中國胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測共識意見(2021，南京)

中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會胰腺疾病協(xié)作組

【提要】 胰腺癌惡性程度高，5年生存率低，主要原因在于早期診斷困難。目前國內(nèi)尚無胰腺癌早期篩查的規(guī)范化流程，本共識結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展，針對胰腺癌早期篩查的目標(biāo)、高危人群、起始篩查年齡、隨訪間隔、篩查項目及手術(shù)時機(jī)等問題，共提出26條推薦意見，最終形成國內(nèi)胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測共識意見。

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，5年生存率約為10%[1]。據(jù)全國腫瘤登記中心統(tǒng)計，胰腺癌占我國腫瘤發(fā)生率的第9位，死亡率占第6位[2]，主要原因在于早期診斷困難。研究報道從胰腺發(fā)生病變開始到發(fā)展為轉(zhuǎn)移性胰腺癌需要近21年的時間[3]，這為胰腺癌的早期篩查提供了足夠的時間窗。然而，我國胰腺癌的早期診斷率和國際先進(jìn)水平仍有差距，胰腺癌高危人群早期篩查尚未普及，因此有必要制定中國高危人群胰腺癌篩查和監(jiān)測的專家共識。為此，中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會胰腺疾病協(xié)作組牽頭，組織國內(nèi)胰腺疾病領(lǐng)域?qū)＜?，結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展，采用改良Delphi法，通過多輪投票與集體討論的方式，針對胰腺癌早期篩查的目標(biāo)、目標(biāo)人群、起始篩查年齡、隨訪間隔、篩查項目及手術(shù)時機(jī)等問題，共提出了26條推薦意見。由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科成立共識起草小組對共識意見進(jìn)行起草和修訂，最終制定本共識意見。本共識基于推薦意見分級的評估、制定及評價(grading of recommendation assessment，development and evaluation, GRADE)方法，將證據(jù)質(zhì)量分為高(A)、中(B)、低(C)、極低(D)4個等級，將推薦意見分為強(qiáng)、弱2個級別。

一、胰腺癌早期篩查的目標(biāo)

推薦意見1：發(fā)現(xiàn)Ⅰ期胰腺癌和高級別胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN)是胰腺癌早期篩查的目標(biāo)。

證據(jù)質(zhì)量：A 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

Ⅰ期胰腺癌(T1N0M0/T2N0M0)局限于胰腺原位，腫瘤最大徑≤4 cm，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屬可切除性胰腺癌，行根治性切除術(shù)結(jié)合輔助性化療可顯著延長患者的總體生存期[4]。研究報道，接受胰腺癌早期篩查的高危人群，大多數(shù)被診斷為可切除性胰腺癌[5-7]。PanIN為胰腺癌癌前病變[8]，其及時檢出，跟蹤監(jiān)測，必要時及時手術(shù)，將有助于防止胰腺癌的發(fā)生。大部分胰腺癌被認(rèn)為由PanIN發(fā)展而來，包括散發(fā)性胰腺癌患者以及具有家族性或遺傳性胰腺癌易感性的患者[9]；現(xiàn)有的二分類法根據(jù)疾病的進(jìn)展將PanIN分為低級別PanIN和高級別PanIN[8]。低級別PanIN發(fā)展為胰腺癌的概率很低[10]，而高級別PanIN為不可逆癌前病變，且通常伴隨胰腺癌出現(xiàn)[11]，因此將高級別PanIN列為胰腺癌早期篩查的目標(biāo)之一。為切實提高我國胰腺癌早診早治率，延長胰腺癌患者生存期，改善患者預(yù)后，本指南基于國內(nèi)外胰腺癌篩查和診療規(guī)范，將發(fā)現(xiàn)I期胰腺癌和高級別PanIN作為篩查目標(biāo)。

二、胰腺癌早期篩查的目標(biāo)人群

推薦意見2：不推薦對無癥狀非高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查。

證據(jù)質(zhì)量：D 推薦強(qiáng)度：弱

推薦意見3：遺傳性胰腺癌高危個體、新發(fā)糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺囊性腫瘤這4類人群為胰腺癌高危人群，推薦進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

