晚期胃癌治療現(xiàn)狀及進展

董彩霞，袁瑛

0 引言

胃癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)2020年最新流行病學數(shù)據(jù)，其發(fā)病率和病死率居全球惡性腫瘤的第五位和第四位[1]。在中國，胃癌同樣也是高發(fā)瘤種之一，其發(fā)病及死亡人數(shù)約占全球發(fā)病和死亡人數(shù)的50%。早期胃癌預后相對較好，通過外科手術、輔助化療以及放療等治療手段，5年生存率可達到95%。但胃癌早期癥狀并不典型，有些僅表現(xiàn)為上腹部不適、食欲缺乏或呃逆等，當患者癥狀明顯來院就診時往往病情已進展到晚期。晚期胃癌預后差，5年生存率低，Ⅳ期患者5年生存率往往不到10%。目前傳統(tǒng)化療仍是晚期胃癌治療的基石，但傳統(tǒng)化療的治療效果有限，隨著個體化精準治療的發(fā)展，靶向治療及免疫治療已成為綜合治療的熱點，這些綜合治療在晚期胃癌治療中取得了一定效果，為晚期胃癌患者帶來新的希望。本文就晚期胃癌的主要治療藥物及其研究進展作一簡要概述。

1 晚期胃癌的化療

既往研究表明，未經(jīng)治療的晚期胃癌患者，中位總生存時間（overall survival,OS）僅有3～4個月，而接受系統(tǒng)性化療的患者，中位OS可達1年左右，而且經(jīng)治療的晚期胃癌患者生活質量有明顯的改善[2]。目前臨床常用化療藥物包括氟尿嘧啶類（5-Fu、替吉奧和卡培他濱）、鉑類（順鉑和奧沙利鉑）、紫杉烷類（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、多西他賽）、拓撲異構酶抑制劑（伊立替康）和蒽環(huán)（多柔比星、表柔比星）等。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network,NCCN）指南及中國臨床腫瘤學會（chinese society of clinical oncology,CSCO）指南推薦氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類或者紫杉烷類作為晚期胃癌一線治療的化療藥物，中國往往以氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑為一線首選治療方案。如果患者身體狀況耐受也可考慮三藥化療方案。既往一項多中心Ⅱ期FNF-004隨機研究[3]，探索POF（紫杉醇+FOLFOX）、IP PAC（腹腔紫杉醇灌注+FOLFOX）、FOLFOX三種方案一線治療晚期胃癌的療效。結果顯示，POF、IP PAC和FOLFOX三種方案的無進展生存期（progression free survival,PFS）分別為6.148、6.214和4.405個月，客觀緩解率（objective response rate,ORR）分別為56.7%、37.9%和36.6%。與FOLFOX方案相比，POF和IP PAC方案顯著延長了患者的PFS，但只有POF方案顯著提高了ORR。三組之間不良反應差異無統(tǒng)計學意義。FOLFIRINOX三藥化療方案在胰腺癌和腸癌中取得較好療效。2020年JAMA雜志公布了FOLFIRINOX方案（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑）一線治療晚期胃食管癌的療效與安全性的一項Ⅱ期研究結果[4]，這項單臂Ⅱ期試驗，納入了67例患者，其中HER2陽性患者26例（39%）。結果表明，主要研究終點ORR在HER2陰性患者中達61%，HER2陽性患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合FOLFIRINOX治療的ORR為85%。同時，該方案可有效改善HER2陰性和HER2陽性患者的PFS（分別為8.4和13.8個月）與OS（分別為15.5和19.6個月）。我們推測FOLFIRINOX方案聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗可能也是晚期胃食管交界腺癌患者一線治療的一種選擇。

