有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致遲發(fā)性神經(jīng)病康復(fù)治療1例報(bào)告

王倩倩 王瑜元 姜從玉 白玉龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科 上海 200040）

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning, AOPP）為臨床常見(jiàn)疾病，我國(guó)每年發(fā)生的AOPP病例占全部農(nóng)藥中毒病例的20% ～ 50%，AOPP病死率為3% ～ 40%[1]。AOPP的臨床表現(xiàn)與患者的機(jī)體狀態(tài)（餐后或空腹等）和有機(jī)磷農(nóng)藥的種類(lèi)、劑量、侵入途徑等密切相關(guān)，主要包括膽堿能危象、中間綜合征、局部和多臟器損害、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒遲發(fā)性神經(jīng)病（organophosphate-induced delayed polyneuropathy,OPIDN）等。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致OPIDN偶有病例報(bào)告，但表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓的卻罕見(jiàn)報(bào)告。本文報(bào)告1例表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓的OPIDN患者的情況與康復(fù)治療過(guò)程。

1 病例介紹

患者，女，30歲，因“雙下肢乏力3年余”于2021年7月14日入院?；颊?年前口服有機(jī)磷農(nóng)藥，量約50 mL，當(dāng)時(shí)意識(shí)喪失，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診搶救，出院1周后逐漸出現(xiàn)四肢乏力伴雙足疼痛，無(wú)頭暈/頭痛、言語(yǔ)含糊、惡心/嘔吐和四肢抽搐等。為此，患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，住院期間曾接受甲潑尼龍、甲鈷胺、維生素B類(lèi)藥物等和高壓氧等治療，后雙足疼痛逐漸減退，雙上肢肌力恢復(fù)如常，但雙下肢仍乏力，肌張力較高，行走困難?；颊吣壳爸饕z留雙下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙、平衡功能障礙和肌張力障礙?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓、糖尿病、心臟病和腫瘤等病史；個(gè)人史和家族史均無(wú)殊。

1.1 體格檢查

生命體征平穩(wěn)，內(nèi)科系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。神清，精神可，對(duì)答切題，查體合作。雙側(cè)顱神經(jīng)正常。雙上肢肌力正常；雙下肢肌力分級(jí)，近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力0級(jí)。雙下肢肌張力高，肌張力改良Ashworth分級(jí)，雙側(cè)髖內(nèi)收肌肌張力3級(jí)，股四頭肌肌張力2級(jí)，腘繩肌肌張力2級(jí)，小腿三頭肌肌張力3級(jí)。深淺感覺(jué)均正常。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)結(jié)果可。雙側(cè)跟-膝-脛試驗(yàn)均無(wú)法完成。四肢腱反射亢進(jìn)。雙側(cè)踝陣攣（-），雙側(cè)巴氏征（+）。雙足下垂，雙側(cè)跟腱攣縮畸形，跨閾步態(tài)。

1.2 輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)明顯異常。影像學(xué)檢查（2021年7月24日），包括頭顱MRI、頸椎MRI、胸椎MRI和腰椎MRI，均未見(jiàn)明顯異常。肌電圖檢查，被檢肌未見(jiàn)纖顫正尖波，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速率在正常范圍，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)F波潛伏期也在正常范圍，但運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低伴傳導(dǎo)速率減慢，提示多發(fā)性周?chē)窠?jīng)損害、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害伴髓鞘改變。

1.3 康復(fù)評(píng)定

雙下肢肌力分級(jí)，近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力0級(jí)。雙下肢肌張力改良Ashworth分級(jí)，雙側(cè)髖內(nèi)收肌肌張力3級(jí)，股四頭肌肌張力2級(jí)，腘繩肌肌張力2級(jí)，小腿三頭肌肌張力3級(jí)?？瑟?dú)坐，坐位平衡功能分級(jí)3級(jí)；不能獨(dú)站，立位平衡功能分級(jí)0級(jí)，可借助步行器行走。Barthel指數(shù)評(píng)分，100分，能生活自理。Berg平衡量表評(píng)分，25分。疼痛視覺(jué)模擬量表評(píng)分，0分。

1.4 康復(fù)治療目標(biāo)

短期目標(biāo)（2周）：降低雙下肢肌張力，增強(qiáng)雙下肢肌力，改善足下垂癥狀和雙下肢運(yùn)動(dòng)功能，提高平衡能力。

長(zhǎng)期目標(biāo)（1個(gè)月）：改善跟腱攣縮狀況和步態(tài)，能獨(dú)站獨(dú)走，改善機(jī)體整體功能，提高生活質(zhì)量，盡早回歸家庭和社會(huì)，重返工作崗位。