胰腺癌的發(fā)病率不高，年發(fā)病率約為12.9/10萬人[12]。目前沒有在一般人群中篩查胰腺癌而獲益的相關(guān)報道，且早期胰腺癌篩查可能會增加被篩查人群的心理負(fù)擔(dān)[12]。因此，結(jié)合成本效益的考慮，不推薦對無癥狀的非高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查。

胰腺癌高危人群主要包括以下四大類：遺傳性胰腺癌高危個體[13]、新發(fā)糖尿病[14-15]、慢性胰腺炎[16-17]及胰腺囊性腫瘤[18-20]，這4類人群發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險較一般人群高，在他們中進(jìn)行早期胰腺癌篩查有助于提高檢出率[21]，同時降低篩查成本，提高社會效益。另外本共識建議，在隨訪中剔除高齡、基礎(chǔ)狀態(tài)差、不能耐受外科手術(shù)的患者。

1．遺傳性胰腺癌高危個體

推薦意見4：推薦對具有胰腺癌家族史的個體進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見5：無論患者是否有胰腺癌家族史，推薦對Peutz-Jeghers綜合征的患者[種系絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶11(serine-threonine kinase 11,STK11)基因突變攜帶者]以及種系細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑2A(cyclin dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)基因突變攜帶者進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：A 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見6：乳腺癌易感基因1(breast-cancer susceptibility gene 1,BRCA1)、BRCA2、BRCA2定位協(xié)作基因(partner and localizer of breast-cancer susceptibility gene 2,PALB2)、共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白(ataxia telangiectasia mutated,ATM)、mutL同源物1(mutL homolog 1,MLH1)、mutS同源物2(mutS homolog 2,MSH2)、MSH6或腺瘤性結(jié)腸息肉病基因(adenomatous polyposis coli,APC)突變攜帶者，且至少有1個受累的一級親屬，推薦對其進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

遺傳性胰腺癌高危個體指具有胰腺癌家族史或已證實攜帶胰腺癌易感基因(以下簡稱突變攜帶者)的個體[5]。如果1個家庭中至少有2個互為一級親屬的成員被診斷為胰腺癌，則認(rèn)為其具有胰腺癌家族史[22]。胰腺癌家族史家系中的個體患胰腺癌的風(fēng)險與具有患胰腺癌的一級親屬的數(shù)量直接相關(guān)，有1個患胰腺癌一級親屬的個體患癌風(fēng)險為一般人群的4～6倍，當(dāng)一級親屬患癌數(shù)量達(dá)到3人時，該個體患癌風(fēng)險增加至一般人群的17～32倍[23-24]。隨著家族中胰腺癌發(fā)病年齡的降低，風(fēng)險可能進(jìn)一步增加[24]。具有家族性胰腺癌的高危群體終生具有患胰腺癌風(fēng)險。因此，建議對有胰腺癌家族史的個體進(jìn)行胰腺癌篩查。

Peutz-Jeghers綜合征患者(STK11基因突變攜帶者)患胰腺癌風(fēng)險為一般人群的132倍[25]，且診斷為胰腺癌的年齡較年輕(平均發(fā)病年齡為40.8歲)；而CDKN2A基因突變攜帶者患胰腺癌風(fēng)險為一般人群的13～39倍[26-27]。對胰腺癌高危個體長期隨訪結(jié)果表明，在已確定的高危基因突變攜帶者中胰腺癌診斷率較高，其中Peutz-Jeghers綜合征患者(2/9)和CDKN2A突變攜帶者(7/96，7%)的發(fā)病率最高[5]。因此本共識建議，無論患者是否有胰腺癌家族史，應(yīng)對Peutz-Jeghers綜合征患者(STK11基因突變攜帶者)和CDKN2A基因突變攜帶者進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