傳統(tǒng)的化療藥物目前仍是晚期胃癌的主要治療藥物，但近二十年來幾乎沒有新的研究進展。日本的TAS102（曲氟尿苷替匹嘧啶）是一種新型口服細胞毒性化學藥物，其成分包括三氟胸苷和替匹嘧啶。替匹嘧啶能抑制胸苷磷酸化酶降解三氟胸苷，維持其血藥濃度，增強抗腫瘤活性；三氟胸苷能抑制胸苷酸合成酶活性，進而阻斷由尿嘧啶合成胸腺嘧啶途徑，影響腫瘤細胞DNA合成，導致腫瘤細胞凋亡。TAGS研究[5]納入507例二線及以上化療失敗的晚期胃癌患者，隨機給予TAS-102或安慰劑治療，研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，TAS102組的總生存期有所改善（中位OS 5.7月vs.3.6月，P=0.00058，中位PFS 2.0月vs.1.8月，P<0.0001），主要不良反應為血液學毒性及消化道反應。TAS102已被FDA獲批晚期胃癌后線治療。

2 晚期胃癌的靶向治療

近年來，隨著精準治療的發(fā)展，除了曲妥珠單抗，已有多種靶向藥物被應用于胃癌的治療，以下為目前胃癌臨床治療中常見的靶向藥物，以及近年來在胃癌靶向中的研究進展。

2.1 表皮生長因子受體信號通路

HER2是一種細胞膜表面結合的受體酪氨酸激酶，是首個用于胃癌臨床實踐的分子生物標志物。據(jù)報道有6%～30%的胃癌患者存在HER2過表達，中國胃癌HER2陽性（IHC 2+/FISH陽性或IHC 3+）率約為12%[6]。

曲妥珠單抗是最為經(jīng)典的抗HER2藥物，ToGA研究[7]發(fā)現(xiàn)，HER2陽性的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組比較，中位OS差異具有統(tǒng)計學意義（13.8月vs.11.1月,P=0.0046），HER2高表達患者的中位OS可達16個月。該研究表明HER2陽性胃癌患者接受曲妥珠單抗治療可顯著獲益。目前CSCO指南仍將曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為晚期HER2陽性胃癌一線推薦。

繼曲妥珠單抗之后，研究者在胃癌中還進行了一系列抗HER2的其他靶向藥物的研究，如帕托珠單抗、TDM-1等藥物的研究，但均以失敗告終[8-9]。近年來，新型抗HER2治療，特別是抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate,ADC）則將抗HER2治療向前推進一步。

DS-8201（T-DXd）是一種新型ADC藥物，是將抗HER2抗體和新型拓撲異構酶1抑制劑DXd通過連接子連接，靶向內吞到腫瘤細胞內，連接子裂解釋放細胞毒藥物至腫瘤細胞內，從而達到殺傷腫瘤細胞作用。日本的DESTINY-Gastric01是一項隨機Ⅱ期試驗[10]，共入組187例接受過至少二線治療的HER2陽性胃/胃食管結合部腺癌患者，按2:1的比例隨機接受DS-8201或化療，結果顯示DS-8201和化療組的中位OS分別為12.5個月和8.4個月（P=0.01），兩組的ORR分別為51%和14%（P<0.001），中位PFS分別為5.6個月和3.5個月（HR=0.47）。從結果可以看到，相較于對照組，DS-8201組有較好的抗腫瘤活性。值得注意的是，DS-8201組間質性肺炎發(fā)生率達到10%，在臨床使用中要關注這方面的不良反應。2020年9月，DS-8201在日本獲批新的胃癌適應證上市，成為全球首個用于靶向HER2陽性轉移性胃癌的ADC藥物。但還未在我國獲批適應證，目前正在進行國內上市前的臨床研究。

維迪西妥單抗（RC48-ADC）是我國研發(fā)的靶向HER2的ADC藥物，其作用機制與DS-8201類似。C008研究[11]是一項單臂多中心Ⅱ期研究，入組經(jīng)過二線及以上治療的HER2陽性（免疫組織化學2+或3+）晚期胃癌患者，接受維迪西妥單抗治療，結果顯示：ORR為24.8%，中位PFS為4.1個月，中位OS為7.9個月。目前維迪西妥單抗在中國已獲批用于接受過2種及以上系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者的治療。

