阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者的應(yīng)用研究

陸 偉，楊社珍

（南通市海門區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南通 226100）

糖尿病是因胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足和胰島素分泌障礙，從而引起機(jī)體碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂性疾病，多以高血糖為主要標(biāo)志，也是導(dǎo)致心腦血管疾病、死亡、截肢、腎功能衰竭的重要原因。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是大血管病變的基本病理改變，相比于糖耐量健康人群，糖尿病患者AS的發(fā)生率顯著增高，同時(shí)AS也是糖尿病患者致殘、致死的主要原因[1]。阿司匹林為水楊酸的衍生物，具有抑制血小板聚集，阻止血栓形成的作用，但對(duì)改善脂代謝效果較差，而脂類代謝異常會(huì)導(dǎo)致血脂升高，進(jìn)而引起AS[2]。阿托伐他汀屬于他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，主要作用部位在肝臟，可減少膽固醇的合成，增加低密度脂質(zhì)蛋白受體的合成，保護(hù)內(nèi)皮功能，延緩AS進(jìn)程，保護(hù)靶器官，改善預(yù)后，是目前臨床上應(yīng)用最廣的調(diào)節(jié)血脂和預(yù)防心血管疾病的藥物之一[3]。本研究旨在探討阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對(duì)糖尿病合并AS患者糖代謝、脂代謝、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的影響，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2018年4月至2021年4月于南通市海門區(qū)人民醫(yī)院收治的80例糖尿病合并AS患者分為兩組。對(duì)照組（40例）中男、女患者分別為19、21例；年齡42～78歲，平均（59.07±6.12）歲；病程1～6年，平均（5.12±0.19）年。觀察組（40例）中男、女患者各20例；年齡43～79歲，平均（59.12±6.13）歲；病程2～7年，平均（5.13±0.21）年。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《內(nèi)分泌疾病診斷與治療（上）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡40～80歲者；經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)確診為AS者；治療前未服用過(guò)其他降血脂、抗生素類藥物，且對(duì)本次研究藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)疾病者；合并肝、腎、肺、心嚴(yán)重功能不全者；合并凝血功能異常者等。患者及家屬均簽署知情同意書，且研究已取得院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者入院后均接受降糖、飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等治療，并于早餐前口服阿司匹林腸溶片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023270，規(guī)格：25 mg/片）100 mg/次，1次/d。以上述治療為基礎(chǔ)，觀察組患者于晚飯后口服阿托伐他汀鈣片（樂(lè)普制藥科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163270，規(guī)格：20 mg/片）20 mg/次，1次/d。若患者合并冠心病、高血壓等疾病需對(duì)癥處理，兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療后臨床治療效果。參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效為臨床癥狀完全消失，斑塊數(shù)量與面積減少＞80%；有效為臨床癥狀改善，斑塊數(shù)量與面積減少50%～80%；無(wú)效為臨床癥狀無(wú)改善，斑塊數(shù)量與面積減少＜50%，甚至增加?？傆行?顯效率+有效率。②治療前后兩組患者糖代謝指標(biāo)比較。采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，其中3 mL經(jīng)3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，采用血糖監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）水平，采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；另2 mL空腹靜脈血常規(guī)抗凝處理后經(jīng)3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min取血漿，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素（FINS），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③治療前后兩組患者脂代謝指標(biāo)比較。血液采集與血清制備方式同②，用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）水平。④兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）水平比較。血液采集與血清制備方式同②，采用放射免疫法、化學(xué)比色法、多普勒超聲顯示儀分別對(duì)患者血清內(nèi)皮素 -1（ET-1）、一氧化氮（NO）、IMT水平進(jìn)行測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，糖、脂代謝指標(biāo)，血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與IMT水平為計(jì)量資料，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；臨床療效為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 糖代謝指標(biāo) 治療后兩組患者血清FBG、FINS、HbA1c、HOMA-IR水平與治療前比均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)水平比較(?±s)

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)。

組別 例數(shù) FPG(mmol/L) FINS(mU/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 9.12±0.71 8.68±0.52* 18.19±1.82 17.31±1.72*觀察組 40 9.09±0.68 8.14±0.49* 18.15±1.79 15.43±1.68*t值 0.193 4.780 0.099 4.945 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) HbA1c(%) HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 8.12±1.82 7.18±1.64* 2.71±0.82 2.14±0.75*觀察組 40 8.09±1.78 6.42±1.59* 2.68±0.81 1.68±0.37*t值 0.075 2.104 0.165 3.479 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 脂代謝指標(biāo) 治療后兩組患者血清TC、TG、LDL水平與治療前比均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者脂代謝指標(biāo)水平比較(?±s?,mmol/L)

表3 兩組患者脂代謝指標(biāo)水平比較(?±s?,mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白。

