輔助生殖技術(shù)控制性促排卵中過早黃素化的預(yù)防策略

江歡，徐楗熒

(1.深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科，深圳 518172；2.珠海市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，珠海 519000)

在輔助生殖技術(shù)(ART)的控制性促排卵(COH)過程中，卵泡成熟前可能誘發(fā)黃體生成素(LH)高峰，使卵巢顆粒細(xì)胞在卵母細(xì)胞成熟前過早向黃體細(xì)胞分化，血清孕酮(P)水平過早升高，這一現(xiàn)象被稱為過早黃素化(PL)。PL的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日或注射日之前血清P≥1.5 ng/ml(4.755 nmol/L)可診斷為PL[1]；也有觀點(diǎn)提出以P(ng/ml×1 000)/雌二醇(E2)(pg/ml)比值≥0.55或P/第二次減數(shù)分裂中期(MⅡ)卵母細(xì)胞數(shù)的比值>0.32診斷PL[2]。不論采用何種標(biāo)準(zhǔn)，卵泡期提早升高的P是診斷PL的關(guān)鍵。異常升高的P可改變子宮內(nèi)膜E2和P的受體水平，損害子宮內(nèi)膜容受性，降低胚胎著床率和妊娠成功率[3]。

PL在COH過程中并不少見。據(jù)報(bào)道，新鮮周期的體外受精(IVF)中PL的發(fā)生率可高達(dá)12.3%～46.7%[2]。因此，應(yīng)重視COH過程中PL的預(yù)防。目前PL的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，多種因素與PL的發(fā)生密切相關(guān)，包括不同COH方案、COH過程中人卵泡刺激素(FSH)的使用劑量、獲卵數(shù)和血清E2峰值水平等[1]。針對(duì)PL發(fā)生的不同機(jī)制，臨床上預(yù)防PL的措施多樣。本文對(duì)PL發(fā)生的可能機(jī)制及現(xiàn)有的預(yù)防措施做一綜述，著重對(duì)各種預(yù)防措施的利弊加以分析，以期對(duì)COH過程中如何有效預(yù)防PL提供科學(xué)依據(jù)。

一、PL的發(fā)生機(jī)制

自然周期中也存在卵泡提早黃素化的現(xiàn)象，但在COH周期中，PL的發(fā)生率明顯升高，具體機(jī)制迄今尚未完全闡明。根據(jù)經(jīng)典的卵巢兩細(xì)胞兩促性腺激素學(xué)說，在FSH和LH的作用下，顆粒細(xì)胞內(nèi)孕烯醇酮合成P，P再跨膜進(jìn)入卵泡膜細(xì)胞，在17α-羥化酶(17α-OH)的催化下轉(zhuǎn)化成雄激素。因此，普遍認(rèn)為PL的發(fā)生與COH周期中提早出現(xiàn)的內(nèi)源性LH峰和超生理劑量的FSH作用有關(guān)[4]。FSH可刺激多卵泡募集，同時(shí)上調(diào)卵巢皮質(zhì)內(nèi)3β-羥基類固醇脫氧酶(3β-HSD)的表達(dá)和活性，促進(jìn)顆粒細(xì)胞內(nèi)孕烯醇酮向P的轉(zhuǎn)化[5]，連續(xù)高水平的FSH刺激導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量P，超過了卵巢的轉(zhuǎn)化代謝能力，因此，P聚集并滲漏入血[1]。此外，還有學(xué)者認(rèn)為PL與卵巢儲(chǔ)備功能下降相關(guān)，PL發(fā)生是卵泡發(fā)育不良的一種表現(xiàn)，但具體機(jī)制尚不清楚[6]。

二、PL的預(yù)防措施

1.促性腺激素釋放激素類似物：排卵前提早出現(xiàn)的內(nèi)源性LH峰是引發(fā)PL的主要機(jī)制，若能有效抑制早發(fā)性LH峰則可有效預(yù)防PL。促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物包括GnRH激動(dòng)劑(GnRH-a)和GnRH拮抗劑(GnRH-ant)，主要用于輔助生殖治療中抑制LH峰，預(yù)防卵泡早排。1984年，Porter等[7]首次報(bào)道GnRH-a應(yīng)用于ART的COH并獲得成功。GnRH-a可使卵泡發(fā)育同步化，并有效防止過早LH峰，隨后被廣泛用于輔助生殖界。但GnRH-a的應(yīng)用可能使垂體-卵巢軸過度抑制，COH周期中促性腺激素用量增加，促排卵時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)還可能影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和妊娠成功率[8]。GnRH-ant作為一種新的COH藥物，與垂體GnRH受體結(jié)合后，可即時(shí)產(chǎn)生抑制效應(yīng)，無GnRH-a使用后的垂體激發(fā)作用，可更好的抑制早發(fā)性LH峰，維持垂體應(yīng)答功能，縮短治療周期。因此，GnRH-ant逐漸替代GnRH-a，成為COH周期中預(yù)防PL的有效藥物[9]。

