以小腦性共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀的神經(jīng)梅毒2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 源，徐曉云，高鳳娟，張 蔚，付 錦

神經(jīng)梅毒(neurosyphilis，NS)是由梅毒螺旋體侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的感染性疾病，可發(fā)生在梅毒任何階段，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，而被稱(chēng)為“偉大的模仿者”?，F(xiàn)如今由于抗生素廣泛應(yīng)用、獲得性免疫缺陷疾病增多及梅毒治療不充分等原因，神經(jīng)梅毒出現(xiàn)很多不典型癥狀，如癲癇、頭痛、局灶性麻痹、耳聾、共濟(jì)失調(diào)、帕金森病、不自主運(yùn)動(dòng)等[1]。在臨床中以共濟(jì)失調(diào)起病的神經(jīng)梅毒往往易被誤診、漏診，且以小腦性共濟(jì)失調(diào)起病的NS病例報(bào)道較少，本文對(duì)我院確診的兩例以小腦性共濟(jì)失調(diào)起病的NS病例進(jìn)行報(bào)道，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)回顧分析，旨在為臨床醫(yī)生提供更多臨床參考依據(jù)。

1 臨床資料

患者1，男性，65歲，小學(xué)文化，因“步態(tài)不穩(wěn)1 y，反應(yīng)遲鈍10 m”于2021年7月入院?；颊哂? y前出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，最初時(shí)騎自行車(chē)易跌倒，之后出現(xiàn)行走時(shí)易跌倒，10 m前家屬發(fā)現(xiàn)患者反應(yīng)遲鈍，以近事記憶減退為主，比如有“每天重復(fù)拖地多次”，“經(jīng)常找不到剛剛收起來(lái)的東西”等，癥狀呈進(jìn)展性加重，后出現(xiàn)性格急躁、易怒等表現(xiàn)。既往有可疑冶游史，無(wú)其他特殊病史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神清，語(yǔ)利，反應(yīng)遲鈍，近事記憶力、計(jì)算力減退，雙側(cè)瞳孔等大同圓，D=2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)深淺感覺(jué)對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)腱反射()，雙側(cè)掌頜反射(+)，左側(cè)Babinski征陽(yáng)性，右側(cè)Chaddock征陽(yáng)性，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、快復(fù)輪替試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征(-)，腦膜刺激征(-)。輔助檢查結(jié)果：血尿便常規(guī)、生化全套、凝血全套、甲狀腺功能、維生素 B12、甲狀腺、免疫、風(fēng)濕全套及病毒全套均未見(jiàn)異常。血HIV 抗體陰性，快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(rapid plasma regain circle card，RPR)陽(yáng)性(1∶64)，梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(treponema pallidum particle agglutination，TPPA) 陽(yáng)性。腦脊液壓力200 mmH2O，無(wú)色透明，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)130×106/L，總蛋白1.21 g/L，腦脊液 RPR陽(yáng)性(1∶8)、TPPA陽(yáng)性。腦脊液細(xì)菌涂片、墨汁染色、結(jié)核菌涂片、培養(yǎng)均為陰性。腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)異型細(xì)胞。腦脊液病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為陰性。腦脊液Aβ(1～42)、腦脊液Aβ(1～40)、腦脊液Aβ(1～42)/腦脊液Aβ(1～40)、總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白均在正常范圍。頭部核磁共振(平掃+增強(qiáng)+彌散)：腦萎縮；海馬萎縮；軟腦膜強(qiáng)化增多；腦內(nèi)少許缺血灶。簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查 (Mini-mental state examination，MMSE) 16分。診斷為“神經(jīng)梅毒”。治療上予以青霉素鈉400萬(wàn)單位/次靜脈注射，每4 h 1次，連用14 d；再應(yīng)用芐星青霉素240萬(wàn)單位肌肉注射，每周1次，連用3次。患者出院6 m后隨訪，步態(tài)不穩(wěn)、記憶力減退好轉(zhuǎn)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征陰性，MMSE評(píng)分27分。

