前 治療5個月后 治療前 治療5個月后 治療前 治療5個月后對照組 48 24.75±3.68 31.61±4.82* 9.63±2.52 16.32±1.28* 3.91±0.72 4.92±1.10* 52.36±9.48 41.82±9.88*觀察組 48 24.83±3.52 26.98±3.79* 9.57±2.49 13.04±1.16* 3.92±0.74 4.35±1.09* 52.47±9.43 26.43±9.90*t值 0.109 5.232 0.117 13.155 0.067 2.550 0.057 7.623 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子 治療5個月后，兩組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子指標(biāo)水平比較(?±s)

表3 兩組患者炎性因子指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素 -6；CRP：C- 反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

組別 例數(shù) CRP(mg/L) IL-6(ng/L) TNF-α(pmol/L)治療前 治療5個月后 治療前 治療5個月后 治療前 治療5個月后對照組 48 7.93±1.26 5.62±1.14* 5.68±1.09 4.13±0.92* 8.45±1.52 4.67±1.31*觀察組 48 7.99±1.31 3.78±1.02* 5.71±1.12 2.84±0.75* 8.49±1.48 2.59±1.17*t值 0.229 8.334 0.133 7.530 0.131 8.205 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%，低于對照組的16.67%，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

冠心病是指冠狀動脈血管腔狹窄或阻塞致使心肌損傷而發(fā)生的心臟類疾病，支架植入術(shù)是治療冠心病的主要手段，但術(shù)后需進(jìn)行抗血小板治療。氯吡格雷是一種抗凝前體藥物，經(jīng)機(jī)體代謝后，其代謝產(chǎn)物可發(fā)揮抗血小板聚集作用，但其轉(zhuǎn)化率較低，且引發(fā)出血的風(fēng)險較高，療效不佳[5]。故目前亟需探尋一種能有效提高冠心病患者支架植入術(shù)后療效、改善預(yù)后的藥物。

冠心病患者行支架植入過程中會損傷其血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板，當(dāng)血小板發(fā)揮凝血作用時會損傷心肌。其中BNP、cTnI、CK-MB作為心肌損傷指標(biāo)，水平升高可加重機(jī)體心肌損傷程度，進(jìn)而加重患者病情，同時檢測其水平也可預(yù)測心血管事件發(fā)生風(fēng)險。IMR是反映微循環(huán)阻力大小的指標(biāo)，其水平越低代表微循環(huán)功能越好；PT代表凝血酶導(dǎo)致血漿凝固所需時間，其水平降低會增加血栓形成風(fēng)險，反之則會增加出血風(fēng)險；FIB是一種具有凝血作用的蛋白質(zhì)，可增加血小板激活，使血液黏滯度、外周阻力升高，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，使血栓形成風(fēng)險升高；MPAR可反映機(jī)體內(nèi)血小板功能，其水平升高說明血栓的形成風(fēng)險增加[6]。替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥物，與氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要經(jīng)肝臟代謝成活性物質(zhì)，其主要通過抑制二磷酸腺苷受體而發(fā)揮抗凝作用，且該抑制作用可逆，停藥后血小板功能可迅速恢復(fù)，可避免引起冠心病患者凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險，進(jìn)而可改善機(jī)體凝血功能；同時替格瑞洛還可抑制紅細(xì)胞對腺苷的再攝取，進(jìn)而增強(qiáng)抗凝作用，降低術(shù)后血栓風(fēng)險，改善患者預(yù)后[7]。本研究結(jié)果顯示，治療5個月后，觀察組患者血漿BNP、IMR、FIB、MPAR及血清cTnI、CK-MB水平均顯著低于對照組，PT短于對照組，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示替格瑞洛治療冠心病支架植入術(shù)后患者，可有效改善其凝血功能和微循環(huán)功能，減輕心肌損傷，降低術(shù)后出血風(fēng)險，且安全性良好。

IL-6主要通過激活血小板的促凝活性、促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子 -1（ICAM-1）、促進(jìn)中性粒細(xì)胞表達(dá)氧自由基等，促進(jìn)血栓形成；CRP可使單核與淋巴細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)血管壁上黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致血管炎癥與血栓形成；TNF-α與IL-6協(xié)同促使輔助性T細(xì)胞（Th）增加，抑制性T細(xì)胞（Ts）減少，形成大量免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮中，從而形成血栓，加重病情[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療5個月后，觀察組患者血清IL-6、CRP、TNF-α水平均顯著低于對照組，提示替格瑞洛治療冠心病支架植入術(shù)后患者，可減輕其炎癥反應(yīng)，控制患者病情發(fā)展。分析其原因可能為，替格瑞洛通過抑制二磷酸腺苷受體發(fā)揮抗凝作用，而二磷酸腺苷受體分布于炎性細(xì)胞表面，因此替格瑞洛發(fā)揮抗凝作用的同時可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，促使IL-6、CRP、TNF-α水平降低，進(jìn)而控制患者病情發(fā)展[9-10]。

綜上，替格瑞洛治療冠心病支架植入術(shù)后患者，可有效改善其凝血功能和微循環(huán)功能，降低術(shù)后出血風(fēng)險，減輕心肌損傷與炎癥反應(yīng)，控制患者病情發(fā)展，且安全性良好，值得推廣應(yīng)用。