甘油果糖與奧拉西坦聯(lián)合治療對糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫患者神經(jīng)功能恢復(fù)和不良反應(yīng)的影響

吳松 陳小鑫 錢水清 李強

腦出血（ICH）是一種常見的急性腦血管病，也是臨床危急重癥之一，是指腦實質(zhì)出血，好發(fā)于50歲以上老年人，患病率為12/10萬人～15/10萬人。病因以高血壓合并細、小動脈硬化為主，近年來研究表明，糖尿病進展到一定程度，也可發(fā)生腦出血[1-2]。ICH后易發(fā)生水腫，48 h左右達到峰值，若不及時干預(yù)，顱內(nèi)壓持續(xù)增加，會有早期代償性損失，如脈搏、呼吸減緩發(fā)展至腦疝、意識障礙者，對神經(jīng)功能造成不可逆的傷害，加重了腦出血患者的致殘率、死亡率。甘露醇可快速脫水達到降顱壓的作用，但不足的是其副作用較多，如造成水和電解質(zhì)紊亂、過量使用造成心力衰竭等，加之糖尿病患者多合并腎功能障礙，因此，安全可靠的降顱壓是糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫患者與臨床醫(yī)生共同追求的目標(biāo)。甘油果糖降顱壓在臨床已得到證實，且不良反應(yīng)少。為促進患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，本研究選取2018年1月-2020年12月龍巖市第二醫(yī)院就診的60例糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫患者，探討其經(jīng)甘油果糖聯(lián)合奧拉西坦治療后的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2020年12月龍巖市第二醫(yī)院接受治療的60例糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為2型糖尿病導(dǎo)致的腦出血后腦水腫；（2）影像學(xué)CT與MRI共同診斷為腦出血；（3）首次腦出血，且出血量在30 ml以內(nèi)；（4）接受治療時發(fā)病不超過 24 h；（5）發(fā)病后意識正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對甘油果糖、奧拉西坦過敏或有禁忌證；（2）肝腎功能有嚴重障礙；（3）合并惡性腫瘤；（4）處于妊娠期；（5）處于哺乳期；（6）合并器官衰竭。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組30例。對照組年齡46～73歲，平均（60.21±2.89）歲；男16例，女14例；基底節(jié)區(qū)、腦葉、小腦出血各13、8、9例；合并高血壓6例；發(fā)病到接受治療時間8～19 h，平均（14.12±4.39）h；糖尿病病程2～6年，平均（3.75±1.08）年。觀察組年齡48～72歲，平均（59.36±2.53）歲；男15例，女15例；基底節(jié)區(qū)、腦葉、小腦出血各14、7、9例；合并高血壓7例；發(fā)病到接受治療時間9～20 h，平均（15.05±4.13）h；糖尿病病程2～7年，平均（3.65±1.03）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，經(jīng)患者與家屬知情同意。

1.2 方法

患者入院后，協(xié)助患者取臥位，保持病房安靜，密切監(jiān)測生命體征，給予呼吸支持確保呼吸暢通，給予液體支持確?；颊唧w內(nèi)有充足的水分、電解質(zhì)預(yù)防脫水，給予降血壓、血脂治療確保病情穩(wěn)定，微量泵注入胰島素（生產(chǎn)廠家：徐州萬邦金橋制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024567，規(guī)格：3 ml∶300 IU），先與 0.9% 氯化鈉注射溶液按 50 U∶50 ml混合后，以初始速度2 ml/h靜脈泵入，并每小時使用便攜式血糖儀監(jiān)測1次血糖，使血糖維持在 8.3～10.0 mmol/L，當(dāng)血糖在 8.3 mmol/L 以下時，將速度減至1 ml/h或停用微量泵，共治療10 d。

對照組給予靜脈滴注甘油果糖氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：南光化學(xué)制藥股份有限公司，注冊證號 HC20140027，規(guī)格：500 ml），250 ml/次，滴注后間隔12 h再進行，2次/d，連續(xù)治療10 d。觀察組聯(lián)合奧拉西坦注射液治療（生產(chǎn)廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060070，規(guī)格：5 ml∶1 g），給藥途徑：靜脈滴注，使用前先與 5%葡萄糖注射液250 ml混合搖勻，1次/d，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組治療前后血糖水平，抽取兩組患者空腹肘靜脈血檢查空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。（2）比較兩組治療前后腦血腫和腦水腫體積。腦部CT檢查腦血腫與腦水腫部位，并通過多田法計算。V（出血量）=a×b×c×1/2；a：最大血腫面積層面血腫的最長徑，b：最大血腫面積層面上與最長徑垂直的最長徑，c：CT片中出現(xiàn)出血的層面數(shù)。（3）比較兩組治療前后神經(jīng)功能，通過斯堪的那維亞卒中量表（Scandinavian stroke scale，SSS）評估神經(jīng)功能恢復(fù)情況，該量表包括意識、定向、語言、眼球運動等9個項目，最高分為58分，得分越高，說明患者的神經(jīng)功能越好[3]。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、惡心/嘔吐、腎功能異常及電解質(zhì)紊亂。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖水平比較