組別 例數(shù) TC TG LDL治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 9.07±1.82 8.19±1.72* 1.41±0.69 1.07±0.49* 3.72±1.08 2.71±0.82*觀察組 40 9.04±1.79 7.12±1.69* 1.39±0.62 0.75±0.31* 3.68±1.05 2.41±0.39*t值 0.074 2.806 0.136 3.490 0.168 2.090 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與IMT水平 治療后兩組患者血清ET-1水平及IMT與治療前比均降低，且觀察組低于對(duì)照組；血清NO水平升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與IMT水平比較(?±s)

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與IMT水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ET-1：內(nèi)皮素 -1；NO：一氧化氮；IMT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。

組別 例數(shù) ET-1(ng/L) NO(μmol/L) IMT(mm)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 90.17±9.04 84.85±8.72* 15.72±1.69 18.82±1.86* 1.89±1.04 1.36±0.23*觀察組 40 89.82±8.96 72.93±7.41* 15.83±1.72 25.73±1.92* 1.88±1.05 1.14±0.21*t值 0.174 6.588 0.289 16.348 0.043 4.468 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，其中2型糖尿病較為多見(jiàn)，進(jìn)食過(guò)多、體力活動(dòng)減少是導(dǎo)致2型糖尿病的主要因素，常出現(xiàn)脂代謝紊亂，導(dǎo)致機(jī)體脂肪細(xì)胞功能失調(diào)，血糖持續(xù)升高。糖尿病大血管病變的生理病理基礎(chǔ)為AS，而作為AS過(guò)程中易受累的血管之一的頸動(dòng)脈，容易產(chǎn)生脂質(zhì)沉積、斑塊形成、血管壁僵硬等癥狀。阿司匹林的抗血栓形成的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在不可逆的抑制環(huán)氧合酶的合成，減少前列腺素的生成，抑制血小板血栓素A2的生成，從而抑制血小板黏附、聚集，影響血栓的形成，對(duì)血液黏稠度有明顯的改善作用，但其調(diào)脂作用顯著，單獨(dú)使用效果不佳[6]。

糖、脂質(zhì)代謝異常是引發(fā)糖尿病并發(fā)AS形成的重要因素，當(dāng)糖尿病患者血糖處于高水平狀態(tài)，血脂代謝紊亂，導(dǎo)致小動(dòng)脈發(fā)生纖維病變、心血管疾病及動(dòng)脈硬化，進(jìn)而誘發(fā)血栓形成，從而促進(jìn)AS的形成[7-8]。阿托伐他汀是3- 羥基 -3- 甲基戊二酸單酰輔酶（HMG-COA）還原酶選擇性抑制劑，可通過(guò)增加細(xì)胞表面LDL受體以增強(qiáng)LDL的攝取和代謝，同時(shí)促進(jìn)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平的升高，繼而減少血清脂蛋白含量，達(dá)到降低血脂的作用，并可使斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分減少，繼而降低IMT，延緩AS發(fā)展[9-10]。阿托伐他汀具有抗氧化作用，主要通過(guò)抑制氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體氧化還原敏感通路激活作用，增高胰島素傳導(dǎo)通路信號(hào)活性，對(duì)胰島素效應(yīng)受抑情況進(jìn)行緩解，改善胰島素抵抗，從而起到降糖效果[11]。本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，觀察組患者臨床總有效率升高，而血清FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、LDL 及 IMT水平均呈降低趨勢(shì)，提示阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病合并AS患者，可有效改善其糖、脂代謝，延緩AS發(fā)展，效果顯著。

相關(guān)研究顯示，血管內(nèi)皮功能障礙對(duì)AS的發(fā)生和發(fā)展起始動(dòng)和促進(jìn)作用，血管內(nèi)皮功能受損會(huì)使血管平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，引起新生內(nèi)膜的增生，最終引起AS的發(fā)生[12]。當(dāng)出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)NO合成減少、內(nèi)皮素（ET）分泌增加，兩者的穩(wěn)態(tài)被打破是AS的起始環(huán)節(jié)。本研究中，相比于對(duì)照組，觀察組患者血清ET-1水平呈降低趨勢(shì)，血清NO水平呈升高趨勢(shì)，提示阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病合并AS患者，可有效改善其血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)病情恢復(fù)。分析其原因可能為，阿托伐他汀通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖分化，促使內(nèi)皮細(xì)胞合成及增加NO釋放量，發(fā)揮修復(fù)血管內(nèi)皮功能的作用，從而促進(jìn)患者病情恢復(fù)[13-14]。

綜上，阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病合并AS患者，可有效調(diào)節(jié)其糖、脂代謝，改善其血管內(nèi)皮功能，且療效顯著，從而延緩AS發(fā)展，促進(jìn)患者病情恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。