洛塞那肽聯(lián)合達格列凈序貫治療早期超重或肥胖2型糖尿病患者的臨床觀察*

唐奇志，潘偉鈺，劉劍文，彭良岳，徐斌彬，梁嘉朗

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 內(nèi)分泌科，廣東 佛山 528200）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是由遺傳因素、環(huán)境因素等導(dǎo)致的胰島素抵抗和胰島素分泌不足、并以胰島素抵抗為主的進展性慢性代謝性疾?。?］。我國T2DM 發(fā)病率約為10.4%，其中在超重及肥胖人群中有逐年增多的趨勢［2］。超重或肥胖常合并糖脂代謝紊亂，糖脂代謝紊亂加重胰島素抵抗，其是T2DM 病情加重的重要原因，亦是視網(wǎng)膜、心臟、腎臟等靶器官慢性損害的危險因素［3］。故在治療超重或肥胖T2DM患者降糖方案的選擇上，減重是關(guān)鍵［4］。超重或肥胖患者在使用降糖藥物治療的過程中，常伴隨胰島細胞功能進行性損傷及胰島素抵抗居高不下，因而病情持續(xù)加重［5-6］。因此，如何選擇序貫藥物優(yōu)化方案是早期超重或肥胖T2DM 治療的臨床難點及熱點。本研究以減重及改善胰島素抵抗作為主要研究重點、控糖效果作為次要研究重點，比較研究早期超重或肥胖T2DM 患者使用二甲雙胍或達格列凈或聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達格列凈序貫治療的療效，以期為早期超重或肥胖T2DM 患者尋求既能降糖又能減重、改善胰島素抵抗的優(yōu)選方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月至2020 年10 月在廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診或住院的90 例早期超重或肥胖T2DM 患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組、達格列凈組和序貫治療組，每組30 例。本研究通過醫(yī)院倫理會審批（2019-037）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型參考世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年標(biāo)準(zhǔn)（見表1）；超重或肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國成人肥胖癥防治專家共識》，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥24 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)1999 年WHO 糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)）和超重或肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)《中國成人肥胖癥防治專家共識》），糖化血紅蛋白（HbA1c）＜9%且病程＜2年、年齡＜65 歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、感染性疾病、甲狀腺功能異常；嚴(yán)重肝、腎功能損害；心功能不全；其他影響糖代謝的疾病。

表1 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2 治療方法

3 組均予常規(guī)糖尿病飲食、適當(dāng)運動等生活方式干預(yù)。對照組予以二甲雙胍（格華止，美國阿斯利康公司生產(chǎn)）0.5 g/片，2 片/次，口服，2 次/d；達格列凈組予以達格列凈（安達糖，美國阿斯利康公司生產(chǎn)）10 mg，口服，1 次/d；序貫治療組予以聚乙二醇洛塞那肽（孚來美，豪森藥業(yè)生產(chǎn)）0.2 mg，皮下注射1 周1 次，連續(xù)使用6 個月后停用，改達格列凈10 mg，口服，1 次/d?？偗煶虨? 年。

1.3 觀察指標(biāo)

①主要療效指標(biāo)：治療前后BMI、腰圍、瘦素、脂聯(lián)素、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰島素/22.5、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。②安全性指標(biāo)：血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、心電圖。測定時間為治療前及治療后，共2 次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對所測定結(jié)果進行正態(tài)性及方差齊性檢驗，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)取對數(shù)后進行比較，組間比較用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組一般資料比較

3 組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3 組一般資料比較（n=30）

2.2 3 組治療前后體質(zhì)量、BMI、腰圍差值比較

3 組治療前體質(zhì)量、BMI、腰圍比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療前后體質(zhì)量、BMI、腰圍差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較

3 組治療前FPG、FINS、HOMA-IR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較

3 組治療前HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表3 3 組治療前后體重、BMI、腰圍差值比較（n=30，±s）

表3 3 組治療前后體重、BMI、腰圍差值比較（n=30，±s）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

表4 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較（n=30，±s）

表4 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較（n=30，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與達格列凈組比較，P＜0.05。

表5 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較（n=30，±s）

表5 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較（n=30，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與達格列凈組比較，P＜0.05。

2.5 3 組不良反應(yīng)情況

對照組有1 例使用二甲雙胍出現(xiàn)腹瀉，2 天后自行緩解；序貫治療組有2 例使用聚乙二醇洛塞那肽出現(xiàn)惡心，持續(xù)時間分別為5 天和6 天，后自行緩解。3 組均無患者因未能耐受藥物副作用退出實驗。

