咳嗽變異性哮喘病理機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

婁南南 郭晶 馬香 蓋中濤

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，不伴有明顯喘息的一種特殊類型的哮喘，也是中國兒童及成人慢性咳嗽的最常見原因[1-4]。CVA是由Glauser[5]在1972年首次描述，后由Corrao等[6]在1979年完善并首次提出了CVA的概念。研究表明，CVA 占中國慢性咳嗽的33%，在兒童慢性咳嗽中占41.95%，大約30%～40%的CVA患者會發(fā)展為典型哮喘[1,4,7]，已經(jīng)成為呼吸系統(tǒng)疾病中的重要組成部分。近年來，針對CVA的研究取得了較大進(jìn)展，筆者將從其病理機(jī)制和治療方法等方面進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生認(rèn)知，進(jìn)而提高哮喘控制水平。

一、CVA病理機(jī)制

(一)慢性氣道炎癥

慢性氣道炎癥被認(rèn)為是哮喘的本質(zhì)，氣道的炎癥程度與哮喘控制水平密切相關(guān)。通過對哮喘患者誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞數(shù)的分析，可將其分成嗜酸性粒細(xì)胞增多型哮喘、中性粒細(xì)胞增多型哮喘、粒細(xì)胞缺乏型哮喘及混合細(xì)胞型哮喘4種炎癥表型[8]。研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞增多型哮喘是最常見的炎癥表型，該表型對抗炎療法[吸入性皮質(zhì)類固醇(inhaled corticosteroids, ICS)治療]反應(yīng)良好，而非嗜酸性粒細(xì)胞增多型哮喘則對ICS的治療反應(yīng)不良，其中，混合細(xì)胞型哮喘是最難治的炎癥表型[9-14]。哮喘的慢性炎癥涉及所有氣道，與中央氣道相比，小氣道的炎癥程度可能更高[15-16]。肺活體標(biāo)本和尸檢標(biāo)本的研究表明，小氣道和大氣道均有炎癥性受累[17-18]。越來越多的證據(jù)表明，炎癥浸潤不僅影響哮喘患者的大氣道，還累及小氣道[19-20]。此外，高分辨率CT掃描顯示，輕度哮喘中也存在小氣道炎癥、氣道重塑等，定量CT檢測指標(biāo)還可以預(yù)測未來的肺功能下降[21-22]。

與哮喘一樣，CVA也擁有4種炎癥表型，最常見的炎癥表型是嗜酸性粒細(xì)胞表型[23-25]。Matsuoka等[25]研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞增多型哮喘或混合細(xì)胞型哮喘表型的CVA患者通常需要更高劑量的ICS才能獲得良好的哮喘控制。而Rybka-Fraczek等[26]認(rèn)為，CVA患者對ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑(long-acting bete2-agonist，LABA)治療的反應(yīng)與其炎癥表型無關(guān)。盡管一些研究表明，CVA與典型哮喘具有相似的嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥水平[27-28]；但也有研究顯示，CVA的氣道炎癥較輕[29-30]。有學(xué)者認(rèn)為，CVA的慢性氣道炎癥主要表現(xiàn)為小氣道通氣功能改變，大氣道沒有明顯受損[29]。

(二)支氣管高反應(yīng)性(bronchial hyper-responsiveness，BHR)

BHR是哮喘的一種特征性功能異常，其特征是對刺激的反應(yīng)過度或過早地收縮氣道。目前，氣道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及免疫細(xì)胞被認(rèn)為是BHR發(fā)生和進(jìn)展的主要靶點。根據(jù)免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同，哮喘可分為Th2型[主要是嗜酸性粒細(xì)胞增多型哮喘，分泌白細(xì)胞介素4(interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-13等]、非Th2型(主要是中性粒細(xì)胞增多型哮喘)，分泌IL-6、腫瘤壞死因子α等)，也稱高T2哮喘和低T2(或非T2)哮喘[31]。臨床上，高T2哮喘與過敏性疾病及血液和氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞水平增高有關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞與Th2細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)可以共同引起氣道炎癥、支氣管收縮和氣道重塑[32-33]。BHR與氣道炎癥及氣道修復(fù)有關(guān)，并且通過抗哮喘治療可部分逆轉(zhuǎn)[16]。長期無癥狀的BHR患者在隨訪 2～3 年后可出現(xiàn)臨床哮喘[34]，抑制BHR可能會有利于哮喘的緩解[35-37]。