其他新型抗HER2藥物目前正在進行Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，也展現(xiàn)了一定的抗腫瘤活性。Zanidatamab（ZW25）是一種靶向HER2的雙特異性抗體，能夠同時結合HER2靶點的2個不同位點。2021年ASCO-GI上公布的Ⅰ期研究結果顯示[12]，Zanidatamab單藥組的ORR為38%，DCR為62%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為6.0個月；Zanidatamab+化療組的ORR為60%，DCR為85%，中位DoR為8.9個月。目前Ⅱ期研究正在進行中。Margetuximab也是一種抗HER2抗體，在Fc結構域進行優(yōu)化，從而達到療效增強。在一項單臂Ⅰb/Ⅱ期研究中[13]，95例接受標準治療失敗的HER2陽性胃癌患者采用Margetuximab聯(lián)合帕博利珠單抗治療，結果顯示，ORR為18%，DCR為53%，mPFS為2.7個月，mOS為12.5個月。因此，Margetuximab被FDA批準成為晚期胃癌的“孤兒藥”。這些新的抗HER2藥物豐富了HER2陽性晚期胃癌患者的治療選擇。

2.2 血管內皮生長因子受體信號通路

新生血管的形成是腫瘤轉移的關鍵因素，人血管內皮生長因子（VEGF）的高表達與胃癌的侵襲性和預后不良相關。VEGFR通過與VEGF結合，改變血管通透性，促進內皮細胞增殖，增進細胞外基質降解及腫瘤轉移。因此，如果阻斷血管內皮生長因子受體信號通路則可以阻斷胃癌組織中血管的增殖，達到抑制腫瘤生長的作用。目前在胃癌治療中抑制該信號通路的藥物主要包括大分子單克隆抗體及小分子酪氨酸激酶抑制劑。

雷莫蘆單抗是VEGFR?2 單克隆抗體，作用于VEGFR-2，達到抑制腫瘤生長的作用。REGARD研究[14]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，雷莫蘆單抗組能顯著延長接受標準治療失敗的晚期胃癌患者中位PFS（2.1月vs.1.3月，P<0.001）和中位OS（5.2月vs.3.8月，P=0.047）。一項雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥二線治療晚期胃癌的RAINBOW研究發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療組較紫杉醇單藥組有更長的中位OS（9.6月vs.7.4月，P=0.0169），中位PFS也有明顯改善（4.4月vs.2.9月，P<0.0001），雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療組的ORR為28%[15]。因此，2014年雷莫蘆單抗獲FDA批準上市作為晚期胃癌二線治療方案。在東亞進行的Ⅲ期的橋接研究RAINBOW-Asia研究[16]中，中國的患者占絕大多數(shù)，雷莫蘆單抗+紫杉醇和紫杉醇組的中位PFS分別是4.14個月和3.15個月（P=0.0184），中位OS分別是8.71個月和7.92個月（P=0.7426），患者耐受性良好?；谝陨涎芯?，2022年CSCO指南推薦雷莫蘆單抗用于晚期胃癌的二線治療。

除了雷莫蘆單抗之外，晚期胃癌臨床三線標準治療方案之一的阿帕替尼也是一種小分子的VEGFR-2抑制劑，其于2014年在國內被批準用于晚期胃/胃食管結合部腺癌的后線治療。中國的一項Ⅲ期臨床研究探索阿帕替尼在晚期胃癌三線及后線治療的療效，結果顯示，與安慰劑組相比，阿帕替尼組中位總生存期延長（6.5月vs.4.7月，P=0.0156），中位PFS也有所改善（2.6月vs.1.8月，P<0.001）[17]。