3 討論

早期超重或肥胖T2DM 患者在治療藥物的選擇上考慮到減重是關(guān)鍵。減重降糖藥物除了二甲雙胍外，近些年胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1 RAs）及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑的減重療效備受關(guān)注。

聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）是一種新型長效GLP-1 RAs［7］，具有葡萄糖依賴的降糖作用，能夠抑制胰腺α 細胞分泌胰高血糖素［8］，從而抑制異常的肝糖原輸出；同時降低胃腸動力，抑制中樞食欲，減少食物攝入，且低血糖風(fēng)險相對較低［9］。達格列凈是SGLT2 抑制劑的一種，是以減少尿糖重吸收進而控制血糖［9］，并且具有減重、輔助控制血壓等優(yōu)勢［10］。相關(guān)研究結(jié)果顯示，達格列凈減少低血糖風(fēng)險對心血管疾病預(yù)后具有積極效果，另外還有獨立于降糖效果外的腎臟保護作用［11-14］。

本研究通過治療前后差值比較顯示，3 組體質(zhì)量、BMI、腰圍治療效果比較有差異，達格列凈組和序貫治療組在減重治療效果上明顯優(yōu)于對照組，提示達格列凈或聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達格列凈序貫治療超重或肥胖早期T2DM 患者均可有效降低體質(zhì)量，并且減重效果強于一線選擇降糖藥物二甲雙胍減重效果。序貫治療組與達格列凈組在減重指標(biāo)比較無差異，但從平均值上對比體質(zhì)量、BMI、腰圍的差值，序貫治療組均大于達格列凈組，考慮減重效果上可能仍有差異，后續(xù)可繼續(xù)擴大樣本量進一步研究。聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達格列凈序貫治療超重或肥胖型T2DM 患者在控制血糖良好的情況下，能夠明顯降低BMI、控制體質(zhì)量及減少心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，并能有效保護腎功能，有利于超重和肥胖T2DM 患者的遠期治療效果。

研究證實，超重或肥胖患者中脂肪組織能夠分泌多種因子，通過調(diào)節(jié)人體能量平衡、食物攝入和免疫功能，其在參與胰島素抵抗、肥胖進展、T2DM 等疾病發(fā)病過程發(fā)揮著相應(yīng)的作用［15-16］。其中，與肥胖關(guān)系最為密切的為脂聯(lián)素和瘦素。瘦素可產(chǎn)生飽食感以減少食欲，增強脂肪及能量代謝，達到減重作用。脂聯(lián)素有調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝、改善胰島素敏感性等生物效應(yīng)，亦具有減重作用［17-18］。有研究顯示，肥胖者大多數(shù)為高瘦素血癥和瘦素抵抗，可表現(xiàn)為肥胖-高瘦素血癥/瘦素抵抗-高胰島素血癥/胰島素抵抗［19］。在超重或肥胖T2DM 患者中脂聯(lián)素水平下降，但因瘦素抵抗敏感性下降，瘦素水平異常升高，從而導(dǎo)致高胰島素血癥和HOMA-IR 升高。因此，通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素及瘦素水平以恢復(fù)反饋機制，進而可改善胰島素抵抗，并且達到減重效果。

本研究顯示，3 組瘦素、HOMA-IR 治療后有所下降，脂聯(lián)素在治療后升高，3 組差值上有明顯差異，達格列凈組及序貫治療組較對照組明顯下降；同時序貫治療組較達格列凈組明顯下降，表明達格列凈及序貫治療組在治療上有明顯的減重效果，減重效果明顯與其是通過增強瘦素敏感性，同時抑制食欲及促進脂肪分解、恢復(fù)反饋機制，從而改善胰島素抵抗，達到減重的作用。本研究結(jié)果還說明，相對于對照組及達格列凈組，聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達格列凈序貫治療在良好控制血糖的基礎(chǔ)上，能夠更好的改善瘦素敏感性，緩解胰島素抵抗，有利于超重或肥胖T2DM 患者遠期控糖及減重效果，進而減少胰島功能損傷；同時還能保護心、腎功能，故而有更好的遠期療效［20］。

綜上所述，聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達格列凈序貫治療超重或肥胖T2DM 患者在有效控制體質(zhì)量的同時，還能解除患者體內(nèi)高血糖毒性作用，并在調(diào)節(jié)糖脂代謝、增強瘦素敏感性，改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性方面具有明顯優(yōu)勢。其對于超重或肥胖早期T2DM 患者的體質(zhì)量和遠期療效有重要意義；同時還能保護心、腎功能。但是由于本研究樣本量小、觀察時間短，后續(xù)仍將對洛塞那肽及達格列凈對早期超重或肥胖T2DM患者的遠期療效進行評估，并期待多中心研究以更好的選擇適合的治療方案。