2022年版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)《乳腺癌診療指南》輔助治療更新要點(diǎn)解讀

吳雪雪， 周金妹， 王 濤

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)《乳腺癌診療指南》自2017年頒布以來，極大地推進(jìn)了我國乳腺癌的規(guī)范化診療。為了更好地滿足臨床需求，秉持其一貫的基于循證醫(yī)學(xué)更新證據(jù)、吸收國內(nèi)外最新研究進(jìn)展、考慮醫(yī)保政策改變、兼顧藥物可及性的原則，在2021年版CSCO《乳腺癌診療指南》基礎(chǔ)上，結(jié)合研究進(jìn)展，2022年4月對指南再次進(jìn)行更新。新版指南關(guān)于乳腺癌輔助治療更新的要點(diǎn)主要聚焦于新輔助治療后的輔助治療及輔助治療強(qiáng)化策略。本文基于2022年版CSCO《乳腺癌診療指南》解讀乳腺癌輔助治療的新策略。乳腺癌輔助治療的選擇主要基于激素受體(hormone receptor,HR)狀態(tài)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)分級及多基因檢測結(jié)果；輔助治療的目的是降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，爭取治愈。因此，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群的輔助升級治療一直是研究關(guān)注的焦點(diǎn)。此外，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累及治療理念的轉(zhuǎn)變，新輔助治療的價(jià)值從過去的降期保乳、保腋窩，推進(jìn)到獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者生存質(zhì)量。目前，國內(nèi)外指南一致推薦具有一定腫瘤負(fù)荷(≥T2/N1)的HER2陽性/三陰性乳腺癌優(yōu)選新輔助治療，新輔助治療后未達(dá)病理完全緩解(non-pathologic complete response，non-pCR)患者的輔助強(qiáng)化治療策略亦取得了長足進(jìn)步。