1.5 診斷、康復(fù)治療經(jīng)過(guò)和結(jié)果

臨床診斷：OPIDN。功能診斷：①雙下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙；②平衡功能障礙；③肌張力障礙。日常生活活動(dòng)能力診斷：自理。社會(huì)參與能力診斷：受限。

給予巴氯芬片口服，3次/d，10 mg/次，降低肌張力。同時(shí)，配合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、平衡功能訓(xùn)練、沖擊波治療（能級(jí)0.2 MPa，頻率10 Hz，2次/周，共治療8次）、超聲波治療（強(qiáng)度1 W/cm2，頻率1 MHz，耐受劑量，1次/d，7 min/次）、中頻電療（耐受劑量，1次/d，20 min/次）、電子生物反饋治療（耐受劑量，1次/d，15 min/次），以及中醫(yī)傳統(tǒng)療法針灸、推拿等康復(fù)治療1個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者雙下肢肌張力仍較高。再次進(jìn)行康復(fù)評(píng)定：雙下肢肌力分級(jí)，近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力0級(jí)；雙下肢肌張力改良Ashworth分級(jí)，雙側(cè)髖內(nèi)收肌肌張力3級(jí)，股四頭肌肌張力2級(jí)，腘繩肌肌張力2級(jí)，小腿三頭肌肌張力3級(jí)；Berg平衡量表評(píng)分，25分，仍不能獨(dú)站；立位平衡功能分級(jí)，0級(jí)，可借助步行器行走；雙足仍下垂，跨閾步態(tài)?；颊咔闆r較入院時(shí)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)予出院。

2 討論

OPIDN最早被稱(chēng)為“ginger jake麻痹”，系在美國(guó)禁酒時(shí)期因人飲用被磷酸三鄰甲苯酯污染的酒所引起。雖然在20世紀(jì)50年代后，因人飲用被有機(jī)磷化合物污染的酒所引起的ginger jake麻痹的發(fā)生率幾近歸零，但在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和自殺事件中卻時(shí)有有機(jī)磷農(nóng)藥急慢性中毒的報(bào)告，而OPIDN是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[2]。OPIDN多在重度AOPP后1 ～ 8周內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)常為患者先經(jīng)歷小腿痙攣性疼痛和足部刺痛，隨后出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端麻木和感覺(jué)異常，進(jìn)而表現(xiàn)為雙下肢對(duì)稱(chēng)性進(jìn)行性無(wú)力、肌無(wú)力和疼痛迅速蔓延，使得患者無(wú)法維持平衡，雙上肢亦可受累[3]。感覺(jué)障礙先于運(yùn)動(dòng)功能障礙出現(xiàn)，但其程度通常較運(yùn)動(dòng)功能障礙輕甚至沒(méi)有感覺(jué)障礙[4]。四肢肌張力會(huì)逐漸增高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)雙下肢痙攣。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查提示，遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性運(yùn)動(dòng)性O(shè)PIDN多伴有遠(yuǎn)端肢體肌肉萎縮和無(wú)力，以下肢為主，特征是雙側(cè)足下垂導(dǎo)致的跨閾步態(tài)[3]。本例患者行走時(shí)雙足尖下垂明顯，表現(xiàn)出典型的跨閾步態(tài)。OPIDN早期主要以周?chē)窠?jīng)損害為主，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙通常不明顯，但隨著時(shí)間推移和周?chē)窠?jīng)恢復(fù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙逐漸凸顯，包括腱反射亢進(jìn)、肌張力增高和痙攣步態(tài)，錐體束征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的體征會(huì)越來(lái)越明顯[3]。本例患者目前的主要問(wèn)題是雙下肢肌張力高和痙攣性雙下肢癱瘓，體格檢查見(jiàn)其四肢腱反射亢進(jìn)、雙側(cè)巴氏征（+），中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙明顯，提示患者上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累。

應(yīng)注意OPIDN與遺傳性痙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia, HSP）的鑒別。HSP一般沒(méi)有周?chē)窠?jīng)損害的表現(xiàn)。HSP具有明顯的家系遺傳特征，常見(jiàn)的遺傳方式有常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖隱性和線粒體遺傳，但也存在部分散發(fā)病例。HSP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)方法是基因檢測(cè)，但由于該病的顯著異質(zhì)性和其有很多亞型，故基因檢測(cè)陰性者也不能完全排除HSP診斷。HSP確診的關(guān)鍵仍是鑒別診斷。本例患者3年前有口服有機(jī)磷農(nóng)藥史，且最初有雙足疼痛表現(xiàn)，以周?chē)窠?jīng)損害為主，經(jīng)甲鈷胺、維生素B類(lèi)藥物等治療后，雙足疼痛逐漸減輕，周?chē)窠?jīng)損害得以恢復(fù)，應(yīng)可排除HSP的診斷。

