復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林預(yù)防妊娠期高血壓患者子癇前期的效果及對(duì)分娩結(jié)局的影響

高燕玲 巢月娥

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種常見(jiàn)的妊娠期嚴(yán)重并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為新發(fā)血壓增高，嚴(yán)重者可發(fā)生多臟器功能異常，還可能導(dǎo)致一系列不良妊娠結(jié)局的出現(xiàn)[1-2]。目前普遍認(rèn)為子癇前期可能與母體免疫、子宮螺旋動(dòng)脈重塑、胎盤(pán)灌注氧化應(yīng)激有關(guān)，臨床上多以口服小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的發(fā)生[3-4]。但阿司匹林不能改善缺氧后氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的全身小動(dòng)脈痙攣，對(duì)減少?lài)诓涣际录l(fā)生，改善胎兒宮內(nèi)發(fā)育療效不佳。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)：PE患者血液中抗氧化劑含量明顯低于正常妊娠人群[5]。及時(shí)補(bǔ)充抗氧化劑或許可以預(yù)防并改善過(guò)度氧化狀態(tài)，從而降低子癇前期和子癇的發(fā)生率，減少不良妊娠結(jié)局。復(fù)合維生素內(nèi)含的維生素A、C、E作為常見(jiàn)的抗氧化劑或可降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在觀察復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林對(duì)子癇前期的預(yù)防效果及對(duì)分娩結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月-2020年12月于廣寧縣人民醫(yī)院產(chǎn)科門(mén)診就診的妊娠期高血壓患者126例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[6]妊娠期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有蛋白尿、頭痛、眼花等子癇前期高危因素表現(xiàn)；②初次妊娠；③從未使用過(guò)降壓藥物。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如心腦血管疾??；②對(duì)研究藥物過(guò)敏；③不能配合本研究；④因胎兒畸形等其他因素導(dǎo)致妊娠終止。剔除標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)后12周未確診妊娠期高血壓。采用隨機(jī)數(shù)表法將研究對(duì)象分為兩組。試驗(yàn)組（n=62），孕周16+5～21+1周，平均（19.26±1.52）周；體質(zhì)量指 數(shù)（BMI）：20.9～32.7 kg/m2，平 均（26.89±3.95）kg/m2；年齡：22～34歲，平均（26.44±2.51）歲。對(duì)照組（n=64），孕周16+3～20+6周，平均（18.97±1.35）周；BMI：22.5～33.8 kg/m2，平均（27.32±3.88）kg/m2；年齡：21～34歲，平均（26.35±2.23）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。所有患者均知曉本研究并簽署知情同意書(shū)，且本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

除常規(guī)產(chǎn)檢、用藥、健康教育外，兩組均給予阿司匹林（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021185，0.3 g/片）75 mg/（次·d），口服至妊娠結(jié)束，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)口服復(fù)合維生素（斯利安，衛(wèi)食健字2003第0316號(hào)），1片/（次·d）。跟蹤隨訪至妊娠結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）凝血功能：于治療前（首次入組時(shí)）、妊娠結(jié)束時(shí)，采集患者的空腹靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)凝血分析儀（希森美康CA-510）測(cè)定血清纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。（2）妊娠期并發(fā)癥：觀察患者從入組到分娩結(jié)束期間子癇前期和子癇的發(fā)生情況。子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓伴蛋白尿發(fā)生；子癇診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠高血壓伴有癲癇發(fā)作、視力障礙、頭痛、腹痛、惡心嘔吐、尿量低[3]。（3）圍生期不良事件：觀察患者自孕28周后至分娩后1周內(nèi)發(fā)生的不良事件，包括產(chǎn)后大出血、新生兒窒息、圍生期死亡、早產(chǎn)。（4）新生兒情況：記錄兩組新生兒出生時(shí)的胎齡、體重、身長(zhǎng)、頭圍，以及出生后1 min Apgar評(píng)分，并判斷宮內(nèi)發(fā)育情況。宮內(nèi)發(fā)育遲緩診斷標(biāo)準(zhǔn)：胎兒出生體重比同齡兒平均體重低兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。年齡、胎齡等計(jì)量資料用（±s）表示，使用t檢驗(yàn)；子癇前期發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能對(duì)比

