低分子肝素預(yù)防肺癌化療患者靜脈血栓栓塞癥的meta分析

唐 樂，李 宏，蔡 倩，佟玉珊，馬榮輝，羅 琴

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院呼吸神經(jīng)內(nèi)科,烏魯木齊 830011）

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboem bolism,VTE)是靜脈系統(tǒng)內(nèi)血液凝固形成血栓所致的一類疾病，包括深靜脈血栓及肺栓塞，后者可影響血液呼吸循環(huán)危及生命[1]。研究表明，多達20%惡性腫瘤患者會在癌癥病程中合并VTE[2]，肺癌則是實體腫瘤中合并VTE 的最常見類型[3]。在最近一項西班牙的多中心前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在2018-2019 年間招募的VTE患者中肺癌患者占19.2%[4]。除惡性腫瘤本身原因外，化療等抗腫瘤治療因素也促進了VTE 的發(fā)生[5]。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素解聚后制備得到的分子量更低的抗凝血藥物,相比肝素更可控更有效[6]。LMWH 已成為惡性腫瘤合并VTE 患者治療的首選抗凝劑，然而在接受化療的癌癥患者中LMWH 對血栓預(yù)防的安全性和有效性之間的權(quán)衡尚不確定[7]。本研究采用LMWH 預(yù)防肺癌化療患者VTE 發(fā)生的高質(zhì)量文獻進行meta 分析，探討其有效性及安全性，以期為臨床實踐提供治療方向。

1 材料與方法

1.1 檢索策略主題詞結(jié)合自由詞，以肺癌、肺惡性腫瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、低分子量肝素、抗凝劑、隨機對照研究等作為中文檢索詞，lung cancer、Small Cell Lung Cancer、Non-small cell lung cancer 、low molecular weight heparin、low-molecular-weight heparin、LMWH 作為英文檢索詞，互聯(lián)網(wǎng)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、CBM 數(shù)據(jù)庫 以及PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library，檢索時限均由建庫至2021年7月4日。為保證查全率，同時擇選納入研究、相關(guān)Meta分析及綜述的參考文獻。

1.2 納入標準（1）研究類型：國內(nèi)外預(yù)防VTE 相關(guān)的隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）。（2）研究對象：正在接受化療的肺癌患者，不合并VTE，無嚴重凝血功能障礙。（3）干預(yù)措施：實驗組給予LMWH 預(yù)防性治療，對照組不給予任何抗凝藥物或僅給予安慰劑。（4）結(jié)局指標：VTE 發(fā)生率；出血事件發(fā)生率；大出血事件發(fā)生率；死亡率。

1.3 排除標準（1）發(fā)表形式為中英文之外的研究；（2）相關(guān)數(shù)據(jù)缺失、或無法轉(zhuǎn)換提取的研究；（3）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 資料提取基于納入與排除標準，由兩名研究者分別獨自篩選符合條件的研究來提取關(guān)鍵信息，并就所有細節(jié)達成共識。提取的具體內(nèi)容：（1）納入研究的題目、作者、所屬期刊及發(fā)表日期等基本信息；（2）研究對象基本信息(如性別、年齡等)以及臨床疾病狀態(tài)等基線特征；（3）干預(yù)措施（例如抗凝劑的劑量，途徑，持續(xù)時間和類型）；（4）偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；（5）所關(guān)注的結(jié)局指標。

1.5 文獻質(zhì)量評價使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.2中推薦的質(zhì)量評估方法[8]對納入文獻進行質(zhì)量評估，包括:(1)隨機分配方法;(2)分配方案隱藏;(3)試驗過程中是否實施盲法;(4)結(jié)果評估時是否實施盲法;(5)是否對研究結(jié)果選擇性報告;(6)資料完整性;(7)其他可能偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理使用RevMan5.3.5 計算合并RR值及95%置信區(qū)間。異質(zhì)性識別采用Q 檢驗（檢驗水準α=0.1），并通過I2指數(shù)反映異質(zhì)性程度。若P>0.1，I2<50%采用固定效應(yīng)模型，反之選擇隨機效應(yīng)模型矯正合并效應(yīng)值。若為顯著臨床異質(zhì)性，進一步探討其來源，行亞組分析或敏感性分析。通過漏斗圖觀察納入文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初步檢索出文獻549 篇，使用notexpress 文獻工具剔除重復(fù)文獻，瀏覽剩下的文件題目及摘要，排除總數(shù)、個案報道、動物實驗、非隨機對照試驗等，最終納入9 個RCT[9-17]，文獻篩選具體流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征本研究最終入選9 篇RCT研究，共納入4 445例患者，其中肝素組2 270例，對照組2 175例，研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 VTE 發(fā)生率的meta 分析 納入7 個RCT[9-14,17]，共4 075 例肺癌患者，使用低分子肝素組VTE 的發(fā)生率為4.98%（104/2 090），而對照組VTE 的發(fā)生率為8.82%（175/1 985）。接受抗凝治療的肺癌患者更少發(fā) 生VTE 事 件[RR=0.57，95%CI（0.45，0.73），P<0.01）]，見圖2。