盡管GnRH-ant預(yù)防PL的作用肯定，但由于對(duì)垂體GnRH受體的完全性阻斷作用，可能過度抑制LH活性，導(dǎo)致卵巢反應(yīng)不良，因此GnRH-ant對(duì)妊娠結(jié)局的影響也存在爭(zhēng)議[10]。有研究指出，根據(jù)IVF患者的基礎(chǔ)LH水平動(dòng)態(tài)調(diào)整GnRH-ant的使用時(shí)間和劑量[11]，在有效預(yù)防PL的同時(shí)也可同時(shí)改善患者的妊娠結(jié)局。盡管GnRH-ant抑制早發(fā)性LH峰的效果顯著，但在使用GnRH-ant的COH周期中，PL的發(fā)生率仍可高達(dá)15.45%～18.81%[12]?？梢姡绨l(fā)性LH峰并不是PL發(fā)生的唯一機(jī)制。

2.FSH低劑量或常規(guī)遞減(step-down)方案：COH周期中，超生理劑量的FSH可刺激多個(gè)卵泡同時(shí)生長(zhǎng)，導(dǎo)致P合成增加[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，COH周期中高劑量的FSH可誘發(fā)PL，并通過這一途徑損害卵泡功能，降低活產(chǎn)率[14]。研究表明，F(xiàn)SH遞減方案可避免晚卵泡期對(duì)卵泡的過度刺激，降低HCG日的P水平[13]。此外，COH周期中P的表達(dá)水平與E2、成熟卵泡數(shù)目和最終獲卵數(shù)均密切相關(guān)，低劑量的FSH可同時(shí)降低P和E2的合成分泌[15]。因此，減少COH過程中FSH的使用劑量有助于預(yù)防PL的發(fā)生。目前各生殖中心關(guān)于FSH用量的數(shù)據(jù)分析尚無統(tǒng)一的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)。FSH的最佳用量應(yīng)綜合考慮患者血清基礎(chǔ)FSH值和卵巢反應(yīng)性等因素[16]。如何在有效預(yù)防PL的同時(shí)，保證患者的最佳妊娠結(jié)局，仍需結(jié)合患者的具體條件，遵循個(gè)體化治療原則。

3.新型FSH種類：絨促卵泡素α是一種新型卵泡刺激素，藥效動(dòng)力學(xué)特征與重組FSH(rFSH)相同，能與FSH受體特異性結(jié)合而缺乏LH活性。因其半衰期及血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(48 h)較rFSH(30 h)長(zhǎng)，能顯著延長(zhǎng)促卵泡生成活性的持續(xù)時(shí)間，故一次常規(guī)劑量即可引發(fā)并持續(xù)一整周的卵泡生長(zhǎng)，可明顯提高患者依從性[17]。絨促卵泡素α已于2010年3月通過歐盟批準(zhǔn)，聯(lián)合GnRH-ant/GnRH-a用于COH。相比rFSH，在具有相近臨床妊娠率的情況下，絨促卵泡素α可更為顯著地降低患者HCG日血清LH及P水平[18]。使用絨促卵泡素α后，體內(nèi)血藥濃度可在刺激卵巢反應(yīng)所需的閾值濃度維持一周，但該濃度在達(dá)到峰值后即開始出現(xiàn)逐漸下降現(xiàn)象，可一定程度緩解對(duì)卵巢的刺激壓力。因此，相比其它種類FSH，絨促卵泡素α在預(yù)防PL發(fā)生方面更具優(yōu)越性[19]。作為一種新型FSH藥物，絨促卵泡素α用于COH方案的安全性和有效性仍待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。

4.HCG扳機(jī)時(shí)機(jī)：COH周期中持續(xù)的卵泡發(fā)育可導(dǎo)致P水平逐漸升高，因此，適宜的HCG扳機(jī)時(shí)機(jī)對(duì)于終止卵泡生長(zhǎng)、降低P水平有重要的調(diào)控作用。普遍認(rèn)為B超下提示卵巢內(nèi)有3個(gè)以上直徑≥17 mm卵泡是決定HCG扳機(jī)日的必要條件。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將IVF患者分為兩組，一組患者在B超下有3個(gè)以上直徑≥16 mm的卵泡時(shí)給予HCG扳機(jī)(早期HCG組)，另一組患者的HCG扳機(jī)時(shí)間比早期HCG組晚1 d(晚期HCG組)，結(jié)果顯示早期HCG組患者的P和E2水平均明顯低于晚期HCG組[20]。盡管直徑13～23 mm卵泡內(nèi)的卵母細(xì)胞具有最佳的發(fā)育潛能，但直徑為8～12 mm的小卵泡內(nèi)的卵母細(xì)胞仍然具有正常受精和后續(xù)分娩健康新生兒的可能[21]。因此，適當(dāng)提早HCG扳機(jī)時(shí)間并不會(huì)影響獲取卵母細(xì)胞的整體質(zhì)量。

