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    地西他濱聯(lián)合維奈克拉與地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年初治急性髓系白血病的臨床療效比較

    2022-12-03 14:35:38張?jiān)娂?/span>許旋旋唐元艷
    中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué) 2022年11期
    關(guān)鍵詞:克拉粒細(xì)胞誘導(dǎo)

    張?jiān)娂眩?許旋旋, 唐元艷

    急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種好發(fā)于老年人群的血液腫瘤,在65歲左右發(fā)病率較高,患者5年生存率不理想[1]。據(jù)報(bào)道,AML約占所有白血病的60%,老年患者由于體能狀態(tài)差、合并癥多及存在耐藥基因等因素使其不能耐受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案[2]。地西他濱聯(lián)合CAG方案(阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細(xì)胞集落刺激因子)是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的治療AML的方案。B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)抑制劑維奈克拉于2018年11月21日獲得美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn),與去甲基化藥物(hypomethylation agent,HMA)組合作為一線藥物治療75歲以上新發(fā)的或無法耐受高強(qiáng)度化療的AML患者[3]。這種方案逐漸被接受并應(yīng)用到臨床,但與現(xiàn)行普遍方案的臨床療效比較尚少。鑒此,本研究選取了29例不適合強(qiáng)化化療的老年初治AML患者作為觀察對(duì)象,分別采用地西他濱聯(lián)合維奈克拉方案和地西他濱聯(lián)合CAG方案進(jìn)行治療,比較兩者的療效和安全性,為不適合強(qiáng)化化療的老年初治AML患者誘導(dǎo)治療方案的選擇提供參考。

    1 對(duì)象與方法

    1.1研究對(duì)象 選擇我院2016年5月至2022年2月收治的不適合接受強(qiáng)化化療的老年初治AML患者29例。根據(jù)患者病情推薦治療方案供患者選擇,并依據(jù)患者的選擇情況將其分為維奈克拉組(地西他濱+維奈克拉,17例)和CAG組(地西他濱+CAG方案,12例)。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

    表1 兩組基線資料比較[M(P25,P75),n(%)]

    續(xù)表1

    1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等檢查明確診斷均為AML[急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3)除外][4];(2)初治患者,年齡≥60歲;(3)患者ECOG評(píng)分為0~2分,無嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能損害;(4)經(jīng)與患者及其家屬充分溝通治療方案及其相關(guān)不良反應(yīng)后,患者及家屬考慮選擇采用地西他濱+維奈克拉方案或地西他濱+CAG方案進(jìn)行治療,并簽署化療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有嚴(yán)重的臟器(心、肝、腎)損傷或嚴(yán)重感染無法耐受化療者;(2)合并其他腫瘤疾病者;(3)臨床資料不全者。

    1.3治療方法

    1.3.1 誘導(dǎo)治療 (1)維奈克拉組:地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20120067)20 mg/(m2·d),第1~5天。維奈克拉[商品名:唯可來,艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易(上海)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:HJ20200055]采用劑量爬坡的方式給藥,從100 mg/d逐漸增量至400 mg/d,第1~4天,隨后按400 mg/d繼續(xù)口服,療程28 d。對(duì)于伴有FLT3-ITD突變的患者,加用FLT3抑制劑索拉菲尼治療。為避免腫瘤溶解綜合征,在開始治療前使具有高白細(xì)胞水平的患者口服羥基脲將白細(xì)胞水平降至20×109/L以下。(2)CAG組:地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20120067)20 mg/(m2·d),第1~5天,靜脈注射。阿糖胞苷[商品名:賽德薩,輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20160403]10 mg/m2,1次/12 h,皮下注射,第3~9天。阿克拉霉素5~7 mg/(m2·d),靜脈滴注,第3~6天。粒細(xì)胞集落刺激因子[齊魯制藥有限公司,藥品注冊(cè)證號(hào):S19990049]300 μg/m2,皮下注射,第3~9天,外周血白細(xì)胞>20×109/L時(shí)停用。治療期間定期檢測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能、心功能及骨髓細(xì)胞學(xué)等指標(biāo),根據(jù)患者病情及耐受程度可適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。

    1.3.2 鞏固治療 經(jīng)過上述方案(第1療程)獲得緩解后,繼續(xù)4~6療程鞏固治療,每月1療程,直至復(fù)發(fā)。維奈克拉組患者采用與誘導(dǎo)治療相同的化療方案行鞏固治療;CAG組患者采用HMA,如地西他濱或阿扎胞苷行鞏固治療。若未獲得緩解,則繼續(xù)使用第1療程方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療,觀察緩解情況。若仍未獲得緩解,則改用其他方案,如異基因造血干細(xì)胞移植。

