基于腸道菌群探討阿爾茨海默病治療新靶點(diǎn)

張福強(qiáng)，陳仁波綜述，李 鶴審校

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)屬于中醫(yī) “健忘、善忘、呆癥”等范疇，中國(guó)古代醫(yī)學(xué)經(jīng)典書(shū)籍大多認(rèn)為AD本虛為腎精不足和氣血虧虛，標(biāo)實(shí)為痰濁、淤血阻滯腦絡(luò)，髓減腦消為其基本病機(jī)[1]。AD雖病位在腦，但與心、肝、脾、腎功能失調(diào)密切相關(guān)，臨床上可表現(xiàn)出各種綜合癥狀，其發(fā)生發(fā)展亦受多重因素的影響，但神經(jīng)退行性變總屬于神經(jīng)炎癥反應(yīng)，與腸道菌群息息相關(guān)，可采用中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)方劑調(diào)理脾胃來(lái)改善腸道微生物組紊亂，抑制免疫系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能[2]。因此，采用中醫(yī)藥療法調(diào)理脾胃功能以重塑腸道菌群，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性變，未來(lái)可能成為AD治療新靶點(diǎn)。

1 AD與腸道菌群

1.1 AD的病理表現(xiàn) AD是以進(jìn)行性的記憶喪失和認(rèn)知功能障礙為臨床特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積形成的細(xì)胞外老年斑(senile plaques，SPs)和tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)是目前比較公認(rèn)的AD發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)，關(guān)于AD病因和發(fā)病機(jī)制理論尚未統(tǒng)一，但越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)退行性疾病的本質(zhì)是炎癥反應(yīng)[3，4]。

炎癥反應(yīng)與腸道微生物狀態(tài)緊密關(guān)聯(lián)，腸功能障礙則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。炎性學(xué)說(shuō)認(rèn)為胃腸道的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致Aβ沉積形成SP、神經(jīng)元丟失和認(rèn)知功能障礙；而Aβ沉積又反作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮炎性介質(zhì)的作用，致使腸道屏障、血腦屏障通透性增加，誘導(dǎo)慢性炎癥及神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加重AD病理[5]。

1.2 腸道菌群與AD 人體內(nèi)的微生物群主要宿居在胃腸道中，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、病毒、和原生動(dòng)物等，其中細(xì)菌是最主要的分類(lèi)群[4]。腸道菌群通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)來(lái)維系結(jié)腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能完整性，發(fā)揮胃腸道正常生理功能；而厚壁菌門(mén)所產(chǎn)生的丁酸鹽能夠破壞腸道屏障的完整性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致患者表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙的相關(guān)癥狀，厚壁菌門(mén)的數(shù)量亦與MMSE和DSR等神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分呈正相關(guān)[6]。除認(rèn)知障礙外，厚壁菌門(mén)的產(chǎn)生還與肥胖息息相關(guān)，肥胖是一種炎癥性疾病，肥胖所致的體內(nèi)脂肪增加能夠誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷、大腦皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域萎縮，海馬體積縮小，患者往往表現(xiàn)出記憶力減退、空間想象能力變差、方向感變?nèi)醯惹闆r。腸道菌群中的某些細(xì)菌甚至能分泌大量脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和淀粉樣蛋白，破壞胃腸道上皮細(xì)胞和血腦屏障的通透性，影響免疫系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，誘發(fā)AD[7]，這一研究發(fā)現(xiàn)客觀上為重塑腸道菌群，改善AD奠定了理論基礎(chǔ)。綜上所述，腸道菌群代謝對(duì)機(jī)體生理功能和病理進(jìn)程具有至關(guān)重要的影響，有益菌代謝產(chǎn)物能夠維持腸壁完整性并控制炎癥發(fā)作、保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以維系機(jī)體健康，有害菌代謝產(chǎn)物則可能通過(guò)血液循環(huán)破壞血腦屏障完整性，致使腦組織暴露在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素中，促使神經(jīng)退行性變的發(fā)生，腸道菌群失調(diào)亦能通過(guò)不同的途徑促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元損傷[8，9]。腸道菌群和腸道黏膜所構(gòu)成的腸道屏障能有效阻止有害物質(zhì)入侵人體組織器官、抑制炎癥反應(yīng)、避免氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，保護(hù)大腦相關(guān)功能。

氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)是導(dǎo)致輕度認(rèn)知障礙和AD的重要發(fā)病機(jī)制，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：臨床前AD患者體內(nèi)尚未形成SP和NFT，但已經(jīng)發(fā)生了氧化應(yīng)激損傷[10]。線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激的發(fā)生密切相關(guān)，線粒體負(fù)責(zé)平衡機(jī)體內(nèi)自由基和抗氧化劑的水平，在生成能量的過(guò)程中能夠產(chǎn)生與氧氣有關(guān)的中間活性產(chǎn)物—活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS積累破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的構(gòu)成分子，造成細(xì)胞和組織損傷，誘發(fā)衰老及衰老相關(guān)疾病。盡管機(jī)體中存在一定的抗氧化系統(tǒng)，但腦組織由于抗氧化酶活性相對(duì)較低，易遭受ROS的氧化損傷，破壞腸道微生物穩(wěn)態(tài)。腸道菌群紊亂通過(guò)菌群-腸-腦軸促進(jìn)大腦皮質(zhì)β淀粉樣蛋白沉積，β淀粉樣蛋白沉積所致的持續(xù)性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激則導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和神經(jīng)元死亡[11，12]。因此，可通過(guò)重塑腸道菌群、調(diào)控氧化應(yīng)激來(lái)改善β淀粉樣蛋白沉積所致AD相關(guān)癥狀。

諸多科學(xué)研究均證實(shí)了上述診療模式的可行性，通過(guò)數(shù)據(jù)分析AD(AD早期)組與對(duì)照(正常老年人)組糞便標(biāo)本腸道菌群發(fā)現(xiàn)：AD組患者促進(jìn)碳水化合物發(fā)酵、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和抑制炎癥反應(yīng)的擬桿菌屬、普雷沃菌屬下降，抑制神經(jīng)元過(guò)度興奮、維持大腦興奮-抑制平衡的雙歧桿菌數(shù)量顯著減少[6]；結(jié)果表明：相較于正常人，AD患者體內(nèi)調(diào)控炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的菌群豐度和多樣性均有所降低，無(wú)法正常發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的產(chǎn)生亦與腸道菌群的相對(duì)豐度密切相關(guān)，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：AD患者體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平相對(duì)較高，抗炎細(xì)胞因子水平相對(duì)較低，這主要取決于AD患者體內(nèi)腸道微生物組大腸桿菌與志賀氏菌比值、直腸真桿菌豐度[13]。因此，腸道菌群相對(duì)豐度和多樣性的改變可能促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腸道屏障和血腦屏障(BBB)通透性增加、β淀粉樣蛋白沉積，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡、突觸丟失，導(dǎo)致SP、NFT等AD生物標(biāo)志物形成。

