病程及年齡對(duì)單側(cè)梅尼埃病患者聽(tīng)-前庭功能的影響

周玥 周任紅 冷楊名 劉波

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院耳鼻咽喉科（武漢 430022）

梅尼埃?。∕eniere’s disease,MD）是以特發(fā)性內(nèi)淋巴積水為主要病理特征，以發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性聽(tīng)力下降、耳鳴或/和耳脹滿感為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)內(nèi)耳病[1-3]。流行病學(xué)研究表明其患病率可達(dá)513/10萬(wàn)[1]。迄今為止，該病的病因及病理生理機(jī)制尚未完全闡明。

目前，國(guó)內(nèi)外MD診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于臨床表現(xiàn)及聽(tīng)力學(xué)改變，并需排除其他眩暈疾病[2,3]。臨床上，對(duì)MD患者進(jìn)行聽(tīng)-前庭功能檢查有助于了解病變損傷程度、進(jìn)行疾病分級(jí)、并對(duì)選擇合適的治療方法有指導(dǎo)意義。除純音測(cè)聽(tīng)外，臨床中可采取耳蝸電圖、甘油試驗(yàn)等聽(tīng)力學(xué)技術(shù)協(xié)助診斷。此外，前庭眼反射（vestibular ocular reflex，VOR）功能對(duì)于維持人體凝視穩(wěn)定和姿勢(shì)平衡很重要。按照國(guó)際前庭疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[4]，MD屬于發(fā)作性前庭綜合征，其病程可持續(xù)多年。此外，該病的臨床表現(xiàn)、病情進(jìn)展等具有異質(zhì)性。因此，病程長(zhǎng)短、年齡等因素對(duì)MD患者聽(tīng)-前庭功能的影響是值得關(guān)注的臨床問(wèn)題。既往曾有研究探討這方面影響作用，但國(guó)內(nèi)這方面的報(bào)道尚較少。本回顧性研究納入單側(cè)MD病例，探討病程和年齡對(duì)患者聽(tīng)功能及VOR功能的影響，旨在為臨床上疾病的防治提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 病例

回顧性分析就診于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院耳鼻咽喉科的單側(cè)MD臨床診斷病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)制訂的“梅尼埃病診斷和治療指南（2017）”所規(guī)定的單側(cè)MD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）排除伴發(fā)的其他眩暈疾病，如良性陣發(fā)性位置性眩暈、前庭性偏頭痛等、及其他中樞性眩暈疾病；（3）完成必要的神經(jīng)耳科學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）雙側(cè)MD患者；（2）接受過(guò)鼓室給藥或MD相關(guān)手術(shù)治療的患者；（3）合并中耳炎、耳畸形、聲損傷以及系統(tǒng)性疾病的患者；（4）經(jīng)內(nèi)聽(tīng)道-橋小腦角磁共振掃描證實(shí)的蝸后病變或內(nèi)耳畸形患者。

1.2 聽(tīng)-前庭功能檢查

所有患者均完善詳細(xì)病史調(diào)查，記錄性別、年齡、患耳側(cè)別，以及患者出現(xiàn)典型的三聯(lián)征/四聯(lián)癥（發(fā)作性眩暈、聽(tīng)力下降、耳鳴或/和耳脹滿感）以來(lái)的時(shí)間（記為病程時(shí)間），所有患者均進(jìn)行純音聽(tīng)閾、聲導(dǎo)抗、冷熱試驗(yàn)、視頻頭脈沖試驗(yàn)，部分患者還行耳蝸電圖、甘油實(shí)驗(yàn)檢查。所有患者均行內(nèi)聽(tīng)道-橋小腦角MR檢查。

根據(jù)患者的純音聽(tīng)閾檢查，參照“梅尼埃病診斷與治療指南（2017）”[2]，對(duì)MD患者進(jìn)行臨床分期。根據(jù)患者最近6個(gè)月內(nèi)間歇期聽(tīng)力最差時(shí)0.5、1.0及2.0 kHz純音的平均聽(tīng)閾進(jìn)行分期：I期：平均聽(tīng)閾≤25 dB HL；II期：平均聽(tīng)閾為26～40 dB HL；III期：平均聽(tīng)閾為41～70 dB HL；IV期：平均聽(tīng)閾>70 dB HL。