除了抗HER2靶向藥物及抗VEGFR靶向藥物在胃癌治療領域取得不錯的療效，其他新型靶向藥物也在不斷地探索。

大約50%～60%的胃癌患者具有Claudin 18.2（CLDN18.2）的表達。在正常情況下，該蛋白僅表達在分化的胃黏膜上皮細胞中，當發(fā)生癌變時，它會在原發(fā)性胃癌及其轉移病灶中表達，該靶點已成為抗腫瘤藥物分子靶點研究熱點[18]。Zolbetuximab是針對Claudin 18.2靶點的治療藥物,它是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，能與腫瘤細胞表面的CLDN18.2特異性結合，具有良好的安全性及客觀緩解率（ORR為33.3%）。Ⅱ期FAST研究[19]顯示，在CLDN18.2陽性胃癌患者中，和表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱（EOX）化療相比，使用Zolbetuximab+EOX化療可帶來PFS的顯著延長，兩組中位PFS分別為7.5個月和5.3個月（P<0.0005），同時OS具有顯著改善，兩組中位OS分別是13.0個月和8.3個月（P<0.0005），兩組ORR分別為39%和25%。Ⅱ期ILUSTRO研究[20]的隊列2評估了Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療CLDN18.2陽性晚期胃及胃食管腺癌的療效。19例可評估患者中，ORR達到63.2%，中位PFS為13.7個月，常見不良反應為惡心和嘔吐。目前Ⅲ期雙盲安慰劑對照研究正在進行中。

成纖維細胞生長因子（FGF）/成纖維細胞生長因子受體（FGFR）通路與癌細胞的生長發(fā)育有關。FGFR2b是在胃和皮膚等部位上皮細胞中發(fā)現(xiàn)的FGFR的一種亞型。大約5%～10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b擴增和過表達，HER2陰性的胃癌中FGFR2b陽性比例可高達30%。Bemarituzumab是一種FGFR2b受體特異性IgG1抗體，可以選擇性阻斷FGFR2b介導的生長因子信號，從而抑制腫瘤生長。FIGHT研究[21]入組155例FGFR2b過表達和（或）基因擴增、HER2陰性的初治晚期胃或胃食管腺癌患者，隨機接受Bemarituzumab+mFOLFOX6或安慰劑+mFOLFOX6治療，主要研究終點為PFS。結果顯示，Bemarituzumab組中位PFS較安慰劑組延長了2.1個月（9.5月vs.7.4月,P=0.07），中位OS尚未達到，安慰劑組為12.9個月（P=0.03），ORR提高了13%（53%vs.40%,P=0.106）。

約4%～6%的胃癌患者攜帶間質上皮轉化因子（mesenchymal epithelial transition factor,MET）擴增[22-23]，MET擴增胃癌患者對MET抑制劑賽沃替尼等具有良好反應。韓國的一項針對胃癌的Ⅱ期傘式研究（VIKTORY研究）[24]，共有715例患者接受測序后納入分子驅動的患者組，其中包括伴有MET擴增的胃癌患者。伴有MET擴增的患者接受賽沃替尼單藥治療，結果顯示ORR為50%。今年ASCO報道的根據(jù)基因型行精準治療的中國真實世界研究，11例MET擴增胃癌患者接受克唑替尼或治療，ORR為27%，中位PFS為2.1個月，中位OS為3.7個月。這些小樣本研究提示MET抑制劑對于MET擴增胃癌起到一定療效，但由于樣本量小，還需要大型研究來證實。

3 晚期胃癌的免疫治療

腫瘤的免疫治療是目前研究較多的一種新型的治療方式，在各瘤種中得到廣泛應用。人體活化的細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）表達程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte?associated protein 4,CTLA-4）。PD-1與腫瘤細胞程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）結合，而CTL-4與共刺激分子CD28共同競爭結合B7分子，從而導致CTL凋亡并抑制免疫反應。腫瘤細胞主要通過干擾 CTLA-4、PD-1和 PDL-1免疫檢查點逃避人體免疫監(jiān)視作用。目前臨床常見免疫檢查點抑制劑包括PD-1/PD-L1抗體及CTL-4抗體。