臨床研究對BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6和APC等基因突變進(jìn)行了胰腺癌發(fā)生風(fēng)險的評估[28-30]，發(fā)現(xiàn)不同易感基因突變導(dǎo)致患胰腺癌增加的風(fēng)險有顯著差別。其中，BRCA1、BRCA2和PALB2基因突變攜帶者患胰腺癌的風(fēng)險為一般人群的2～9倍[31-33]，ATM基因突變攜帶者患胰腺癌的風(fēng)險為一般人群6.5倍[34]，而DNA錯配修復(fù)基因包括MLH1、MSH2和MSH6基因突變攜帶者患胰腺癌的風(fēng)險為一般人群8.6～11倍[22]。此外，APC基因突變攜帶者患胰腺癌的風(fēng)險為一般人群的5倍以上[35]。是否具有家族史也是上述易感基因突變攜帶者患胰腺癌風(fēng)險高低的一個重要因素，盡管目前尚缺乏強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)去佐證，本共識仍推薦將上述易感基因突變攜帶者家族史納入考慮的范疇。綜上所述，本共識推薦BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6或APC基因突變攜帶者，且至少有一個受累的一級親屬者，應(yīng)接受胰腺癌早期篩查。

2．新發(fā)糖尿病

推薦意見7：50歲以上且體重指數(shù)低和(或)不明原因體重減輕以及短期內(nèi)血糖波動較大的新發(fā)糖尿病患者，推薦進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見8：無論年齡大小，遺傳性胰腺癌高危個體中的新發(fā)糖尿病患者應(yīng)接受胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

目前尚無對新發(fā)糖尿病的權(quán)威定義，結(jié)合已發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)，本共識將新發(fā)糖尿病定義為既往無糖尿病病史、24個月內(nèi)診斷的糖尿病[36-37]。越來越多的研究表明，新發(fā)糖尿病是無癥狀胰腺癌患者的臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)≥50歲新發(fā)糖尿病患者被認(rèn)為是散發(fā)型胰腺癌的高風(fēng)險人群[38]，0.85%的50歲以上新發(fā)糖尿病患者會在3年內(nèi)被診斷為胰腺癌[14]。2020年意大利一項針對新發(fā)糖尿病患者胰腺癌早期預(yù)測的多學(xué)科共識指南指出，診斷糖尿病時年齡>50歲、體重指數(shù)低和(或)不明原因突然體重減輕、空腹血糖水平高或血糖難以控制的人群患胰腺癌風(fēng)險較高[15]?；谠\斷新發(fā)糖尿病時的年齡、體重變化、血糖變化等組成的評分系統(tǒng)而構(gòu)建的胰腺癌新發(fā)糖尿病富集模型(enriching new-onset diabetes for pancreatic cancer, END-PAC)有助于確定新發(fā)糖尿病患者中胰腺癌高危人群[39-40]。但目前尚無統(tǒng)一完善的END-PAC模型， 對新發(fā)糖尿病相關(guān)胰腺癌的早期監(jiān)測方案也無定論。結(jié)合目前國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，本共識推薦50歲以上且體重指數(shù)低和(或)出現(xiàn)不明原因體重減輕以及短期內(nèi)血糖波動較大的新發(fā)糖尿病患者行胰腺癌早期篩查。

一項前瞻性研究隨訪了接受胰腺癌篩查的遺傳性胰腺癌高危人群，發(fā)現(xiàn)20%的個體存在空腹血糖異常，其中1例患者被診斷出新發(fā)糖尿病[41]。如果同時具有胰腺癌家族史、糖尿病史以及吸煙史，則該人群患胰腺癌的風(fēng)險將增加至正常人群的10倍以上[42]。因此，本共識推薦遺傳性胰腺癌高風(fēng)險個體中的新發(fā)糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

3．慢性胰腺炎

推薦意見9：推薦對慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見10：陽離子胰蛋白酶原基因 1(cationic trypsinogen gene 1,PRSS1)突變攜帶的慢性胰腺炎患者的癌變風(fēng)險較其他慢性胰腺炎患者明顯升高。對病因不明的慢性胰腺炎患者，推薦進(jìn)行基因突變檢測，尤其是PRSS1突變檢測。