1.2.1 冷熱試驗(yàn)

應(yīng)用紅外視頻眼震圖儀（Visual Eyes VNG,Micromedical Technologies,美國(guó)）進(jìn)行冷熱試驗(yàn)。受試者平躺，頭部仰高30°，雙耳分別、交替依次灌入冷熱氣，在24和50℃的溫度下，每側(cè)耳交替換氣40秒。每次灌注后，觀測(cè)誘發(fā)眼震的最大慢相角速度（SPVmax），根據(jù)傳統(tǒng)的Jongkees公式計(jì)算出半規(guī)管輕癱（canal paresis,CP）值。如果CP值≥25%，則記為冷熱試驗(yàn)異常。CP值異常進(jìn)一步細(xì)分為：25-50%為輕度異常，記為“A級(jí)”；26%-75%為中度異常，記為“B級(jí)”；76-100%為重度異常，記為“C級(jí)”。本研究擬對(duì)CP異常值進(jìn)行分析，探討病程長(zhǎng)短和年齡對(duì)CP異常程度的影響。

1.2.2 水平視頻頭脈沖試（video head impulse test,vHIT）

應(yīng)用ICS系統(tǒng)（GN Otometrics，丹麥）進(jìn)行水平vHIT測(cè)試?；颊吲宕鬏p便眼罩，面對(duì)墻壁上目標(biāo)點(diǎn)，距離約1.0米取坐位。檢查者站立于受試者身后，囑受試者一直注視目標(biāo)點(diǎn)，并以突然、短暫和不可預(yù)告的方式左右甩動(dòng)其頭部（測(cè)試水平半規(guī)管），甩動(dòng)為小幅度（5-15°）、高速（150-250°/s），共進(jìn)行至少20次甩動(dòng)。再注視的掃視波分為隱蔽型和顯性型（掃視速度大于50°/s）在本研究中，水平vHIT增益<0.8，并同時(shí)出現(xiàn)再固定掃視波為水平vHIT異常（陽(yáng)性），否則為正常（陰性）。

1.2.3 耳蝸電圖

應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)腦干誘發(fā)反應(yīng)儀（Nicolet Compass Meridian Systems,Nicolet Biomedical Inc.,美國(guó)）進(jìn)行耳蝸電圖檢查。銀球電極放置于靠近鼓膜的外耳道深部，參考電極及接地電極放置于同側(cè)耳垂和前額處。單耳刺激包括以每秒11次的頻率click聲（95 dB nHL），在10ms內(nèi)對(duì)1000個(gè)刺激的反應(yīng)進(jìn)行平均，帶通濾波150～3000Hz。記錄總和電位（summating potential，SP）和動(dòng)作電位（action potential，AP）。本研究中，SP/AP值為耳蝸電圖的結(jié)果，該值≥0.4則記為異常（陽(yáng)性），提示可能存在內(nèi)淋巴積水；SP/AP值<0.4記為正常（陰性）。

1.2.4 甘油實(shí)驗(yàn)