治療前，兩組的FIB、APTT對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；妊娠結(jié)束時(shí)，兩組FIB低于治療前，APTT高于治療前，試驗(yàn)組FIB低于對(duì)照組，APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組凝血功能比較（±s）

表1 兩組凝血功能比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 FIB（g/L）APTT（s）治療前 妊娠結(jié)束時(shí) 治療前 妊娠結(jié)束時(shí)試驗(yàn)組（n=62） 3.20±0.45 2.60±0.49* 27.69±3.25 30.59±3.40*對(duì)照組（n=64） 3.14±0.52 2.91±0.40* 27.46±3.31 29.16±3.22*t值 0.693 3.883 0.394 -2.425 P值 0.489 ＜0.001 0.695 0.017

2.2 兩組子癇前期及子癇發(fā)生率比較

試驗(yàn)組子癇前期發(fā)病率低于對(duì)照組（8.1% vs 21.9%，P＜0.05），兩組子癇發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組子癇前期及子癇發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 兩組圍生期不良事件發(fā)生率比較

試驗(yàn)組新生兒窒息發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率均低于對(duì)照組（6.5% vs 23.4%、4.8% vs 18.8%，P＜0.05）；試驗(yàn)組產(chǎn)后大出血發(fā)生率（3.2%）、圍生期胎兒或新生兒死亡率（0）與對(duì)照組（7.8%、4.7%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組圍生期不良事件發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 兩組新生兒一般資料比較

試驗(yàn)組新生兒出生胎齡、體重、身長(zhǎng)、頭圍及出生后1 min Apgar評(píng)分均高于對(duì)照組，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩率（1.6%）低于對(duì)照組（14.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組新生兒一般資料比較

3 討論

子癇前期是妊娠期一種常見(jiàn)的嚴(yán)重致死性并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制仍不明確，目前主要存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥免疫過(guò)度激活、胎盤(pán)血流灌注不足等學(xué)說(shuō)[4，7]。小劑量口服阿司匹林可以通過(guò)維持前列環(huán)素和TXA2平衡，抑制血小板的激活、聚集，防止形成血栓，改善胎盤(pán)血供，穩(wěn)定胎盤(pán)功能，一定程度上起到預(yù)防子癇前期及子癇的發(fā)生的作用[8]。但阿司匹林對(duì)解除胎盤(pán)缺氧后出現(xiàn)的氧化應(yīng)激反應(yīng)效果不佳，不能減少?lài)诓涣际录陌l(fā)生，改善胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。但氧化應(yīng)激反應(yīng)的出現(xiàn)同樣是引起子癇前期發(fā)生的重要因素，及早補(bǔ)充抗氧化劑，解除氧化應(yīng)激狀態(tài)極為重要[5]。維生素可以通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加機(jī)體抗氧化能力以減緩血小板聚集速度和體內(nèi)過(guò)氧化脂類(lèi)過(guò)度堆積，起到防止子癇前期發(fā)生及加重的作用。本研究旨在觀察復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林對(duì)妊娠高血壓子癇前期的預(yù)防效果及對(duì)分娩結(jié)局的影響。