1.3 菌群-腸-腦軸(gut-brain-microbiota axis，MGB)與AD的關(guān)系 老年人認(rèn)知功能與腸道菌群密切相關(guān)，腸道菌群的豐度和多樣性降低、病原體的過(guò)度表達(dá)都可能誘發(fā)認(rèn)知障礙[14]。腸道菌群及其代謝物在人體健康及疾病中發(fā)揮重要作用，其中SCFAs、異硫氰酸鹽、腸內(nèi)酯、腸二醇、NO等能夠維持腸道屏障的完整性、減少炎癥反應(yīng)、改善認(rèn)知功能；而氧化三甲胺、LPS、硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚等則可能增加罹患心腦血管等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的認(rèn)知功能[15]。腸道變化不僅可以影響代謝，腸道自身亦能與大腦發(fā)生交流并影響認(rèn)知和行為。19世紀(jì)80年代，丹麥心理學(xué)家卡爾蘭格和美國(guó)心理學(xué)家威廉詹姆斯首次提出了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的雙向交流能夠調(diào)節(jié)情緒及相關(guān)問(wèn)題[16]?；诖罅康难芯拷Y(jié)果表明，菌群-腸-腦軸理論已經(jīng)形成，腸道與大腦之間存在明顯的雙向溝通通道，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)機(jī)制[17]。腸道菌群主要通過(guò)產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸器官的功能，但雙向溝通通道的交流可能會(huì)受到腸道屏障、血腦屏障通透性變化的影響，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙進(jìn)而影響大腦的生理功能[18]。已有研究論證大腦和腸道之間的幾種交流途徑，一是腸道通過(guò)迷走神經(jīng)連接脊髓末端腦干核團(tuán)來(lái)控制腸道器官，且將信號(hào)發(fā)送至大腦皮質(zhì)區(qū)域等[19，20]；二是腸粘膜和血腦屏障通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)輸免疫和內(nèi)分泌因子來(lái)調(diào)節(jié)腸道和大腦的功能[21]。AD患者腸道菌群的改變可能通過(guò)雙向交流通道影響神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)功能，楊璐等人研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)糞菌移植技術(shù)可以顯著改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減少大腦組織中Aβ沉積[18]；無(wú)菌小鼠的海馬和大腦皮質(zhì)中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)表達(dá)降低，而B(niǎo)DNF表達(dá)的降低與焦慮行為、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙加重有關(guān)[22]，進(jìn)一步論證了菌群-腸-腦軸理論論治AD的可行性。AD受多種因素的影響，微生物群就好像是人體的“第二個(gè)基因組”[23]，其豐度和多樣性可能影響患者的認(rèn)知功能。腸道菌群失衡導(dǎo)致腸道黏膜和血腦屏障的通透性增加，激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變進(jìn)而促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展[24]。因此，維持腸道微生物群落穩(wěn)態(tài)對(duì)阻止AD的發(fā)生或延緩病程的進(jìn)展具有重要作用，鑒于當(dāng)前依據(jù)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)研發(fā)新藥比較令人失望，可發(fā)揮中醫(yī)藥療法的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)來(lái)治療AD等神經(jīng)退行性疾病。

2 中醫(yī)藥治療腸道菌群改善AD

腸道菌群能夠通過(guò)菌群-腸-腦軸來(lái)調(diào)節(jié)宿主的大腦功能，影響患者的認(rèn)知。AD患者腸道菌群的多樣性明顯下降；厚壁菌門(mén)豐度降低，擬桿菌、幽門(mén)螺桿菌豐度顯著增加[25]。楊玉芳等人研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)歸芍藥散能顯著增加APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠乳酸桿菌豐度、降低幽門(mén)螺桿菌屬及黏液性細(xì)菌相對(duì)豐度，明顯改善該模型小鼠的空間學(xué)習(xí)能力且呈劑量依賴(lài)性下調(diào)小鼠海馬Aβ1-42蛋白表達(dá)量[26]，進(jìn)一步表明中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)能顯著改善AD相關(guān)癥狀。

現(xiàn)代研究已經(jīng)證實(shí)，腸道菌群是聯(lián)系人體各生理系統(tǒng)的中間環(huán)節(jié)，腸道菌群的致病特點(diǎn)與中醫(yī)整體理論具有一定的相似性。腸道菌群豐度和多樣性出現(xiàn)異常時(shí)，可能會(huì)累及其他臟器[27]，尤以脾胃最甚。諸多中醫(yī)藥古籍表明：脾胃屬中焦，脾主運(yùn)化、升清；其泌糟粕功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中大部分物質(zhì)需借助腸道細(xì)菌吸收和排出相吻合[28，29]。中醫(yī)普遍認(rèn)為AD主要病位定位在腦，但與心、肝、脾、腎關(guān)系密切，主要病機(jī)分為虛實(shí)兩端：一為氣、血、精虧虛，髓海失充；二為痰、瘀、氣、火等實(shí)邪痹阻清竅所致[29]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“上下交損，當(dāng)治其中”理論認(rèn)為AD與脾胃運(yùn)化功能密切相關(guān)，因此在AD的防治中應(yīng)以調(diào)理中焦脾胃為主，其脾胃衰而致百病的觀點(diǎn)與西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群的致病性具有一致性，因此調(diào)理脾胃不僅能直接改善AD病理進(jìn)程，還能通過(guò)預(yù)防各類(lèi)慢性病的發(fā)生間接調(diào)控認(rèn)知功能，防治AD。通過(guò)對(duì)治療AD的方劑進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：常用于治療癡呆的中藥茯苓、黃芪、人參等調(diào)理脾胃的方藥占據(jù)主要地位[30]。茯苓氣味俱淡，性平，健脾化痰，寧心安神，茯苓提取液可以有效抑制腸道內(nèi)產(chǎn)氣莢膜桿菌、糞鏈球菌等[31]；黃芪具有良好的健脾益氣功效，賀一新等人研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷能減少小鼠海馬區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制神經(jīng)炎癥，保護(hù)血腦屏障完整性，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷以保護(hù)認(rèn)知功能[32]；人參具有安神補(bǔ)智的作用，人參皂甙具有一系列與AD病理相關(guān)的生物學(xué)活性，包括抗氧化、抑制谷氨酸和Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[33]。清代名醫(yī)陳世鐸所創(chuàng)的洗心湯通過(guò)改變AD患者腸道中微生物豐度和多樣性，能夠增加腦組織與胃腸道神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)防治AD[34]；補(bǔ)中益氣湯則可直接或間接作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)及菌群-腸-腦軸，調(diào)節(jié)腸道菌群以改善患者的認(rèn)知功能[35]，均從側(cè)面說(shuō)明了中醫(yī)藥療法、腸道菌群和AD之間的相關(guān)性。將傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)相結(jié)合，充分運(yùn)用中醫(yī)藥調(diào)補(bǔ)脾胃法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)菌群-腸-腦軸理論的相關(guān)性來(lái)改善AD相關(guān)病理表現(xiàn)，未來(lái)可能成為防治AD的新模式。