本研究中，部分患者進(jìn)行了純音聽(tīng)閾甘油實(shí)驗(yàn)檢查。受試者按照體重2.4 ml/kg，口服50%的甘油。共進(jìn)行四次純音聽(tīng)閾檢查，分別是口服甘油前，以及口服甘油后1小時(shí)、2小時(shí)及3小時(shí)各測(cè)一次。比較口服甘油前后的純音聽(tīng)閾結(jié)果，出現(xiàn)以下情況記為陽(yáng)性：（1）至少3個(gè)及以上頻率出現(xiàn)不低于10 dB的聽(tīng)閾改善；（2）口服甘油后任一時(shí)間出現(xiàn)一個(gè)頻率不低于15 dB的聽(tīng)閾改善。此外，由于反跳現(xiàn)象的臨床意義尚無(wú)定論，本研究中，反跳現(xiàn)象不計(jì)入陽(yáng)性結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Kolmogo‐rov-Smirnov和Shapiro-Wilk法用于定量變量的正態(tài)性檢驗(yàn)。在檢驗(yàn)正態(tài)分布后，定量變量以中位數(shù)（median,Md）和四分位范圍（P25-P75），或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。定性變量用絕對(duì)值和百分比表示。應(yīng)用方差分析研究病程時(shí)間對(duì)臨床分期、及冷熱試驗(yàn)結(jié)果的影響；t檢驗(yàn)用于分析病程長(zhǎng)短對(duì)耳蝸電圖和甘油實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響；應(yīng)用Mann-Whit‐ney檢驗(yàn)評(píng)價(jià)病程長(zhǎng)短對(duì)水平vHIT結(jié)果的影響，以及年齡因素對(duì)耳蝸電圖、甘油實(shí)驗(yàn)和水平vHIT結(jié)果的影響；Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)用以分析年齡對(duì)MD患者臨床分期和冷熱試驗(yàn)結(jié)果的影響。本研究中，以P<0.05認(rèn)為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

共有100例符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的單側(cè)MD患者納入本研究，其中男性51例（51%），女性49例（49%）。左側(cè)病例共60人，右側(cè)病例40人。患者平均年齡為49.59±12.95歲，中位數(shù)為50.5歲。平均病程為2.6±3.9年，中位數(shù)為1.0年。按照標(biāo)準(zhǔn)，I期患者13例，II期20例，III期55例，IV期12例。

所有患者均行冷熱試驗(yàn)，其中64例（64%）患者的CP值異常，參照異常程度標(biāo)準(zhǔn)，A級(jí)38例，B級(jí)16例，C級(jí)10例。vHIT陽(yáng)性7例（7%），陰性93例（93%）。80例患者完成了耳蝸電圖檢查，71例患者的波形可識(shí)別，其中49例為陽(yáng)性，22例為陰性。37例患者接受甘油實(shí)驗(yàn)，其中16例陽(yáng)性，18為陰性，及3例為反跳現(xiàn)象。反跳現(xiàn)象者不納入統(tǒng)計(jì)。

病程對(duì)單側(cè)MD患者的臨床分期（F=2.845，P=0.042）和冷熱試驗(yàn)異常程度（F=11.438,P<0.05）有影響，而對(duì)耳蝸電圖（t=0.968,P=0.356）、甘油實(shí)驗(yàn)(t=0.79,P=0.435)、以及vHIT結(jié)果無(wú)影響(Z=-1.61,P=0.107)（見(jiàn)表1）。年齡對(duì)單側(cè)MD患者的臨床分期有影響（H=16.289,P=0.001），而對(duì)耳蝸電圖（Z=-0.796,P=0.426）、甘油實(shí)驗(yàn)（Z=-0.294,P=0.769）、冷熱實(shí)驗(yàn)異常程度（H=1.044,P=0.593）、及vHIT結(jié)果（Z=-0.883,P=0.377）無(wú)影響（見(jiàn)表2）。

表1 病程時(shí)間對(duì)單側(cè)梅尼埃病患者臨床分期、耳蝸電圖、甘油試驗(yàn)、冷熱試驗(yàn)及vHIT結(jié)果的影響Table 1 Effect of course duration on Meniere’s stage,ECochG,glycerol test,caloric test,and vHIT

表2 年齡對(duì)單側(cè)梅尼埃病患者臨床分期、耳蝸電圖、甘油試驗(yàn)、冷熱試驗(yàn)及vHIT結(jié)果的影響Table 2 Effect of age on Meniere’s stage,ECochG,glycerol test,caloric test,and vHIT