患者2，男性，58歲，高中文化，因“步態(tài)不穩(wěn)、精神行為異常1 y”于2021年8月入院。患者于1 y前出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，后逐漸出現(xiàn)行走時(shí)向一側(cè)偏斜，并有偶爾出現(xiàn)幻視、幻聽(tīng)表現(xiàn)，夜間明顯，表現(xiàn)為看見(jiàn)墻上有動(dòng)物在攀爬或者聽(tīng)見(jiàn)有人在耳邊說(shuō)話(huà)。既往有冶游史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神清，語(yǔ)利，計(jì)算力下降，雙側(cè)瞳孔等大同圓，D=3.0 mm，光敏，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征(-)，行走呈寬基底步態(tài)，雙側(cè)病理征陰性，腦膜刺激征(-)。輔助檢查：血尿便常規(guī)、生化全套、凝血全套、甲狀腺功能、維生素 B12、甲狀腺、免疫、風(fēng)濕全套及病毒全套均未見(jiàn)異常。血HIV抗體陰性，快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(RPR)陽(yáng)性(1∶16)，梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(treponema pallidum particle agglutination，TPPA) 陽(yáng)性。腦脊液壓力150 mmH2O，無(wú)色透明，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)60×106/L；腦脊液葡萄糖4.8 mmol/L，總蛋白0.638 g/L，腦脊液RPR陽(yáng)性(1∶4)、TPPA陽(yáng)性，腦脊液細(xì)菌涂片、墨汁染色、結(jié)核菌涂片、培養(yǎng)均為陰性。頭部核磁共振(平掃+增強(qiáng)+彌散)：腦萎縮；腦內(nèi)少許缺血灶。治療上予以青霉素鈉400 萬(wàn)單位/次靜脈注射，每4 h 1次，連用14 d；再應(yīng)用芐星青霉素240萬(wàn)單位肌肉注射，每周1次，連用3次?；颊叱鲈? m后隨訪，步態(tài)不穩(wěn)好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯幻視、幻聽(tīng)。

2 討 論

在臨床中，以共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀的神經(jīng)梅毒患者常以“步態(tài)不穩(wěn)、站立不穩(wěn)”等主訴就診，同時(shí)伴有精神異常、認(rèn)知障礙。余愛(ài)勇等人的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒共濟(jì)失調(diào)往往不如腦梗死共濟(jì)失調(diào)癥狀表現(xiàn)得顯著，具有較強(qiáng)的隱匿性，常以靜態(tài)姿勢(shì)和步態(tài)損害為顯著[1]。此外神經(jīng)梅毒還可以導(dǎo)致腦積水及累及錐體外系，會(huì)進(jìn)一步造成步態(tài)障礙表現(xiàn)[2]。

神經(jīng)梅毒的共濟(jì)失調(diào)主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，并可能出現(xiàn)額葉性共濟(jì)失調(diào)等大腦性共濟(jì)失調(diào)。導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)的機(jī)制主要與繼發(fā)于感染直接擴(kuò)散的腦實(shí)質(zhì)炎癥及梅毒性血管炎引起的腦梗死相關(guān)。神經(jīng)梅毒的小腦性共濟(jì)失調(diào)報(bào)道較少，可表現(xiàn)為言語(yǔ)不清、步態(tài)不穩(wěn)、意向性震顫等表現(xiàn)[3]。感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)多出現(xiàn)在脊髓癆，可同時(shí)有走路不穩(wěn)、深感覺(jué)障礙、排尿障礙及Romberg征陽(yáng)性等其他主要表現(xiàn)[4]。此外在神經(jīng)梅毒的患者中，也可能出現(xiàn)額葉性共濟(jì)失調(diào)等大腦性共濟(jì)失調(diào)，因額顳枕葉與小腦半球之間有額橋束、顳枕橋束相連，而在神經(jīng)梅毒患者頭部MR影像學(xué)表現(xiàn)可見(jiàn)腦萎縮，其中額顳葉萎縮、海馬萎縮較為常見(jiàn)，同時(shí)患者可有病理征陽(yáng)性、額葉釋放征陽(yáng)性、精神行為異常等腦葉損傷表現(xiàn)，進(jìn)一步說(shuō)明大腦性共濟(jì)失調(diào)的存在。病例1中患者主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)及認(rèn)知障礙，此外患者存在額葉釋放征，頭部MR可見(jiàn)雙側(cè)額顳葉萎縮，需考慮同時(shí)存在有小腦性共濟(jì)失調(diào)及額葉性共濟(jì)失調(diào)。病例2中患者主要表現(xiàn)為雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)、寬基底步態(tài)以及精神異常表現(xiàn)，頭部MR可見(jiàn)全腦萎縮，考慮存在小腦性及大腦性共濟(jì)失調(diào)。