OPIDN在神經(jīng)電生理檢查中有纖顫、正銳波、失神經(jīng)電位、多相電位、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低伴速率減慢等表現(xiàn)，提示存在神經(jīng)源性損害[5]。本例患者肌電圖檢查結(jié)果提示其存在多發(fā)性周?chē)窠?jīng)損害、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害伴髓鞘改變，符合OPIDN的神經(jīng)電生理檢查表現(xiàn)。OPIDN的病理學(xué)特征為周?chē)窠?jīng)遠(yuǎn)端和脊髓側(cè)索（皮質(zhì)脊髓束的遠(yuǎn)端）的軸索腫脹變性[6]。OPIDN的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與神經(jīng)病靶酯酶（neuropathy target esterase, NTE）被抑制和老化有關(guān)[7-8]，也可能是有機(jī)磷農(nóng)藥干擾了鈣離子/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ的活性，使得鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，引起軸突變性[9]。

對(duì)于OPIDN，目前尚無(wú)特效治療方法，臨床上仍以對(duì)癥治療為主，早期及時(shí)使用鈣劑、糖皮質(zhì)激素、B族維生素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及高壓氧等治療，輔以中藥調(diào)理，并配合針灸、理療和肢體功能訓(xùn)練，有助于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[1]。本例患者發(fā)病初期曾接受糖皮質(zhì)激素、甲鈷胺、維生素B類(lèi)藥物等及高壓氧治療，后其疼痛逐漸減退，說(shuō)明周?chē)窠?jīng)損害癥狀得到有效緩解，但仍遺留雙下肢痙攣性癱瘓，且3年未能康復(fù)，提示存在中樞神經(jīng)纖維的不可逆性損害。OPIDN患者機(jī)體功能的恢復(fù)與其錐體束的受累程度密切相關(guān)，由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損后會(huì)永久喪失功能，且無(wú)法再生，癱瘓是嚴(yán)重OPIDN患者的永久性后果。換言之，OPIDN患者的最終預(yù)后主要取決于其中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的嚴(yán)重程度。本例患者在接受巴氯芬藥物治療并配合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、平衡功能訓(xùn)練、沖擊波治療、超聲波治療、中頻電療、電子生物反饋治療和針灸、推拿等康復(fù)治療1個(gè)月后，雙下肢肌張力降低不明顯，仍無(wú)法獨(dú)站獨(dú)走，雙足仍下垂，說(shuō)明患者上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損，錐體束受累嚴(yán)重，預(yù)后較差，康復(fù)治療的價(jià)值和意義比較有限?？煽紤]手術(shù)等其他治療手段，如選擇性腰骶段脊神經(jīng)后根部分切斷術(shù)、脊髓電刺激植入術(shù)等，以改善患者雙下肢痙攣性癱瘓癥狀，提高其生活質(zhì)量。

OPIDN所致雙下肢痙攣性癱瘓與HSP的癥狀相似，而HSP是一組以慢性漸進(jìn)性雙下肢痙攣、無(wú)力和剪刀步態(tài)為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病，其明顯特點(diǎn)是雙下肢的輕度無(wú)力和不成比例的痙攣，發(fā)病機(jī)制也與NTE（NTE基因突變）有關(guān)[10]。因此，對(duì)OPIDN所致雙下肢痙攣性癱瘓的治療可以借鑒HSP的治療手段，如A型肉毒毒素注射治療[11]、選擇性腰骶段脊神經(jīng)后根部分切斷術(shù)、脊髓電刺激植入術(shù)、大腦皮質(zhì)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激[12]、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植[13]、機(jī)器人輔助步態(tài)訓(xùn)練[14]和巴氯芬泵鞘內(nèi)植入治療[15]等，但這些治療手段是否對(duì)OPIDN所致雙下肢痙攣性癱瘓有效，還需觀察和研究?？傊?，當(dāng)康復(fù)治療對(duì)患者機(jī)體功能障礙改善的價(jià)值有限時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者的具體情況，并據(jù)此制定個(gè)體化的治療方案，以獲得最佳的治療效果。