3 討論

本研究表明，病程長(zhǎng)短對(duì)單側(cè)MD患者臨床分期存在影響。我們已經(jīng)知道MD的臨床分期是基于純音聽(tīng)閾結(jié)果判斷的。因此本結(jié)果提示，病程可能對(duì)MD患者的聽(tīng)力水平產(chǎn)生影響。臨床上，判斷MD患者的確切病程時(shí)間是較為困難的。原因如下：①內(nèi)淋巴積水作為MD的病理學(xué)特征，也可存在于其他疾病和無(wú)癥狀者中。Foster和Breeze研究表明，約6%的非MD患者在顳骨病理學(xué)研究中可觀察到亞臨床性內(nèi)淋巴積水[5]，該結(jié)果提示，在出現(xiàn)臨床癥狀前，部分MD患者可能已經(jīng)存在內(nèi)淋巴積水。②部分MD患者典型的三聯(lián)征（眩暈、聽(tīng)力下降、耳鳴）可能并非同時(shí)出現(xiàn)的。Belinchon等發(fā)現(xiàn)[6]，只有約40%的MD患者初始癥狀可同時(shí)出現(xiàn)三聯(lián)征；而其他患者的初始臨床表現(xiàn)為某單一癥狀，如眩暈、耳鳴或聽(tīng)力下降的MD患者比例分別是13.7%、6.6%和6.6%；另外還有約19.8%的患者表現(xiàn)為同時(shí)有耳鳴和聽(tīng)力下降。目前，國(guó)內(nèi)外已有的MD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)均強(qiáng)調(diào)兼?zhèn)淝巴ヅc耳蝸癥狀[2,3]。因此，患者病程中癥狀的不典型性使得較為難以準(zhǔn)確判斷MD患者的病程時(shí)間。

本研究中，以患者出現(xiàn)臨床三聯(lián)征以來(lái)的時(shí)間為病程時(shí)間，結(jié)果提示，患者的病程時(shí)間與臨床分期相關(guān)，即與聽(tīng)力損傷程度相關(guān)。MD的病理生理尚未完全闡明，一般認(rèn)為，MD患者的內(nèi)耳穩(wěn)態(tài)功能發(fā)生了損傷，導(dǎo)致其聽(tīng)力和平衡功能容易受多種內(nèi)外因素（如壓力、睡眠障礙、激素改變、變態(tài)反應(yīng)等）所致?lián)p傷。Rauch認(rèn)為[7]，MD應(yīng)被重新定義為一種變性的內(nèi)耳功能障礙，其穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)被破壞，導(dǎo)致聽(tīng)力和平衡功能不穩(wěn)定。這種內(nèi)耳功能的變性在做出診斷之前就已發(fā)生，且持續(xù)存在，至聽(tīng)力和平衡功能喪失或發(fā)作性癥狀停止。因此，隨著MD的病程遷延，理論上，患者聽(tīng)力存在持續(xù)下降的可能。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，MD患者年齡與其臨床分期具有顯著性關(guān)系，亦即提示，年齡愈大，患者聽(tīng)力受損愈嚴(yán)重。這些結(jié)果表明，對(duì)于病程較長(zhǎng)、年齡較大的MD患者，除了控制眩暈癥狀的反復(fù)發(fā)作外，還應(yīng)保護(hù)患者聽(tīng)力，必要時(shí)予以相應(yīng)的治療干預(yù)與康復(fù)手段。