現(xiàn)神經(jīng)梅毒主要是根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果綜合分析診斷，腦脊液分析仍然是診斷神經(jīng)梅毒的基礎(chǔ)，影像學(xué)檢查如頭部核磁共振及腦電圖對(duì)判斷神經(jīng)梅毒的器官損傷具有重要的參考價(jià)值，另外研究者們也在不斷探索著更具敏感性、特異性且簡(jiǎn)便的檢測(cè)方法。在2020年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的梅毒診療指南中神經(jīng)梅毒的腦脊液結(jié)果需符合以下兩條：(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L(合并HIV感染者白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×106/L )，蛋白量>0.5 g/L，且排除其他原因引起的異常；(2)VDRL/RPR/TRUST 或FTA-ABS/TPPA/TPHA陽(yáng)性[5]。本研究中2例患者均表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，同時(shí)可合并有認(rèn)知功能障礙或精神異常，腦脊液結(jié)果均符合我國(guó)指南的神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)，可確診為神經(jīng)梅毒。Mothapo等發(fā)現(xiàn)腦脊液中CXCL13的濃度為76.3 pg/ml，可很好地區(qū)分神經(jīng)梅毒與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其靈敏度和特異性分別為50%和90%，同時(shí)神經(jīng)梅毒患者腦脊液中 CXCL13濃度可隨著治療效果和臨床癥狀的改善而顯著下降，建議可將腦脊液中CXCL13濃度用于評(píng)估治療神經(jīng)梅毒的療效指標(biāo)[6]。在張敏等報(bào)道的病例中采用腦脊液二代測(cè)序技術(shù)輔助診斷神經(jīng)梅毒，并用腦脊液梅毒血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了診斷，提示該方法可以作為診斷神經(jīng)梅毒的一種新技術(shù)，提高了早期診斷率，并彌補(bǔ)了由于臨床資料不全而給鑒別診斷帶來(lái)的"漏洞"[7]。

目前我國(guó)神經(jīng)梅毒的推薦治療方案為青霉素1800萬(wàn)～2400萬(wàn)U/d靜脈滴注(300萬(wàn)～400萬(wàn)U，每4 h 1次)，連續(xù)10～14 d，或者普魯卡因青霉素240萬(wàn)U/d，肌內(nèi)注射，同時(shí)口服丙磺舒，每次0.5 g，4次/d，共10～14 d。經(jīng)上述治療后繼以芐星青霉素每周240萬(wàn)U，肌內(nèi)注射，連續(xù)治療3 w。替代方案：頭孢曲松2 g，每日1次，靜脈滴注，連續(xù)10～ 14 d。對(duì)青霉素過(guò)敏者用多西環(huán)素100 mg，每日2次，連服30 d[5]。本研究中2例患者經(jīng)驅(qū)梅治療后共濟(jì)失調(diào)及認(rèn)知障礙、精神異常均有所有好轉(zhuǎn)，MMSE評(píng)分均升高，但2例患者均拒絕復(fù)查腰穿檢查，腦脊液相關(guān)化驗(yàn)未復(fù)查。

在臨床中，以共濟(jì)失調(diào)起病的神經(jīng)梅毒病例常常被誤診為其他顱內(nèi)感染性疾病、腦脊髓血管病、變性病等疾病，因此建議臨床醫(yī)生遇到以共濟(jì)失調(diào)起病的患者，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)梅毒等流行病學(xué)史，且完善梅毒實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行神經(jīng)梅毒篩查。與此同時(shí)，鼓勵(lì)更多的臨床醫(yī)生不斷嘗試新的NS檢測(cè)方法，拓展診療思路，提高神經(jīng)梅毒診斷率及治愈率。