1 更新要點(diǎn)之一：HER2陽性乳腺癌輔助治療新策略

NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA等研究奠定了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)地位，雙靶治療顯著提高了病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)率，但仍有約40%患者不能獲得pCR，non-pCR患者的預(yù)后明顯差于pCR患者。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別最高的KATHERINE研究可謂是non-pCR患者術(shù)后輔助強(qiáng)化治療策略探索的里程碑。該研究入組了1 486例cT1-4N0-3M0、HER2陽性，經(jīng)足療程新輔助治療后存在乳腺或腋窩淋巴結(jié)殘存浸潤性腫瘤的患者，探索術(shù)后更換抗體偶聯(lián)藥物恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)相較于繼續(xù)予曲妥珠單抗治療的預(yù)后差異。結(jié)果顯示T-DM1可顯著改善患者的3年無侵襲性疾病生存率(invasive disease-free survival,iDFS)(88.3% vs 77.0%，HR=0.50，95%CI：0.39～0.64)，乳腺癌侵襲性復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，各亞組均可觀察到獲益趨勢[1]?；诖耍掳嬷改贤扑]non-pCR者使用T-DM1。但鑒于KATHERINE研究中術(shù)前接受雙靶治療的比例僅約20%，且目前缺乏對比T-DM1與曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶輔助治療療效的研究數(shù)據(jù)，以及T-DM1的血小板計(jì)數(shù)下降、肝酶升高等不良反應(yīng)和藥品的可及性，對于新輔助治療后腫瘤退縮的不同情況，專家共識有不同的推薦：對于接近pCR者(如Miller&Payen分級達(dá)3～4級)，專家組傾向繼續(xù)使用雙靶治療；對于腫瘤退縮不明顯者(如Miller&Payen分級為1～2級)，專家組傾向換用T-DM1治療。APHINITY研究顯示在化療+曲妥珠單抗輔助治療基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗可使患者的6年iDFS風(fēng)險(xiǎn)下降24%(HR=0.76，95%CI：0.64～0.91)，絕對獲益率為2.8%，淋巴結(jié)陽性的高危人群的6年iDFS率近88%，絕對獲益率達(dá)到4.5%(HR=0.72，95%CI：0.59～0.87)，并且不論HR狀態(tài)如何都能從曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的治療中獲益，HR陰性患者的iDFS絕對獲益率為2.5%(HR=0.73，95%CI：0.59～0.92)，HR陽性患者的iDFS絕對獲益率為3.0%(HR=0.83，95%CI：0.63～1.10)[2]。基于該研究中雙靶展示的優(yōu)異療效、安全性及其良好的可及性，無論新輔助為曲妥珠單抗(H)單靶還是曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗(HP)雙靶，獲得pCR患者的術(shù)后1級推薦均為HP雙靶。ExteNET研究探索了新輔助/輔助曲妥珠單抗治療結(jié)束后奈拉替尼輔助強(qiáng)化治療1年的價(jià)值，結(jié)果顯示奈拉替尼組iDFS絕對獲益率為2.5%(90.2% vs 87.7%，HR=0.73，P=0.008 3)，HR陽性亞組獲益更為明顯(絕對獲益率5.1%，HR=0.58)[3]。因此，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，即淋巴結(jié)陽性、新輔助治療后non-pCR的乳腺癌患者，1年曲妥珠單抗輔助治療完成后繼續(xù)使用1年奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療可顯著獲益?；谠撗芯拷Y(jié)果以及奈拉替尼的可及性(我國獲批適應(yīng)證并納入醫(yī)保目錄)，對所有淋巴結(jié)陽性患者，無論輔助階段是采用H單靶還是HP雙靶，新版指南都推薦可以考慮序貫?zāi)卫婺嶙鳛槲ㄒ坏膹?qiáng)化治療方案(Ⅰ/Ⅱ級推薦)。同時(shí)，對于新輔助治療后non-pCR患者的Ⅲ級推薦中，亦新增HP后序貫?zāi)卫婺?。ExteNET研究中關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的結(jié)局，所有接受奈拉替尼的患者在總?cè)巳褐械腃NS事件的發(fā)生率均較低：在HR陽性亞組中(n=1 334)，奈拉替尼組 vs 安慰劑組的5年腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率為0.7%(95%CI：0.2～1.7) vs 2.1%(95%CI：1.1～3.5)；5年無CNS疾病生存率達(dá)到98.4%[3]。對于HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，抗HER2靶向治療已顯示出明確的療效。CSCO《乳腺癌腦轉(zhuǎn)移專家共識》中推薦，對于HER2陽性乳腺癌的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，如果局部癥狀輕微且得到控制，應(yīng)選擇抗HER2治療，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)等抗HER2藥物[4]。