5.二甲雙胍：據(jù)報(bào)道，二甲雙胍可抑制卵巢類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)和3β-羥基類固醇脫氫酶的活性，進(jìn)而調(diào)控卵巢類固醇激素的合成分泌[22]。二甲雙胍可抑制類固醇激素合成的初始步驟，通過激活非腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)依賴途徑降低卵巢顆粒細(xì)胞P的表達(dá)水平[22]。一項(xiàng)納入320例IVF患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，二甲雙胍可有效預(yù)防PL，改善患者的妊娠結(jié)局[2]。但使用二甲雙胍的具體時(shí)機(jī)仍無定論，有學(xué)者提出二甲雙胍的使用可從COH的前一個(gè)月經(jīng)周期開始，直至HCG注射日[2]；也有觀點(diǎn)認(rèn)為二甲雙胍使用應(yīng)從COH當(dāng)月開始[23]。二甲雙胍對(duì)PL的預(yù)防效果及用藥方案亟待進(jìn)一步的多中心、大樣本的臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

6.口服避孕藥(OC)：卵巢反應(yīng)低下的IVF患者PL的發(fā)生率升高，PL可能是卵巢儲(chǔ)備功能早期下降的指標(biāo)之一[24]。OC可改變卵巢局部生長(zhǎng)因子表達(dá)水平，增加卵泡對(duì)FSH的敏感性，一定程度上提高IVF患者COH過程中的卵巢反應(yīng)性[24]。因此，卵巢反應(yīng)低下的患者在COH周期前加用OC預(yù)處理，可能有助于降低PL的發(fā)生率。OC常與GnRH-ant聯(lián)合應(yīng)用于COH周期，但OC預(yù)處理對(duì)ART患者的妊娠結(jié)局仍存在爭(zhēng)議[25]。OC的使用可不同程度抑制卵巢功能，降低患者LH及FSH水平，由于GnRH-ant和OC對(duì)垂體的雙重抑制效應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)源性LH活性過度抑制，可能影響妊娠成功率[26]。但對(duì)于LH頑固性升高的多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，COH前使用OC進(jìn)行預(yù)處理可顯著降低LH及HCG注射日的P水平[27]，改善妊娠結(jié)局[28-29]?？梢?，對(duì)于內(nèi)分泌紊亂的ART患者，OC在降低內(nèi)源性LH峰和預(yù)防PL發(fā)生上仍有一定積極肯定的作用。

7.來曲唑：來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，能夠特異性阻斷雌激素的合成，解除雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋抑制作用，在早卵泡期使用可誘導(dǎo)卵泡發(fā)育。高水平雌激素可抑制17α-OH合成，低水平E2通過增強(qiáng)17α-OH活性可促使P向雄激素轉(zhuǎn)化，因此，來曲唑同時(shí)有降低P水平的作用[30]。既往研究認(rèn)為，來曲唑聯(lián)合FSH使用可有效降低ART患者HCG注射日的P水平，提高妊娠成功率[31]。最近一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則認(rèn)為，盡管來曲唑可一定程度上降低COH周期中所使用的FSH總量，但其對(duì)于PL的預(yù)防無明顯作用[32]。目前關(guān)于來曲唑預(yù)防PL的臨床資料仍然有限，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究來評(píng)估其對(duì)預(yù)防PL的有效性。

三、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，由于PL的發(fā)生機(jī)制至今未明，目前尚無明確有效的預(yù)防措施。且接受ART治療的患者不孕原因多樣，個(gè)體差異較大，即使對(duì)于同一患者，在其不同COH周期的卵巢反應(yīng)性也可能有所不同。因此，應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的具體情況，綜合上述多種方法，制定個(gè)體化COH方案，方能更好地預(yù)防PL發(fā)生，改善臨床妊娠結(jié)局。目前COH方案仍在探索中尋求發(fā)展和突破，某些方法的安全性及遠(yuǎn)期效果仍有待臨床上的進(jìn)一步觀察和評(píng)估。