羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療對支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者的影響

麥湛文 劉艷秀 王維樟

支氣管擴張癥是由各種病因引起的中性粒細胞浸潤的慢性反復(fù)化膿性感染，可出現(xiàn)支氣管阻塞或牽拉、支氣管黏膜纖毛清除功能損害、氣道分泌物潴留、病原體感染和定植，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳大量黃膿痰和間斷咯血、伴或不伴氣促和呼吸衰竭等癥狀[1]。由于高分辨CT的廣泛應(yīng)用及診斷技術(shù)提高，支氣管擴張的發(fā)病率近幾年有上升趨勢，從而增加了醫(yī)療系統(tǒng)的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，尤其是支氣管擴張癥反復(fù)的急性加重[2]。減少支氣管擴張癥的急性加重、改善癥狀、維持或改善肺功能，改善患者的生活質(zhì)量成為主要的治療目標(biāo)。其中，近幾年國內(nèi)外的研究已提出小劑量服用阿奇霉素可改善支氣管擴張癥患者的急性加重及生活質(zhì)量[2-3]。同時，羧甲司坦作為化痰藥物也常用于慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在治療慢性阻塞性肺疾病中，有效地減少其急性加重次數(shù)[4]。但對羧甲司坦治療支氣管擴張的研究較少。本研究擬采用羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者，觀察其治療效果及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月-2020年6月云浮市人民醫(yī)院就診的120例支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻[5]《成人支氣管擴張癥診治專家共識（2012版）》制定的支氣管擴張癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于穩(wěn)定期；（2）肺功能檢查存在阻塞性通氣功能障礙，無合并呼吸衰竭；（3）入組前1個月內(nèi)未使用抗生素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心臟病，肝腎功能衰竭等合并癥；（2）對大環(huán)內(nèi)酯類、羧甲司坦藥物過敏。按照隨機數(shù)字表法將其分成對照組和觀察組，每組60例。其中，對照組中男25例，女35例；年齡44～74歲，平均（58.43±8.37）歲；平均 BMI（22.73±1.98）kg/m2。觀察組中男 23例，女37例；年齡40～75歲，平均（58.78±8.22）歲；平均BMI（23.18±4.49）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。所有入選病例及家屬均對本研究知情同意，并已簽署知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

對照組給予阿奇霉素片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980218）小劑量250 mg/次，口服，1次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予羧甲司坦片（特一藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020948）500 mg/次，口服，3次/d。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床癥狀：記錄兩組治療前后24 h痰量，采用英國的改良呼吸困難量表（mMRC）評價患者呼吸困難程度（分值0～4分，0分表示患者呼吸困難程度最輕，4分表示患者呼吸困難程度最嚴(yán)重）。（2）6 min步行試驗（6MWT）：兩組患者治療前后分別進行6MWT，統(tǒng)計步行距離。（3）肺功能：兩組患者在治療前后均采用德國耶格公司的肺功能儀進行肺功能測定，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量比值（FEV1/FVC）及FEV1占預(yù)計值的百分比（FEV1% pred）。（4）急性加重次數(shù)：治療期間患者出現(xiàn)急性加重時，按內(nèi)科診療常規(guī)治療，記錄為急性加重事件。支氣管擴張癥的急性加重定義為：①咳嗽增加；②痰量變化或膿性痰；③呼吸困難或者肺功能下降；④疲勞乏力加重；⑤出現(xiàn)新癥狀（發(fā)熱、胸膜炎、咯血、需要抗菌藥物治療），5項中至少出現(xiàn)1項以上。（5）不良反應(yīng)：觀察兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃部不適、頭痛、心悸、肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀及6MWT比較

治療前兩組24 h痰量、mMRC評分、6MWT距離比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組24 h痰量、mMRC評分均低于治療前，6MWT距離長于治療前，且觀察組24 h痰量、mMRC評分均低于對照組，6MWT距離長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床癥狀及6MWT比較（±s）

表1 兩組臨床癥狀及6MWT比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

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2.2 兩組肺功能比較

治療前兩組FEV1% pred、FEV1/FVC比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組FEV1% pred、FEV1/FVC均高于治療前，且觀察組FEV1% pred高于對照組（P＜0.05），兩組FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組肺功能比較[%，（±s）]

表2 兩組肺功能比較[%，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

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2.3 兩組急性加重次數(shù)比較及不良反應(yīng)