2 更新要點(diǎn)之二：三陰性乳腺癌輔助治療新策略

三陰性乳腺癌侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，因此一直是強(qiáng)化治療研究的重點(diǎn)，化療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)主要聚焦于鉑類和卡培他濱。PATTERN研究結(jié)果顯示，與氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺3周期序貫多西他賽3個(gè)周期(FEC*3-T*3)相比，6周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑(PCb)輔助化療方案的5年無病生存率(disease-free survival，DFS)更優(yōu)(86.5% vs 80.3%，HR=0.65，P=0.03)，5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant disease-free survival，DDFS)和5年無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)均顯著優(yōu)于FEC-T組(92.6% vs 87.9%，HR=0.59，P=0.05；91.2% vs 84.4%，HR=0.54，P=0.01)，兩組患者的總生存期(overall survival，OS)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(93.4% vs 89.8%，HR=0.71，P=0.22)，兩組方案的耐受性良好，毒副反應(yīng)譜相似且可控[5]?；诖耍掳嬷改蠈τ诟呶；颊?，Ⅱ級推薦新增紫杉聯(lián)合鉑類(TP)方案；Ⅲ級推薦新增蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉聯(lián)合鉑類(AC-TP)方案；FEC-T方案由Ⅱ級調(diào)整為Ⅲ級推薦。CREATE-X研究結(jié)果首次奠定了新輔助non-pCR患者術(shù)后6～8周期卡培他濱輔助強(qiáng)化治療的地位。該研究納入910例蒽環(huán)和(或)紫杉新輔助化療后non-pCR的HER2陰性乳腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療基礎(chǔ)上接受卡培他濱(1 250 mg/m2，2次/d，服藥2周后停藥1周，3周為1療程)治療6～8周期可顯著提高患者的5年DFS率(74.1% vs 67.6%，HR=0.70，P=0.01)，患者的5年OS率亦顯著改善(89.2% vs 83.6%，HR=0.59，P=0.01)。三陰性乳腺癌患者獲益更顯著，5年DFS率絕對值提升13.7%(69.8% vs 56.1%，HR=0.58)，5年OS率絕對值提高8.5%(78.8% vs 70.3%，HR=0.52)，同時(shí)卡培他濱強(qiáng)化治療組安全性好，毒副作用可耐受[6]。EA1131研究探索了新輔助non-pCR三陰性乳腺癌術(shù)后4周期鉑類治療是否非劣于或優(yōu)于6周期卡培他濱(1 000 mg/m2，2次/d，服藥2周后停藥1周，3周為1療程)，結(jié)果顯示以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療療效并不劣于或優(yōu)于卡培他濱。在基底型三陰性乳腺癌患者中，鉑類治療組和卡培他濱治療組的3年iDFS率分別為42%(95%CI：30～53)和49%(95%CI：39～59)，HR=1.06(95%CI：0.62～1.81)；在非基底型三陰性乳腺癌患者中，鉑類治療和卡培他濱治療的3年iDFS率分別為46%(95%CI：25～65)和69%(95%CI：45～83)，HR=1.94(95%CI：0.69～5.45)，且毒性較大，再次證實(shí)了卡培他濱輔助強(qiáng)化治療的價(jià)值[7]。SYSUCC-001研究則證實(shí)了初始輔助化療結(jié)束后患者序貫1年卡培他濱(650 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用1年)節(jié)拍強(qiáng)化治療的價(jià)值，卡培他濱組5年DFS率(82.8% vs 73.0%，HR=0.64，P=0.03)、5年DDFS率(85.8% vs 75.8%，HR=0.60，P=0.02)均顯著高于觀察組，兩組5年OS率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(85.5% vs 81.3%，HR=0.75，P=0.22)，節(jié)拍化療的安全性良好，83%的患者可以順利完成全程治療而沒有發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)[8]。靶向治療在三陰性乳腺癌領(lǐng)域已有所進(jìn)展，對于攜帶BRCA突變者，OlympiA研究顯示奧拉帕利序貫輔助強(qiáng)化治療將3年浸潤性癌或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%，將遠(yuǎn)端疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%，3年iDFS率提高8.8%，3年OS率提高3.7%[9]?；诖?，新版指南推薦其作為胚系BRCA突變患者non-pCR的輔助治療(Ⅱ級，1B)；對于淋巴結(jié)陽性或腫瘤>2 cm，且胚系BRCA突變患者，推薦標(biāo)準(zhǔn)化療后序貫奧拉帕利1年(Ⅱ級，1B)。