治療前和治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.2 兩組治療前后腦水腫、腦血腫體積比較

治療前，兩組腦水腫、腦血腫體積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組腦水腫、腦血腫體積均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腦水腫、腦血腫體積比較[ml，（±s）]

表2 兩組治療前后腦水腫、腦血腫體積比較[ml，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.3 兩組治療前后SSS評分比較

治療前，兩組SSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SSS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后SSS評分比較[分，（±s）]

表3 兩組治療前后SSS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療后 上升分值對照組（n=30） 25.38±5.21 45.32±2.17* 19.94±3.69觀察組（n=30） 24.35±4.76 52.14±2.08* 27.79±3.42 t值 0.813 12.427 8.546 P 值 0.420 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

糖尿病是臨床中常見的、多發(fā)的慢性心腦血管疾病，且呈逐年增加的趨勢，發(fā)病年齡也呈年輕化趨勢，這與人們運動量少、肥胖有較大關(guān)系[4-5]。目前，我國糖尿病患病率達到11.2%，根據(jù)臨床分型，以2型糖尿病為主，達到95%左右。

持續(xù)的高血糖對腎臟、心腦血管均造成嚴重影響，也是感染發(fā)生的主要因素，還會造成乳酸性酸中毒。而反常性腦部酸中毒、酮癥酸中毒均會引起腦出血后腦水腫，危害患者生命安全。因此其基礎(chǔ)治療應(yīng)是控制血糖水平，在保持血糖水平平穩(wěn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)并發(fā)癥給予對癥治療。常用口服降糖藥治療糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫效果不顯著，首要治療方式是外源性補充胰島素，胰島素可達到降血糖水平和逆轉(zhuǎn)酮癥的目的。但外源性胰島素過快糾正高血糖也可發(fā)生腦出血后腦水腫。微量泵給予方式是糖尿病并發(fā)腦出血患者外源性胰島素首選方式，較常規(guī)輸注而言，輸注速度可調(diào)，劑量準(zhǔn)確、更均勻，效果更好，不良反應(yīng)更少。本次研究中糖尿病并發(fā)腦出血患者以微量泵形式注入外源性胰島素后，兩組治療后較治療前血糖水平降低明顯（P＜0.05）。

腦出血后一般3～6 h就會出現(xiàn)腦水腫，持續(xù)時間短則3 d，多則3周，平均為5 d。有研究證實，顱高壓增加炎性細胞因子的含量，加重腦水腫，加之凝血酶等進一步促進腦水腫的發(fā)展，造成不可逆的傷害[6]。腦出血致死率極高，在35%～50%。因此，出現(xiàn)腦水腫應(yīng)盡早降顱內(nèi)壓，盡量在發(fā)病內(nèi)24 h，避免顱高壓持續(xù)增加，致病情惡化，進展為腦疝，影響預(yù)后。除降顱內(nèi)壓外，根據(jù)病情給予手術(shù)治療，急性期降顱內(nèi)壓是基礎(chǔ)。臨床常用的降顱內(nèi)壓藥物有甘露醇、甘油果糖等。

甘露醇是腦水腫、燒傷引起的各種水腫常用脫水藥物，給藥方式為靜脈滴注，給藥后20 min可降低50%顱內(nèi)壓，維持時間僅4～6 h。其脫水機制是將組織間液向血漿轉(zhuǎn)移，對輕重癥腦水腫患者脫水效果顯著。但研究發(fā)現(xiàn)，其不良反應(yīng)較多，臨床以水電解質(zhì)紊亂最為常見，另外還可出現(xiàn)惡心、頭痛、咽喉水腫、高血壓等諸多不良反應(yīng)，長時間過量使用，還可對腎小管造成損害甚至血尿[7-8]。甘露醇作用于糖尿病并發(fā)腦出血后的腦水腫，加重了因糖尿病造成的腎功能損害、電解質(zhì)平衡。