證據(jù)質(zhì)量：C 推薦強(qiáng)度：弱

慢性胰腺炎是胰腺實質(zhì)逐漸被纖維組織取代并造成胰腺形態(tài)和功能發(fā)生不可逆改變的炎癥過程[43]。我國慢性胰腺炎研究組發(fā)起的一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，從1996年到2003年慢性胰腺炎患病率逐年增加，從3.08/10萬人增加至13.52/10萬人[44]，與西方國家慢性胰腺炎患病率相當(dāng)[43]。我國慢性胰腺炎患者以特發(fā)性為主(76.6%)，其次為酒精性(18.8%)、胰管解剖異常(2.9%)和遺傳性(1.2%)[45]。由于胰腺炎引起的炎癥和損傷可導(dǎo)致腺泡導(dǎo)管組織轉(zhuǎn)化，并逐漸發(fā)展為胰腺癌[16]，因此慢性胰腺炎同樣也是胰腺癌的危險因素。1993年包括6個國家共計1 552例慢性胰腺炎患者的大型多中心隊列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者在10年和20年的累積胰腺癌發(fā)生風(fēng)險分別為1.8%和4%[46]。研究報道，我國人群中慢性胰腺炎患者3、5、10年胰腺癌累計患病率為0.6%、1.0%和1.3%[47-48]，因此慢性胰腺炎作為胰腺癌發(fā)生的高危因素，應(yīng)納入篩查。

遺傳性胰腺炎是一種罕見的慢性胰腺炎類型，僅占非酒精性慢性胰腺炎的8.7%[49]，患病率約(0.13～0.57)/10萬人[50-51]，在我國僅占慢性胰腺炎發(fā)病原因的1.2%[45]。與其他原因引起的胰腺炎相比，遺傳性胰腺炎的特點包括發(fā)病早和患胰腺癌的風(fēng)險顯著增加。遺傳性胰腺炎是一種常染色體顯性遺傳疾病，65%～100%的遺傳性胰腺炎是由PRSS1的功能突變引起，其中p.R122H和p.N29I是最常見的突變位點[52]。PRSS1突變攜帶者癥狀發(fā)生后70年的癌癥累計發(fā)生風(fēng)險高達(dá)44%[17]。當(dāng)慢性胰腺炎患者具有胰腺炎家族史或臨床上經(jīng)相關(guān)輔助檢查不能明確原因(排除酒精性、膽源性、高脂血癥性、藥物性和先天性等)時，需高度懷疑遺傳性胰腺炎，推薦對患者行外周血基因突變檢測，尤其應(yīng)明確是否攜帶PRSS1基因突變[53]。

據(jù)報道，約51.4%的慢性胰腺炎患者存在慢性胰腺炎的易感基因突變[54]，除PRSS1以外，還包括糜蛋白酶C(chymotrypsin C，CTRC)[55]、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)[56]、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal I型(serine protease inhibitor Kazal type 1，SPINK1)[57]，這些基因突變被認(rèn)為與慢性胰腺炎的早期發(fā)生顯著相關(guān)。此外，羧基酯脂肪酶(carboxyl ester lipase,CEL)-HYB雜合基因最近被鑒定為慢性胰腺炎的危險因素[58]，但在亞洲人群中CEL-HYB和羧肽酶A1(carboxypeptidase A1,CAP1)基因與慢性胰腺炎發(fā)生無關(guān)[59-60]。一項基于我國人群的前瞻性研究顯示，相對于未攜帶基因突變的慢性胰腺炎患者，攜帶SPINK1基因突變的慢性胰腺炎患者胰腺癌發(fā)生風(fēng)險并不升高[48]。基于目前的研究，除PRSS1基因以外，其他易感基因包括SPINK1、CFTR、CTRC、CPA1、CEL-HYB與胰腺癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)性證據(jù)不足[61-62]。