觀察組治療期間平均急性加重次數(shù)為（0.83±0.38）次，較對照組的（1.67±0.75）次少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.62，P＜0.05）。治療期間觀察組不良反應(yīng)總例數(shù)8例，其中胃部不適5例，頭痛2例，心悸1例，發(fā)生率為13.3%，對照組不良反應(yīng)總例數(shù)6例，其中胃部不適4例，頭痛2例，發(fā)生率為10.0%。不良反應(yīng)多出現(xiàn)于治療開始后4周內(nèi)，程度較輕，可逐漸緩解，治療期間兩組患者肝腎功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

支氣管擴張癥是屬于慢性呼吸道感染性疾病，反復(fù)呼吸道感染可導(dǎo)致支氣管反復(fù)損傷，損害支氣管黏膜纖毛清除功能，分泌物阻塞氣道，致使支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，引起支氣管重塑和持久性擴張，更容易發(fā)生病原體感染和定植，形成支氣管擴張癥的“惡性循環(huán)”[1]。反復(fù)的支擴急性加重可使患者的生活質(zhì)量下降，加重日常癥狀，損害肺功能，降低運動耐量。治療的目標(biāo)為減少患者急性加重，緩解癥狀，改善患者肺功能，提高患者的運動耐量。本研究采用羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者，治療6個月后，發(fā)現(xiàn)觀察組24 h痰量、mMRC評分均低于對照組，6MWT距離長于對照組（P＜0.05），觀察組FEV1% pred高于對照組（P＜0.05），觀察組治療期間平均急性加重次數(shù)少于對照組（P＜0.05），說明羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療比單用阿奇霉素治療組更能減少患者24 h痰量及急性加重次數(shù)，降低呼吸困難量表評分，延長6MWT距離、提高FEV1% pred，但兩組治療后FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制中性粒細胞的炎癥反應(yīng)，同時抑制免疫反應(yīng)。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類，同樣具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。阿奇霉素血漿濃度很低，在肺、扁桃體、子宮頸的濃度較高，半衰期較其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素長，常用于呼吸系統(tǒng)疾病[6]。支氣管擴張癥患者細菌定植且負(fù)荷量大，可反復(fù)誘發(fā)急性加重，而長期給予阿奇霉素治療，可抑制細菌，減少負(fù)荷量，從而減少急性加重次數(shù)，而且支氣管擴張癥患者較慢阻肺患者更獲益，且具有安全性[7-8]。文獻[9]報道，長期應(yīng)用阿奇霉素500 mg/次，3次/周，6個月的療程，可減少支擴患者治療期間的急性加重次數(shù)。在盧剛等[10]學(xué)者的研究中，穩(wěn)定期支擴患者接受不同劑量阿奇霉素維持治療后，呼吸道癥狀逐漸減輕，LRTI-VAS評分明顯降低，肺功能中FEV1% pred有所增高，可維護呼吸肌力，生活質(zhì)量有所改善。

羧甲司坦是一種常見的化痰藥物，除了清除痰液的功能，還可以清除自由基，抗氧化及抗炎。羧甲司坦可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路促進γ-谷氨酰半胱氨酸合酶蛋白的表達，減輕肺部炎癥和氧化應(yīng)激[4，11]。我國Zheng等[12]開展的多中心大樣本研究（PEACE）發(fā)現(xiàn)，每天給予1 500 mg羧甲司坦治療慢阻肺患者1年，可減少急性加重次數(shù)，但并未改善肺功能。除了減少急性加重次數(shù)，羧甲司坦還可改善運動耐量[13]。對于支擴患者，羧甲司坦地位相當(dāng)重要，可增強支擴患者清除痰液功能，改善其呼吸功能，提高患者免疫功能，提高生活質(zhì)量[14-15]。

羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療具有協(xié)同作用，一方面可加強分泌物清除功能，減少細菌聚集，緩解癥狀，減少急性加重次數(shù)，一方面調(diào)節(jié)免疫功能、加強抗炎，改善運動耐量及肺功能，提高生活質(zhì)量。兩者應(yīng)用于慢阻肺的研究較多，支擴患者的聯(lián)合應(yīng)用研究較少[16]。

綜上所述，羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者可緩解癥狀，改善運動耐量及肺功能，減少急性加重次數(shù)，值得在支擴患者中推廣。