相較于甘露醇，甘油果糖更為安全，雖降壓速度、作用不及甘露醇，但持續(xù)時間長于甘露醇，達到8～12 h，而且不良反應(yīng)甚少，偶見瘙癢、頭痛等，對腎功能損傷微乎其微，輕型腦水腫患者接受甘油果糖治療后顱內(nèi)壓降低顯著[9-10]。甘油果糖是由甘油、果糖、氯化鈉溶液制成的復(fù)方高滲透性脫水制劑，其作用機制是通過靜脈滴注增加血漿的滲透壓，使組織內(nèi)的水分在血管內(nèi)循環(huán)，在降低顱內(nèi)壓時，血液也得到稀釋，增加腦血流量，以促進腦代謝。張秀芬[11]對46例患者分別給予甘油果糖和甘露醇降顱內(nèi)壓，結(jié)果甘油果糖組顱內(nèi)壓降幅[（10.5±4.5）mmHg]明顯低于甘露醇組 [（13.2±4.7）mmHg]，起效時間 [（0.62±0.22）h]也顯著低于甘露醇組，但持續(xù)時間[（4.21±1.59）h]明顯長于甘露醇組[（3.98±1.36）h]，而且都達到了降顱內(nèi)壓的作用，就安全性來講，甘油果糖組腎功能異常（6.5%）、電解質(zhì)紊亂（6.5%）明顯低于甘露醇組的28.3%與23.9%。潘泰峰等[12]研究進行甘油果糖與甘露醇治療，證實甘油果糖與甘露醇均能達到降顱內(nèi)壓的效果，但副作用甘油果糖更少。

為達到甘露醇快速降顱內(nèi)壓的效果，又保證安全起見，臨床推薦聯(lián)合甘油果糖、吡拉西坦等使用。但對輕癥腦水腫患者，單獨使用即可達到降顱內(nèi)壓的效果。在賈文志等[13]研究中表明腦出血后腦水腫對腦組織的壓迫影響正常腦組織的循環(huán)，出現(xiàn)缺血缺氧癥狀和凝血塊，凝血塊又加腦水腫的循環(huán)，致腦水腫與凝血塊惡性循環(huán)，如未干預(yù)，3～5 d內(nèi)腦水腫體積則達到最大。由此可見，在治療糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫患者時，除降顱內(nèi)壓，還應(yīng)促進腦組織代謝，以促進智力恢復(fù)。

奧拉西坦主要成分為奧拉西坦，為γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，為促智藥，分為奧拉西坦膠囊與奧拉西坦注射液。奧拉西坦與谷氨酸受體親和力強，可明顯改善腦細胞代謝，通過生成乙酰膽堿可保護中樞神經(jīng)、修復(fù)受損的中樞神經(jīng)、促成ATP合成，更為重要的是減輕腦水腫。奧拉西坦注射液對腦功能不全、腦梗死、記憶力障礙等患者的記憶力、定向力及注意力均有改善，促進患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。馬婷婷等[14]研究中對45例腦出血患者給予奧拉西坦治療2個療程，有效率達到71.11%，炎性因子水平白細胞介素-8（IL-8）、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）較治療前有顯著降低，治療第28天腦水腫、腦血腫體積較治療前有明顯縮小，而且不良反應(yīng)少。苑建鑫等[15]研究中指出了TNF-α、神經(jīng)生長因子（NCF）與糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫嚴重程度及預(yù)后的關(guān)系。在周輝杰等[16]研究中，將奧拉西坦作為腦出血的聯(lián)合用藥之一，在改善腦水腫、修復(fù)神經(jīng)缺損上安全可靠。馬進海等[17]研究中，將奧拉西坦作為105例急性腦出血患者的聯(lián)合用藥，另一劑為銀杏提取物，表明奧拉西坦的不良反應(yīng)更少，但均能減少腦水腫、腦血腫量，促進神經(jīng)認知功能、缺損神經(jīng)的恢復(fù)，而聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥。因此，聯(lián)合用藥對改善患者的臨床癥狀，提高預(yù)后效果更好，聯(lián)合用藥具有較高的臨床價值。

腦出血后的腦水腫患者常將奧拉西坦配伍脫水劑甘露醇使用，通過減少甘露醇的劑量以減少電解質(zhì)紊亂的發(fā)生，減少對患者腎功能的傷害。另一方面，達到降低顱內(nèi)壓，改善腦組織循環(huán)，減輕腦水腫母的。吳立華[18]研究中，對30例腦出血腦水腫患者聯(lián)合奧拉西坦聯(lián)合甘露醇治療，腦血腫、腦水腫的體積顯著低于單一的甘露醇，而且促進了受損腦組織的修復(fù)，提高了患者的日常生活能力。鑒于甘露醇的不良反應(yīng)多，對于糖尿病并發(fā)腦出血后腦水腫患者多將甘油果糖替代甘露醇使用。在本次研究中，甘油果糖與奧拉西坦聯(lián)合使用后，結(jié)果顯示，治療前和治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組腦水腫、腦血腫體積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組腦水腫、腦血腫體積均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組SSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SSS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明聯(lián)合奧拉西坦用藥較單一的甘油果糖減少腦出血后腦水腫的水腫、血腫體積效果更好，促進患者神經(jīng)功能恢復(fù)效果更好，不良反應(yīng)并無較大差異。

綜上所述，腦出血后腦水腫患者病情危急重，盡量在24 h內(nèi)給予搶救，以挽救患者生命，改善預(yù)后。甘油果糖聯(lián)合奧拉西坦可進一步減少腦血腫、腦水腫的占位，修復(fù)腦缺損，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。