復(fù)合維生素中的維生素A、C、E作為非酶類(lèi)抗氧化分子可以通過(guò)修復(fù)細(xì)胞損傷、維持細(xì)胞膜的完整和血管內(nèi)皮的正常功能，提升抗氧化能力，預(yù)防并改善機(jī)體由于多種蛋白酶和中性粒細(xì)胞引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性因子水平升高導(dǎo)致的全身血管收縮、小動(dòng)脈痙攣，從而緩解妊娠期高血壓患者的癥狀，改善胎盤(pán)供血情況，預(yù)防胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧發(fā)生，避免并緩解子癇前期發(fā)生[9-10]。當(dāng)缺血缺氧發(fā)生時(shí)，及時(shí)補(bǔ)充維生素A、C、E等抗氧化劑還可以預(yù)防氧化應(yīng)激反應(yīng)出現(xiàn)，抑制熱休克蛋白-27、缺氧誘導(dǎo)因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-3的表達(dá)，改善滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜，緩解胎盤(pán)缺氧缺血，從而避免子癇前期進(jìn)一步進(jìn)展[4]。維生素D可以促進(jìn)毛細(xì)血管再生，調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素，改善患者血壓，同時(shí)提升機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力、改善血管內(nèi)皮功能，預(yù)防血管粥樣斑塊形成，防止胎盤(pán)缺氧缺血加重，從而改善胎兒發(fā)育，避免不良結(jié)局發(fā)生[11-12]。

APTT可反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)凝血活性，F(xiàn)IB可在生理保護(hù)的作用下誘發(fā)病理性疾病。妊娠期高血壓患者由于存在血管內(nèi)皮功能損傷的情況，引發(fā)血管內(nèi)源性凝血的激活，加重患者的高凝狀態(tài)。子癇是在子癇前期的基礎(chǔ)上發(fā)病，是妊娠期高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，是造成妊娠期高血壓患者死亡的主要原因。本研究結(jié)果表明：觀察組妊娠結(jié)束時(shí)的FIB低于對(duì)照組，APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組子癇前期發(fā)生率（8.1%）低于對(duì)照組（21.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），子癇發(fā)生率（1.6%）與對(duì)照組（10.9%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這說(shuō)明復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林有助于改善妊娠期高血壓患者的凝血功能，可以進(jìn)一步預(yù)防子癇前期的發(fā)生，但對(duì)子癇的發(fā)生率無(wú)明顯改善，這可能是因?yàn)槠鋵?duì)緩解嚴(yán)重妊娠期高血壓的進(jìn)展效果不明顯。文獻(xiàn)[13]證實(shí)，Hcy在妊娠期高血壓的發(fā)病中有著重要作用，其可直接損傷血管內(nèi)皮，干擾內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的蛋白C的調(diào)節(jié)，并有促進(jìn)血小板活化等作用。而復(fù)合維生素中可補(bǔ)充葉酸、維生素B12等維生素，減少Hcy的產(chǎn)生，減輕血管內(nèi)皮功能的損傷，進(jìn)而有助于改善血液高凝狀態(tài)。《妊娠期高血壓疾病診治指南》明確指出，妊娠期高血壓患者圍生期不良結(jié)局的發(fā)生率明顯增加[6]。本研究試驗(yàn)組新生兒窒息、早產(chǎn)發(fā)生率均低于對(duì)照組（6.5% vs 23.4%、4.8% vs 18.8%，P＜0.05），產(chǎn)后大出血、圍生期胎兒或新生兒死亡率（3.2%、0）與對(duì)照組（7.8%、4.7%）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該結(jié)果提示復(fù)合維生素和阿司匹林聯(lián)合使用可以減少?lài)诓涣际录陌l(fā)生，改善孕婦和新生兒的結(jié)局。其中圍生期死亡率和產(chǎn)后大出血情況未明顯改善，可能與縮宮素和呼吸機(jī)等急救醫(yī)療手段的積極應(yīng)用有關(guān)，也可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

相關(guān)證據(jù)表明：患有子癇前期的孕婦，其新生兒近半數(shù)存在宮內(nèi)發(fā)育遲緩[6]。試驗(yàn)組胎兒出生胎齡、體重、身長(zhǎng)、頭圍及出生后1 min Apgar評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩率（1.6%）低于對(duì)照組（14.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林可以促進(jìn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育。這可能與復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林改善了產(chǎn)婦胎盤(pán)供氧，保障了孕晚期的胎兒快速生長(zhǎng)有關(guān)。

綜上所述，復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林療法可以進(jìn)一步降低子癇前期的發(fā)生率，減少?lài)诓涣际录陌l(fā)生，改善胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。