研究表明，CVA在BHR方面與典型哮喘具有相似之處[27-28]；但也有學(xué)者認(rèn)為CVA的BHR較輕[30，38-39]。Obase等[40]研究認(rèn)為，CVA的中央和外周氣道阻塞、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥及其BHR程度都比中度哮喘更低，與間歇性的輕度哮喘相似。研究表明，BHR的增加可能會致使CVA向典型哮喘進(jìn)展[27]。

(三)氣道重塑

氣道重塑是哮喘的特征性結(jié)構(gòu)變化，哮喘的反復(fù)發(fā)作或病程延長均可導(dǎo)致氣道的結(jié)構(gòu)改變。哮喘患者的尸檢結(jié)果顯示黏膜下水腫、血管增生、基底膜增厚和氣管壁增厚等[41]。在哮喘患者的支氣管黏膜活檢中也報道了許多特征，如網(wǎng)狀基底膜增厚、黏膜或黏膜下炎癥、黏膜下腺體增生或黏膜下平滑肌增生等[42]。這些結(jié)構(gòu)改變主要歸因于嗜酸性粒細(xì)胞浸潤引起的慢性炎癥，進(jìn)而產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β、半胱氨酸白三烯、血小板衍生生長因子等。其中，氣管壁增厚與疾病嚴(yán)重程度、肺功能損傷和氣道狹窄有關(guān)。而氣道變窄與氣道平滑肌收縮、黏液分泌過多、氣道水腫及氣道重塑關(guān)系密切[16]。進(jìn)行性氣道重塑會導(dǎo)致難治性哮喘，其特征是不可逆氣流受限及持續(xù)氣道高反應(yīng)性[43]。

與哮喘一樣，已經(jīng)證實了CVA同樣存在氣道重塑[44]。慢性咳嗽的氣道重塑可能是繼發(fā)于氣道慢性炎癥，也可能是長期咳嗽機(jī)械刺激的結(jié)果[45]。構(gòu)建豚鼠長期咳嗽模型的研究表明，咳嗽動作對氣道壁造成的創(chuàng)傷性機(jī)械應(yīng)力，可引起中性粒細(xì)胞氣道炎癥和咳嗽過敏；即使沒有炎癥存在，反復(fù)咳嗽本身就會誘導(dǎo)氣道重塑，從而促成持續(xù)咳嗽的正反饋機(jī)制[46]。與經(jīng)典哮喘相比，CVA顯示較輕程度的氣道重塑[27，44，47]。

二、CVA治療方案

哮喘控制治療要盡早，堅持長期、規(guī)范、持續(xù)、個體化的原則，以期達(dá)到臨床癥狀控制、保證正?；顒樱约皽p少急性發(fā)作、死亡、肺損傷和藥物不良反應(yīng)的目標(biāo)[16，48]。急性發(fā)作期治療重點是抗炎和平喘，以便快速緩解癥狀；慢性持續(xù)期是長期抗炎，降低氣道反應(yīng)性，防止氣道重塑，避免危險因素和自我保健。CVA的防治原則及目標(biāo)與典型哮喘基本相同。對于有明確過敏原的典型哮喘及CVA患者，還要采取環(huán)境控制措施，盡量減少暴露，這是預(yù)防哮喘發(fā)作最有效的辦法[48-49]。

(一)ICS治療

全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma，GINA)推薦所有青少年和成人哮喘患者均應(yīng)接受含有 ICS的控制治療[16]。ICS對治療Th2驅(qū)動的炎癥有效，但對非嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的療效較差[50]。Ntontsi等[51]認(rèn)為，非嗜酸性粒細(xì)胞增多型哮喘是一種無法在ICS治療中獲益的表型，因此，必須加用其他藥物聯(lián)合治療。在單用ICS治療效果不理想時，成人首選聯(lián)用LABA，而兒童主要以增加ICS劑量為主，當(dāng)然也可以選擇聯(lián)用白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists，LTRA)。輕度哮喘首選低劑量ICS+福莫特羅按需使用，對于大劑量ICS+LABA仍然不能控制的慢性重度持續(xù)性哮喘，可以選擇附加小劑量激素口服維持治療[16，48，52-54]。