圖2 VTE發(fā)生率森林圖

2.3.2 出血事件發(fā)生率的meta 分析 納入相關(guān)的6個RCT[10-14,17]，共3 796 例肺癌患者，使用LMWH 組的出血事件發(fā)生率為8.88%（168/1 891），對照組出血事件發(fā)生率為3.73%（71/1 905）。接受預(yù)防性抗凝治療的肺癌患者較對照組出血風(fēng)險明顯增加，[RR=2.31，95%CI（1.42，3.75），P<0.01）]，見圖3。

圖3 出血事件發(fā)生率森林圖

2.3.3 大出血事件發(fā)生率的meta 分析 進一步分析嚴重出血事件發(fā)生率，納入了6 個RCT[10-14,16]，LMWH預(yù)防性抗凝治療并不增加嚴重出血事件的發(fā)生[RR=1.38，95%CI（0.84，2.27），P=0.21）]，見圖4。

圖4 大出血事件發(fā)生率森林圖

2.3.4 死亡率的meta 分析 納入了相關(guān)6 個RCT[9,11-15]，共3 705 例肺癌患者，在本研究隨訪期間，接受LMWH 預(yù)防性抗凝治療的患者全因死亡率為66.68%（1 229/1 843），而對照組為68.26%（1 271/1 86 2）。兩組死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.97，95%CI（0.94，1.01），P=0.12）]，見圖5。

圖5 死亡率森林圖

2.4 敏感性分析逐一剔除所有納入的單個研究，研究者觀察到結(jié)局指標方向無變化，提示敏感性低，本研究合并值可信度高。

3 討論

VTE是惡性腫瘤患者的第二大死亡原因，也是可預(yù)防的常見并發(fā)癥[18]。在肺癌患者中，VTE 發(fā)生率可達24.8 倍[19]。化療是抗腫瘤治療中促進惡性腫瘤患者VTE 發(fā)生的重要非腫瘤風(fēng)險因素[3]。一項回顧性觀察隊列研究對17 284 例不同類型的實體惡性腫瘤患者進行了研究，結(jié)果顯示18%的VTE 事件發(fā)生在開始化療的1個月內(nèi)，而73%的事件發(fā)生在開始化療的6 個月內(nèi)[20]。與VTE 最相關(guān)的抗腫瘤治療方案是化學(xué)雙聯(lián)療法（29.7%）、單一化學(xué)療法（15%），其次是免疫檢查點抑制劑（3.8%）和三重化療[4]。在細胞毒性化療藥物中，順鉑和小劑量氟尿嘧啶已明確與血栓形成有關(guān)[20]。近年來針對腫瘤患者化療期間的VTE 預(yù)防已成為許多研究的主題。肺癌診斷后VTE很常見，但大出血事件也是如此；肺栓塞和大出血都與死亡風(fēng)險增加有關(guān)[21]。因腫瘤患者合并癥多、臨床特點復(fù)雜、長期使用抗凝劑出血風(fēng)險增加等特點，對于預(yù)防性抗凝是否明確獲益仍有爭議。

LMWH 一直是臨床上首選的預(yù)防惡性腫瘤合并VTE的抗凝劑。在一項針對5 000多名腫瘤科醫(yī)師進行的全球調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在臨床上針對外科和內(nèi)科癌癥患者治療中，LMWH 是最受歡迎的預(yù)防措施，其使用率分別為74.2%和80.6%，只有不到五分之一的患者服用口服抗凝劑[22]。一項既往針對LMWH 預(yù)防癌癥患者VTE 的meta 分析中發(fā)現(xiàn)，LMWH 可降低接受化療的癌癥患者VTE 發(fā)生率，而大出血的發(fā)生率沒有明顯增加，這種益處在胰腺癌和肺癌中最為明顯，這與本薈萃分析結(jié)果一致[5]。本研究納入國內(nèi)外低分子肝素預(yù)防肺癌化療患者VTE 形成的9 項大型RCT 臨床試驗后發(fā)現(xiàn)，肺癌化療患者預(yù)防性使用LM?WH 可降低VTE 發(fā)生風(fēng)險至0.57倍，使出血事件發(fā)生率增加2.31 倍，但沒有明顯增加大出血發(fā)生率及死亡率（P=0.21）。研究者建議對于接受化療且無抗凝禁忌的肺癌患者，應(yīng)考慮使用LMWH 進行積極預(yù)防。但本研究因納入的患者不同肺癌病理類型及分期、化療聯(lián)合不同抗腫瘤治療、低分子肝素種類不同等存在一定異質(zhì)性，今后仍需更多高質(zhì)量亞組研究進行分析。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，在需要化療的肺癌病人中，預(yù)防性使用LMWH 可以有效降低VTE 發(fā)生率，且不增加大出血發(fā)生率及患者死亡率。對于接受化療且無抗凝禁忌的肺癌患者，應(yīng)考慮使用LMWH 進行積極預(yù)防。當(dāng)然，對于評估出血風(fēng)險高的肺癌化療患者，應(yīng)個體化使用抗凝劑進行干預(yù)治療。