3.1 PD-1抗體

PD-1是T細胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，腫瘤細胞可以表達 PD-L1或者PD-L2，與T細胞表面的PD-1結合，使其躲避機體識別機制而發(fā)生免疫逃逸[24]。而PD-1檢查點抑制劑可通過與T細胞表面的PD-1受體結合，阻斷腫瘤細胞對T細胞的抑制作用，使T細胞重新激活，進而達到殺滅腫瘤的目的。目前臨床常用PD-1/PD-L1抗體種類較多，包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗及國產(chǎn)信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞麗珠單抗等。

納武利尤單抗是人源化抗PD-1單克隆抗體（IgG4型），被FDA批準用于晚期胃癌的治療。Ⅲ期的ATTRACTION-02研究[25]，比較了納武利尤單抗和安慰劑作為三線晚期胃癌治療的療效。研究發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗組與安慰劑組在晚期二線標準治療失敗的胃癌患者中中位OS差異顯著（5.26月vs.4.14月，P<0.0001），且獲益不受患者PD-L1表達水平影響?；诖搜芯?，中國2020年批準納武利尤單抗用于晚期胃癌的三線治療。納武利尤單抗在胃癌一線免疫治療也進行了系列研究，并取得了陽性的結果。ATTRACTION-4研究[26]發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗聯(lián)合SOX或CapeOX一線治療晚期HER2陰性胃癌患者，兩組都有較高的ORR（57.1%vs.76.5%）和 mPFS（9.7月vs.10.6月）。Checkmate 649研究[27]是一項全球多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床研究，共納入全球多個國家及地區(qū)的2 031例患者?；颊弑浑S機分配到3個治療組，分別接受納武利尤單抗聯(lián)合化療、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗和單純化療治療。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤免疫CPS評分≥5患者人群，對比單純化療，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位OS有明顯改善（14.4月vs.11.1月，P<0.0001），納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位PFS同樣較單純化療組有明顯差異（7.7月vs.6.0月；P<0.0001）。同時研究發(fā)現(xiàn)，在所有隨機人群中同樣也觀察到OS獲益?；贑heckMate 649和ATTRACTION-4研究結果，納武利尤單抗+化療已經(jīng)成為PD-L1 CPS≥5乃至全人群的標準一線治療。2021年CSCO指南中，納武利尤單抗聯(lián)合化療作為晚期HER2陰性胃癌（CPS≥5）一線治療的Ⅰ級推薦。

帕博利珠單抗（pembrolizumab）也是人源化的、具有高親和力的PD-1單克隆抗體。Ⅱ期的KEYNOTE059研究發(fā)現(xiàn)[28]帕博利珠單抗在晚期胃癌后線治療中ORR為11.6%，中位OS為5.6個月，亞組分析發(fā)現(xiàn)PD?L1陽性患者比PD?L1陰性患者具有更高的 ORR（15.5%vs.6.4%），表明PD?L1陽性患者更易從帕博利珠單抗中獲益，因此2017年9月FDA批準帕博利珠單抗用CPS≥1、PD?L1陽性晚期胃癌三線治療。在胃癌二線免疫治療探索中，Keynote061研究[29]比較晚期胃癌患者（CPS≥1）二線使用帕博利珠單抗或單藥紫杉醇的療效，結果顯示：兩組間中位OS分別為9.1個月和8.3個月（P=0.0421），中位PFS時間為1.5個月和4.1個月，總體來說胃癌二線單藥帕博利珠單抗未取得陽性結果。在晚期HER2陰性的胃癌一線Keynote062研究[30]中，也沒有發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗組或者聯(lián)合化療組較單純化療組較有顯著的OS的改善。但綜合分析Keynote059/061/062研究中的dMMR或者MSI-H人群發(fā)現(xiàn)，對于MSI-H或者dMMR的胃癌患者，帕博利珠單抗單藥或者聯(lián)合化療有較高的ORR、中位PFS及中位OS[31]。2022年CSCO指南推薦MSI-H或者dMMR患者一線使用帕博利珠單抗單抗治療。