本研究表明，病程長(zhǎng)短對(duì)冷熱實(shí)驗(yàn)的異常程度可能存在影響。冷熱實(shí)驗(yàn)是經(jīng)典的前庭功能評(píng)價(jià)技術(shù)之一，其反映的是水平半規(guī)管的低頻VOR功能（0.002-0.004Hz）。本研究同時(shí)檢查了水平vHIT功能，發(fā)現(xiàn)病程對(duì)水平vHIT結(jié)果無(wú)影響。而水平vHIT反映的是水平半規(guī)管的高頻VOR功能（5-7Hz）。本研究結(jié)果提示，對(duì)于存在CP異常的MD患者而言，隨著病程的延長(zhǎng)，其CP值可能存在逐漸增大的可能性。我們已知，MD是發(fā)作性前庭綜合征，而很多患者即使在間歇期檢查，也存在CP值異常而vHIT正常的“分離現(xiàn)象”，這種現(xiàn)象的具體機(jī)制尚未完全闡明。目前有“前庭毛細(xì)胞選擇性損傷”[8]及“內(nèi)淋巴液流體動(dòng)力改變”[9]兩種主要的假說(shuō)。應(yīng)用鼓室注射釓造影劑后內(nèi)耳MR可以評(píng)價(jià)內(nèi)淋巴積水（耳蝸和前庭積水）及其程度。Gürkov等應(yīng)用該方法研究發(fā)現(xiàn)[10]，MD的病程與可視化內(nèi)淋巴積水程度密切相關(guān)；在另一項(xiàng)研究中，Gürkov等也發(fā)現(xiàn)，可視化內(nèi)淋巴積水程度與冷熱試驗(yàn)的CP程度具有相關(guān)性[11]。本研究也表明，MD患者的病程可影響冷熱試驗(yàn)CP值的異常程度。但本組結(jié)果亦表明，單側(cè)MD患者病程長(zhǎng)短和年齡與其耳蝸電圖和甘油試驗(yàn)結(jié)果并不相關(guān)。Gürkov等研究也發(fā)現(xiàn)，可視化內(nèi)淋巴積水程度與SP/AP值無(wú)關(guān)[11]。但是，另有研究分析內(nèi)耳釓造影MRI結(jié)果與聽(tīng)-前庭功能的關(guān)系[12]，發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴積水指數(shù)與MD分期、-SP/AP值、低頻聽(tīng)閾相關(guān)；但不與冷熱試驗(yàn)和vHIT結(jié)果相關(guān)。這些結(jié)果間的差異可能與影像學(xué)評(píng)價(jià)方法、納入病例等因素有關(guān)。因此，綜合本研究和以上文獻(xiàn)中結(jié)果提示，冷熱試驗(yàn)中的CP值異常程度可能與病程具有相關(guān)性，但是否反映單側(cè)MD的內(nèi)淋巴積水程度，尚需要進(jìn)一步的大樣本研究。

值得注意到的是，MD患者具有很大的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性既存在于不同時(shí)期的患者自身，又存在不同的患者之間。這些異質(zhì)性包括臨床癥狀、病程進(jìn)展、聽(tīng)力及前庭功能等方面的改變。Huppert等[13]對(duì)MD長(zhǎng)期病程的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧后發(fā)現(xiàn)，眩暈發(fā)作的頻次在5-10年內(nèi)減少。聽(tīng)力損失和前庭功能下降主要發(fā)生在疾病的前5-10年。跌倒發(fā)作可能發(fā)生在疾病的早期或晚期，大多數(shù)情況下可自發(fā)緩解。單側(cè)MD轉(zhuǎn)變?yōu)殡p側(cè)MD的可能性隨著病程延長(zhǎng)而增加。該作者強(qiáng)調(diào)MD患者病程中的許多癥狀具有較大變異性。

本文尚存不足：①本研究中僅以MD臨床分期粗略評(píng)價(jià)了患者聽(tīng)力水平；②未納入其他前庭功能評(píng)價(jià)結(jié)果，如前庭誘發(fā)肌源性電位。有研究表明，頸性前庭誘發(fā)肌源性電位與純音測(cè)聽(tīng)相結(jié)合可能比單純純音測(cè)聽(tīng)更能反映MD的分期[14]；③本組研究中所有受試者均在間歇期完成的神經(jīng)耳科學(xué)檢查。值得注意的是，MD患者的聽(tīng)-前庭功能存在波動(dòng)性[15]；④本研究未分析雙側(cè)MD資料。因此，動(dòng)態(tài)、全面的聽(tīng)-前庭功能評(píng)價(jià)是將來(lái)研究所必要的。

從國(guó)際前庭疾病分類(lèi)的角度而言，MD是一種發(fā)作性前庭綜合征疾?。涣硪环矫?，從病程角度而言，MD也可被視為一種慢性疾病。雖然MD患者臨床癥狀具有異質(zhì)性，但總體而言，病程長(zhǎng)短和年齡因素可能對(duì)患者的聽(tīng)力及部分前庭功能造成持續(xù)損傷。本研究結(jié)果提示，在MD的臨床診療及預(yù)防工作中，除控制眩暈癥狀、改善平衡功能外，還需對(duì)患者的聽(tīng)力損傷予以及時(shí)的關(guān)注、干預(yù)或康復(fù)治療。