除上述化療及靶向治療進(jìn)展外，免疫治療在三陰性乳腺癌亦取得了重大進(jìn)展。三陰性乳腺癌免疫原性、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞水平、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)表達(dá)水平和非同義突變水平高于其他亞型，是免疫治療首先取得成功的乳腺癌亞型。KEYNOTE-522研究入組了未經(jīng)治療、無轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者(T1cN1-2或T2-4N0-2)，隨機(jī)接受帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合4周期紫杉醇+卡鉑(TCb)序貫4周期多柔比星或表柔比星+環(huán)磷酰胺(AC)，術(shù)后接受9周期輔助帕博利珠單抗或安慰劑治療，結(jié)果顯示聯(lián)合帕博利珠單抗治療可以顯著提高患者的pCR率(64.8% vs 51.2%，P=0.000 55)和3年無事件生存(event-free survival,EFS)率(84.5% vs 76.8%，HR=0.63)。探索性分析顯示帕博利珠單抗的獲益與PD-L1表達(dá)水平無關(guān)，在PD-L1陽性人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組的pCR率為68.9% vs 54.9%，EFS事件風(fēng)險(xiǎn)降低了33%；在PD-L1陰性人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組的pCR率為45.3% vs 30.3%，EFS事件風(fēng)險(xiǎn)降低了52%。此外，未發(fā)生新的不良事件。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率為78%(死亡事件發(fā)生率為0.4%)，安慰劑聯(lián)合化療組為73%(死亡事件發(fā)生率為0.3%)。主要不良反應(yīng)包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、疲乏等[10-11]?；诖搜芯拷Y(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于高危、早期三陰性乳腺癌的新輔助治療，并在術(shù)后繼續(xù)使用帕博利珠單抗單藥作為輔助治療，同時(shí)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南也進(jìn)行了相應(yīng)推薦，考慮PD-1抑制劑在我國市場的可及性，新版指南推薦新輔助治療已使用PD-1抑制劑的患者，在輔助治療中繼續(xù)使用PD-1抑制劑滿1年(Ⅲ級，2B)。

3 更新要點(diǎn)之三：HR陽性乳腺癌輔助治療新策略

對于HR陽性、HER2陰性早期乳腺癌患者，尤其是合并高危因素者，接受規(guī)范的輔助治療后仍面臨一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，臨床研究一直在探索更有效的輔助內(nèi)分泌治療模式。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin dependent kinase 4/6,CDK4/6)在癌細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控中起關(guān)鍵作用，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善了晚期乳腺癌患者的生存，改變了治療格局。monarchE研究探索了在輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合2年阿貝西利是否可以改善HR陽性、HER2陰性高危早期乳腺癌患者(淋巴結(jié)陽性≥4個(gè)；1～3個(gè)淋巴結(jié)陽性同時(shí)伴有腫物≥5 cm或組織學(xué)分級3級或Ki67≥20%)的預(yù)后。結(jié)果顯示，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療可顯著改善患者的iDFS率(88.8% vs 83.4%，HR=0.7，P<0.000 1)，亦改善了患者的無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率(90.3% vs 86.1%，HR=0.69，P<0.000 1)。在所有預(yù)設(shè)的亞組中，患者均有獲益。monarchE研究的安全性數(shù)據(jù)與阿貝西利既往研究的安全性特征一致，并未觀察到新的安全性信號[12-13]。目前，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療(他莫昔芬或芳香化酶抑制劑)用于HR陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陽性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的早期乳腺癌患者的輔助治療的適應(yīng)證已經(jīng)在FDA、我國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)獲批。因此，新版指南新增高危人群分層，包括淋巴結(jié)陽性≥4個(gè)，或1～3個(gè)淋巴結(jié)陽性伴有G3/T≥5 cm，或Ki67≥20%，Ⅰ級推薦內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿貝西利強(qiáng)化。

4 小結(jié)

綜上所述，新版指南對于輔助治療的更新，彰顯了CSCO指南“基于證據(jù)、兼顧可及性”的一貫特點(diǎn)，在分類治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步體現(xiàn)分層治療，關(guān)注新輔助治療對術(shù)后輔助治療的影響，充實(shí)了新輔助治療后的輔助治療、輔助治療后續(xù)強(qiáng)化治療內(nèi)容。在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師應(yīng)基于CSCO《乳腺癌診療指南》為患者制定精準(zhǔn)、規(guī)范的診療策略，T-DM1、奈拉替尼、鉑類、卡培他濱、奧拉帕利、PD-1抑制劑、阿貝西利等新的臨床治療策略為乳腺癌患者提供了進(jìn)一步治愈的希望，但仍需探索新的生物靶標(biāo)以進(jìn)一步篩選新輔助治療后輔助治療的優(yōu)勢人群和強(qiáng)化輔助治療的優(yōu)勢人群，細(xì)化分層，精準(zhǔn)治療，達(dá)到更優(yōu)的治療格局。