信迪利單抗是我國研發(fā)的PD-1抗體，其Ⅲ期ORIENT16研究[32]入組初治650例晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌患者，按1:1隨機接受聯(lián)合信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合化療。研究結果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑+化療組相比，信迪利單抗+化療組在CPS≥5的患者（中位OS：18.4vs.12.9月，P=0.0023）和整體患者中OS均顯著延長（中位OS：15.2vs.12.3月，P=0.0090）。在PFS方面，信迪利單抗+化療組CPS≥5的患者（mPFS 7.7vs.5.8月，P=0.0002）和所有患者（mPFS 7.1vs.5.7月，P<0.0001）均優(yōu)于化療組。CPS≥5患者中信迪利單抗聯(lián)合化療組ORR明顯高于化療組，分別為72.8%和59.6%，中位DoR分別為8.4和5.5個月。所有接受治療的患者中，信迪利聯(lián)合化療組發(fā)生3級治療相關不良事件為59.8%，安慰劑+化療組為52.5%，兩組間無明顯差異?；谝陨涎芯?，2022年CSCO指南將信迪利單抗聯(lián)合化療寫進一線治療推薦。

3.2 PD-L1抗體

Avelumab是一種人源性抗PD-L1單克隆抗體，作為晚期胃癌患者一線維持或二線治療的藥物，具有良好的臨床活性及耐受性[33]。JAVELIN Gastric 100是一項Ⅲ試驗[34]，比較了阿維單抗和化療分別作為一線維持治療對HER2陰性胃癌患者的療效。在全部或明確為PD-L1陽性的晚期胃癌/胃食管結合部腺癌患者中，Avelumab維持治療對比繼續(xù)化療OS未見顯著獲益。然而，Avelumab維持治療的不良反應較繼續(xù)化療輕，并顯示出反應時間延長等臨床優(yōu)勢。

恩沃利單抗是中國首個上市的PD-L1抗體，基于其國內多中心、單臂KN035-CN-006Ⅱ期研究結果[35]，dMMR或者MSI-H晚期胃癌組患者ORR為44.4%，1年OS率為83.3%，恩沃利單抗于2021年11月被批準用于不可切除或轉移性的MSI-H/dMMR成人晚期實體瘤患者的治療，也被寫進2022年胃癌CSCO指南的推薦。

3.3 PD-1聯(lián)合 CTLA-4治療

CTLA-4抗體有可能阻斷關鍵的協(xié)同抑制信號，從而導致晚期胃癌患者T細胞活化?？笴TLA-4聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療可能會產(chǎn)生協(xié)同作用，增強抗腫瘤效果。在Checkmate032研究[36]中，納武利尤單藥或聯(lián)合Ipilimumab后線治療晚期胃癌，納武利尤單抗1 mg/kg聯(lián)合Ipilimumab 3 mg/kg組的ORR達到24%，中位OS達到6.9個月。但在Checkmate649研究[27]中，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab一線治療晚期胃癌患者（CPS≥5），ORR為27%，中位PFS為2.8個月，較化療組無明顯改善?？笴TLA-4聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療是否一定會給胃癌患者帶來療效，可能需要篩選優(yōu)勢人群。

3.4 PD-1/CTLA-4雙特異性抗體

PD-1聯(lián)合CTLA-4的雙免治療可能帶來一定療效，但不良反應較單免治療明顯增加。AK104是一種PD-1/CTLA-4雙抗，今年ASCO會議報告AK104聯(lián)合XELOX在胃癌癥隊列的Ⅰb/Ⅱ期研究結果[37]，探索了免疫雙抗的療效和安全性。研究共入組96例患者，ORR為65.9%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為92.0%，mPFS為7.10月，mOS為17.41月。目前Ⅲ期研究正在進行中，AK104聯(lián)合化療可能是晚期胃癌患者潛在的新一線治療選擇。