    1.3.3 支持治療 所有患者治療過程中予以護(hù)胃、護(hù)肝、護(hù)心、止吐等治療,定期檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等,同時(shí)加強(qiáng)患者口腔護(hù)理,并積極預(yù)防肛周感染。若患者發(fā)生感染,予以經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,對(duì)于有明確病原學(xué)依據(jù)的感染,根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素治療方案。在骨髓抑制期,血紅蛋白<60 g/L時(shí),予以輸注紅細(xì)胞治療;血小板<20×109/L時(shí),予以輸注血小板治療。

    1.4隨訪 通過門診復(fù)查或電話的方式進(jìn)行隨訪,每3個(gè)月隨訪1次,隨訪內(nèi)容主要為療效評(píng)價(jià)、生存狀態(tài)、復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪截至2022年2月28日。

    1.5療效評(píng)價(jià) 根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。(1)完全緩解(complete remission,CR):臨床無白血病浸潤(rùn)的癥狀和體征,脫離輸血,中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.0×109/L,血小板>100×109/L。(2)形態(tài)學(xué)完全緩解而血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)(CR with incomplete blood count recovery,CRi):除仍有中性粒細(xì)胞減少(<1.0×109/L)或血小板減少(<100×109/L)外符合CR的其他標(biāo)準(zhǔn)。(3)部分緩解(partial remission,PR):臨床癥狀、體征及血細(xì)胞計(jì)數(shù)均有所改善,骨髓原始細(xì)胞比例5%~25%,同時(shí)較治療前下降50%以上。(4)未緩解(non-remission,NR):未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者為未緩解。復(fù)合完全緩解率=(CR+CRi)/總數(shù)×100%??偡磻?yīng)率(overall response rate,ORR)=(CR+CRi+PR)/總數(shù)×100%??偵嫫?overall survival,OS):自化療開始至患者死亡或末次生存隨訪日。無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS):自開始化療之日起至治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡或末次隨訪日。

    1.6不良反應(yīng)評(píng)級(jí) 不良反應(yīng)參照美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)V5.0進(jìn)行評(píng)級(jí)[6]。

    1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用Fisher′s確切概率法。等級(jí)資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,以log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1兩組療效比較 患者隨訪時(shí)間為8.1~70.3個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為27.7個(gè)月。29例隨訪的患者中,有8例存活,均為維奈克拉組,其中5例仍處于緩解階段,行鞏固治療;3例為緩解后復(fù)發(fā),1例患者行造血干細(xì)胞移植,另2例根據(jù)患者意愿予以對(duì)癥支持治療。19例患者死亡(其中維奈克拉組9例,CAG組10例),2例失訪。維奈克拉組的CR率、CRi率、復(fù)合完全緩解率及ORR均高于CAG組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。維奈克拉組中位OS為10.73個(gè)月,CAG組中位OS為8.57個(gè)月,兩組生存預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。維奈克拉組中位PFS為7.93個(gè)月,CAG組中位PFS為5.77個(gè)月,兩組復(fù)發(fā)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

    表2 兩組療效比較[n(%)]

    ?OS生存曲線;?PFS生存曲線

    2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 主要不良反應(yīng)為化療導(dǎo)致的骨髓抑制及其所致的感染和出血。29例中有27例(維奈克拉組16例,CAG組11例)出現(xiàn)了3~4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)。維奈克拉組和CAG組中位粒細(xì)胞缺乏時(shí)間分別為24 d和25 d,中位血小板恢復(fù)時(shí)間分別為20 d和18 d,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。19例患者發(fā)生感染(維奈克拉組10例,CAG組9例),部分患者合并多部位感染,主要感染部位為肺部(維奈克拉組9例,CAG組6例),其次為皮膚軟組織(維奈克拉組2例,CAG組1例)和腸道(維奈克拉組0例,CAG組2例)。8例患者發(fā)生出血(維奈克拉組2例,CAG組6例)。經(jīng)對(duì)癥治療后患者均安全度過骨髓抑制階段,無一例發(fā)生治療相關(guān)死亡。見表3。

    表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[M(P25,P75),n(%)]