美國胸科醫(yī)師協(xié)會指南建議，CVA患者治療的首選是ICS，其次是白三烯調(diào)節(jié)劑[55]。中國咳嗽及哮喘診治指南推薦ICS聯(lián)合LABA或單獨使用ICS治療CVA至少8周，大部分患者使用單用ICS或 ICS+LABA 治療有效，但也有少數(shù)患者停藥后會再復(fù)發(fā)，因此，需要長期治療[48-49]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不正規(guī)治療的CVA患者在未來3～4年間有30%～40%的可能發(fā)展成典型哮喘；長期使用ICS可能會減少CVA發(fā)展成哮喘的概率，但是具體用藥療程尚不清晰[7]。

(二)β2受體激動劑

短效β2受體激動劑(short-acting bete2-agonist，SABA)是治療輕度至中度哮喘急性發(fā)作的首選藥物，也可用于預(yù)防運(yùn)動性哮喘發(fā)作[48]。GINA不再建議單獨使用SABA治療哮喘，當(dāng)按需使用SABA治療時應(yīng)與低劑量ICS聯(lián)合使用[16，56]。GINA也不建議長期單用LABA[16，48]，而是推薦LABA與ICS共同用于中度至重度慢性持續(xù)哮喘的長期治療[57]。

支氣管擴(kuò)張劑對CVA存在著診斷及治療的雙重作用，但不建議選擇支氣管擴(kuò)張劑單用作為CVA的維持治療[58]，通常與ICS聯(lián)合使用。研究已經(jīng)證實，ICS與LABA聯(lián)用比單用ICS或單用LABA可以更加快速有效地緩解CVA患者的咳嗽癥狀，但還需要更多的臨床研究證據(jù)支持[52]。

(三)白三烯調(diào)節(jié)劑

白三烯調(diào)節(jié)劑包括5-脂氧合酶抑制劑和LTRA，在我國主要使用 LTRA。ICS與LTRA聯(lián)用可起協(xié)同作用，能有效緩解氣道炎癥、降低BHR并改善肺功能[59-61]。GINA推薦LTRA單獨用于輕度哮喘或與ICS 聯(lián)合用于中度至重度哮喘的長期控制治療。當(dāng)單獨用作哮喘控制時，LTRA的治療效果通常低于ICS，用作附加治療時還可減少中至重度哮喘所需的ICS劑量。然而，LTRA作為哮喘附加治療的效果不如LABA[16，48]。

LTRA同樣被推薦用于CVA 患者的治療，尤其適合無法使用激素或激素治療無效者。多中心臨床研究顯示，單用LTRA治療4周能有效緩解CVA患者的咳嗽癥狀，在臨床上常使用LTRA聯(lián)合ICS治療CVA，療效明顯高于單用ICS治療，對肺功能的改善也更好[61-65]。對于單用ICS療效不佳或者氣道炎癥嚴(yán)重的CVA患者，可以考慮加用LTRA治療[16，48]。已有指南證實了該類藥物的重要性，認(rèn)為LTRA在CVA治療中的療效高于經(jīng)典哮喘[66]。

(四)其他藥物

其他治療哮喘的藥物有茶堿類、抗膽堿類、甲磺司特、色甘酸鈉、生物靶向藥物等，但CVA患者使用較少，目前尚未有相關(guān)指南推薦將其用于CVA患者的治療[48-49，52]。新近研究顯示，色甘酸鈉可以緩解耐藥性CVA患者的咳嗽癥狀，并可抑制中性粒細(xì)胞炎癥；LTRA聯(lián)合ICS或氯雷他定在CVA的治療效果上是等效的，且后者依從性更高；ICS、LTRA、酮替芬三藥聯(lián)合使用療效明顯優(yōu)于兩藥聯(lián)用及單藥使用，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，用藥安全[67-69]。

三、總結(jié)

綜上，CVA與哮喘既有相似的病理基礎(chǔ)，又在某些方面存在一定差異，治療方案也有所不同。目前，對已確診的哮喘患者有明確的分期分級的防治措施，基于哮喘控制水平的治療措施也已獲得了大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支撐。與之相比，CVA患者的治療方案及用藥療程尚不十分明確，仍需大量臨床研究提供相關(guān)證據(jù)。CVA作為一種特殊類型的哮喘，需要更深入的研究來認(rèn)識和控制，其危險因素及預(yù)防措施也需進(jìn)一步研究探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)婁南南：醞釀和設(shè)計實驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、起草文章；郭晶：支持性貢獻(xiàn)；馬香：指導(dǎo)；蓋中濤：獲取研究經(jīng)費、指導(dǎo)