3.5 免疫聯(lián)合靶向治療

基于眾多的胃癌免疫治療研究，目前免疫治療在晚期HER2陰性胃癌治療中占據(jù)重要的一席之地。除了免疫聯(lián)合化療在晚期胃癌治療中占據(jù)重要地位，其他聯(lián)合的方式如免疫聯(lián)合抗血管靶向、免疫聯(lián)合其他靶向等治療模式也在進行研究并取得一定成果。這些治療模式的探索也為晚期胃癌患者帶來更多的選擇。

抗PD-1與抗VEGFR-2同樣具有協(xié)同效應，能減少T細胞耗竭、增強抗腫瘤免疫。免疫聯(lián)合抗血管治療模式也是很多腫瘤治療方案的探索，晚期胃癌的治療中，也有很多Ⅰ期或者Ⅱ期臨床研究的探索。REGONIVO[38]探索了納武尤利單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療晚期胃癌或結直腸癌的安全劑量和臨床獲益率。其中胃癌亞組研究結果顯示，瑞戈非尼聯(lián)合納武尤利單抗中位PFS為5.6個月，中位OS為12.3個月，ORR為44%。但由于例數(shù)較少，是否在擴大樣本中能有相同的療效，需要進一步驗證。NivoRam研究[39]入組46例一線治療失敗的晚期胃癌患者，二線給予納武利尤單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗治療，結果顯示，ORR為26.7%，DCR為62.2%，中位OS達9個月。而在EPOC1706的研究[40]中，探索了晚期胃癌一線或者二線予帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的療效，29例患者入組，其中20例患者達到客觀緩解，ORR為69%，中位PFS為7.1個月，中位OS未達到。卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療續(xù)貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的Ⅱ期臨床試驗中[41]，HER2陰性的晚期胃癌患者一線先接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合CaPOX方案4～6療程，之后給予卡瑞麗珠+阿帕替尼維持治療?；颊逴RR為58.3%，DCR為76.7%。中位OS為14.9個月，中位PFS為6.8個月。免疫聯(lián)合抗血管治療目前已有的證據(jù)多為Ⅰ、Ⅱ期研究結果，免疫聯(lián)合抗血管的治療模式目前正在進一步的探索。

HER2陽性的胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療目前仍為標準治療。有研究報道，曲妥珠單抗可以刺激HER2特異性T細胞應答，增加腫瘤PD-L1表達，抗PD-1抗體有助于曲妥珠單抗增強T細胞特異性免疫，抗HER2聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體在理論上有協(xié)同作用。一項Ⅱ期研究[42]探索帕博利珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陽性胃食管結合部腺癌的療效，入組37例患者，結果顯示ORR達到91%，DCR為100%，中位PFS為13.0個月?；谠撉捌谘芯康慕Y果，Ⅲ期臨床研究Keynote-811已經(jīng)開展，比較帕博利珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合化療與曲妥珠單抗聯(lián)合化療對 HER2陽性晚期胃癌患者的有效性和安全性，2021年ASCO公布中期結果，提示兩組的ORR分別為74.4%和51.9%（P=0.00006），雖然最終的PFS及OS結果還沒公布，但基于中期數(shù)據(jù)，2022年CSCO指南對HER2陽性患者予化療聯(lián)合曲妥珠單抗+帕博利珠單抗的Ⅲ級推薦。

4 小結

目前晚期胃癌主要是以藥物治療為主的綜合治療，盡管晚期胃癌患者預后較差，但新型化療藥物、靶向藥物的出現(xiàn)給晚期胃癌的綜合治療帶來了新的希望。目前一些新型化療藥物、靶向治療、免疫治療還在進行臨床研究，也有了一些初步的療效報道。同時，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合其他藥物的治療模式也在不斷探索中，這將給患者帶來新的選擇，也將給晚期胃癌患者帶來更大的生存獲益。