腦腸肽是胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間共同存在的一種肽類(lèi)激素，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的胃腸功能、改善記憶力?；谥嗅t(yī)脾胃論，腸道菌群與脾胃功能相互影響、相互作用，調(diào)理脾胃能夠影響腦腸肽等神經(jīng)遞質(zhì)的合成、代謝，啟發(fā)臨床以中西醫(yī)結(jié)合為基點(diǎn)，運(yùn)用傳統(tǒng)中藥方劑重塑腸道菌群以改善AD相關(guān)癥狀。胃促生長(zhǎng)素(Ghrelin)是一種典型的腦腸肽，它能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入海馬相關(guān)區(qū)域，抑制海馬神經(jīng)元凋亡、保護(hù)神經(jīng)元免受炎癥、氧化應(yīng)激的影響，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：遠(yuǎn)志散顯著上調(diào)了AD模型大鼠海馬CA1區(qū)及胃黏膜組織中Chrelin的表達(dá)水平，改善了AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[36]。Ghrelin作為研究中醫(yī)“上下交損，當(dāng)治其中”理論的微觀物質(zhì)，為遠(yuǎn)志散從脾論治AD提供了客觀依據(jù)，同時(shí)也為中醫(yī)藥從改善菌群-腸-腦軸功能方面治療神經(jīng)退行性疾病提供了必要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目前，盡管有些傳統(tǒng)中藥復(fù)方已被證明能顯著提高AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力、改善認(rèn)知功能障礙，但其臨床效果及安全性，仍有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

當(dāng)前，隨著神經(jīng)科學(xué)和微生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，腸道微生物已被證明與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)亦證實(shí)了腸道菌群在宿主腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的互相應(yīng)答中發(fā)揮重要作用?！熬?腸-腦軸”是一個(gè)雙向的溝通系統(tǒng)，理論研究認(rèn)為調(diào)整腸道菌群的數(shù)量種類(lèi)等可以逆轉(zhuǎn)AD等神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程，這與中醫(yī)整體觀念類(lèi)似，因此采用中醫(yī)學(xué)中相關(guān)治療觀點(diǎn)與調(diào)整腸道菌群改善疾病發(fā)生發(fā)展的治療手段相結(jié)合是一個(gè)新的熱點(diǎn)。

隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加快，患有老年癡呆的人群數(shù)量將進(jìn)一步增加。AD起病隱匿，且疾病本身復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床實(shí)踐結(jié)果比較令人失望，沒(méi)有一種藥物能夠阻止或延緩AD的輕中度階段的疾病進(jìn)展。因此，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色作用，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，通過(guò)多學(xué)科合作的方式探尋一條認(rèn)知障礙的防治道路是新的熱點(diǎn)和展望。