    3 討論

    3.1因強(qiáng)化化療的細(xì)胞毒性較強(qiáng),老年AML患者不能耐受,因此需要尋求一種毒性較低的治療方案。地西他濱作為一種去甲基化劑已被歐盟批準(zhǔn)應(yīng)用于AML患者。其起初被批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS),表觀遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)小劑量的地西他濱能夠激活抗癌基因,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化,且地西他濱在AML患者中顯示出了單藥活性,但緩解率有限[7]。雖然部分AML患者對(duì)地西他濱產(chǎn)生反應(yīng),但隨后對(duì)HMA治療產(chǎn)生耐藥性幾乎是不可避免的問題。Chowdhury等[8]首次采用地西他濱聯(lián)合吉姆珠單抗的方案治療12例復(fù)發(fā)難治性AML患者,CR率達(dá)42%且安全性良好。這提示地西他濱聯(lián)合其他藥物是安全有效的,有望提高AML的反應(yīng)率并克服HMA耐藥問題。

    3.2采用由阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細(xì)胞集落刺激因子組成的CAG方案治療復(fù)發(fā)難治AML,CR率可達(dá)83%。CAG方案的作用機(jī)制是利用粒細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)AML細(xì)胞的增殖、分化,使靜止期的AML細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,增加細(xì)胞毒性藥物對(duì)AML細(xì)胞的殺傷作用,從而提高AML的誘導(dǎo)緩解率[9]。臨床試驗(yàn)顯示,CAG方案在老年患者中的CR率為50%,毒性耐受性良好[10]。Qin等[11]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),地西他濱在去甲基化同時(shí)能夠增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物的活性,體現(xiàn)為地西他濱聯(lián)合CAG使患者緩解率進(jìn)一步提高[12-14]。

    3.3維奈克拉是一種抗凋亡蛋白Bcl-2的選擇性小分子抑制劑。Konopleva等[15]首次報(bào)道了單藥維奈克拉治療AML,結(jié)果顯示復(fù)合完全緩解率為19%,但單藥應(yīng)用容易出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。有體外實(shí)驗(yàn)觀察到維奈克拉與HMA聯(lián)合具有協(xié)同作用,其機(jī)制是HMA通過整合應(yīng)激反應(yīng)(intergrated stress response,ISR)途徑誘導(dǎo)BH3-only蛋白NOXA轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)NOXA與抗凋亡蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)AML細(xì)胞凋亡[16]。而維奈克拉能夠抑制E2相關(guān)抗腫瘤因子(NF-E2-related factor 2,Nrf2)的異常激活,減少HMA在AML中誘導(dǎo)的Nrf2的活化,改善Nrf2介導(dǎo)的耐藥性[17]。有2項(xiàng)多中心前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,維奈克拉(400 mg)聯(lián)合地西他濱治療初治老年AML的復(fù)合完全緩解率達(dá)73%;IDH1/2和NPM1突變者對(duì)治療反應(yīng)較好,復(fù)合完全緩解率分別為71%和91.5%[18-19]。

    3.4基于上述研究,地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML療效得到肯定且已在臨床廣泛應(yīng)用。維奈克拉作為近年來靶向治療的熱點(diǎn),對(duì)于聯(lián)合地西他濱治療老年AML,在療效及安全性上是否優(yōu)于地西他濱聯(lián)合CAG方案,國(guó)內(nèi)尚鮮見相關(guān)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示,維奈克拉組的療效、預(yù)后情況優(yōu)于CAG組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在不良反應(yīng)方面,兩組均發(fā)生了不同程度的骨髓抑制,未發(fā)生治療相關(guān)的死亡。維奈克拉組的感染、出血風(fēng)險(xiǎn)低于CAG組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能與本研究納入樣本量較少有關(guān),需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量加以驗(yàn)證。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng),予以對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。老年AML患者治療效果差,生存時(shí)間較短。因此,提高老年患者的生活質(zhì)量,減少患者的住院天數(shù),增加患者陪伴家人的時(shí)間也是臨床工作的重點(diǎn)方向。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中,研究者觀察到地西他濱的口服制劑獲得了與靜脈制劑相似的療效,且安全性相當(dāng),近期FDA也批準(zhǔn)了地西他濱口服制劑用于治療AML患者,這開啟了對(duì)不能耐受強(qiáng)化化療AML患者的潛在高效口服療法[地西他濱口服制劑(地西他濱/西達(dá)尿苷)+維奈克拉],這或許能使門診化療在未來成為可能,有助于提高患者的生存質(zhì)量[20]。

    綜上所述,地西他濱聯(lián)合維奈克拉方案和地西他濱聯(lián)合CAG方案均可作為不能接受強(qiáng)化化療的老年初治AML患者的有效治療方案,安全性較好,值得臨床推廣應(yīng)用,但仍需要更大樣本量的多中心前瞻性研究對(duì)這兩種方案的療效和安全性差異情況進(jìn)行驗(yàn)證。

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