4．胰腺囊性腫瘤

推薦意見11：推薦對較高癌變風(fēng)險的胰腺囊性腫瘤患者，包括黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)、實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary neoplasm, SPN)、囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(cystic neuroendocrine tumours，cNET)、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)進(jìn)行胰腺癌早期篩查。建議對MCN、SPN、cNET、主胰管型IPMN(MD-IPMN)和混合型IPMN(MT-IPMN)患者進(jìn)行多學(xué)科討論和擇期外科切除術(shù)，將分支胰管型IPMN(BD-IPMN)患者納入篩查程序。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

隨著影像學(xué)檢查的普及，無癥狀胰腺囊性腫瘤的發(fā)現(xiàn)率逐年升高[63]。與一般人群相比，胰腺囊性腫瘤患者患胰腺癌風(fēng)險更高，相對危險度可能高達(dá)22.5(95%CI11.0～45.3)[19-20]。胰腺囊性腫瘤涵蓋范圍很廣，不同類型的囊性腫瘤惡性風(fēng)險差異很大[64]，其中黏液性胰腺囊性腫瘤被認(rèn)為具有較高的癌變風(fēng)險。高達(dá)15%的胰腺癌被認(rèn)為是由黏液性胰腺囊性腫瘤引起的，包括IPMN和MCN[18]，其中前者占大多數(shù)。IPMN指源于主胰管和(或)分支胰管有大量黏液分泌的乳頭狀腫瘤，根據(jù)胰腺內(nèi)受累的位置和程度可將IPMN分為MD-IPMN、BD-IPMN和MT-IPMN[64]。據(jù)報道，MD-IPMN和MT-IPMN的惡性風(fēng)險較高，為38%～68%，而BD-IPMN的惡變風(fēng)險相對較低，文獻(xiàn)報道在11%～30%不等[43,65]。除此之外，一些少見的胰腺囊性腫瘤包括SPN和cNET也被認(rèn)為具有潛在惡性傾向[66]。

目前胰腺囊性腫瘤的管理仍然存在一定的爭議，本共識結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南[67-70]，推薦對較高癌變風(fēng)險的MCN、SPN、cNET、IPMN患者進(jìn)行胰腺癌早期篩查，其中對MCN、SPN、cNET、MD-IPMN和MT-IPMN患者建議多學(xué)科討論和擇期外科切除，將BD-IPMN患者納入篩查程序。鑒于臨床上難以明確胰腺囊性腫瘤具體類型，部分病變隨訪策略爭議較大，建議一旦確診為胰腺囊性腫瘤即至高級胰腺中心進(jìn)行胰腺癌早期篩查，必要時經(jīng)多學(xué)科討論制定隨訪監(jiān)測方案。

三、胰腺癌早期篩查的起始年齡

推薦意見12：有胰腺癌家族史的個體推薦胰腺癌起始篩查年齡為50歲，或比最年輕的受累血親年輕10歲；Peutz-Jeghers綜合征患者或CDKN2A突變攜帶者推薦胰腺癌起始篩查年齡為40歲；BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6或APC基因突變攜帶者起始篩查年齡為50歲，或比最年輕的受累血親年輕10歲。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見13：50歲以上新發(fā)糖尿病患者，若出現(xiàn)不明原因的體重減輕和(或)短期內(nèi)血糖波動范圍較大或新發(fā)糖尿病患者中有遺傳性胰腺癌高危風(fēng)險的個體，一經(jīng)診斷，應(yīng)開始接受胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見14：慢性胰腺炎患者推薦胰腺癌起始篩查年齡為40歲。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：弱

推薦意見15：BD-IPMN患者診斷明確后，推薦開始接受胰腺癌早期篩查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

胰腺癌高危個體若僅具有家族史(無已知的易感基因突變)，大部分于55歲以后被診斷出胰腺癌，診斷平均年齡低于無家族史的個體[7，30,71]。對于具有胰腺癌家族史(無明確基因突變)的個體，胰腺癌早期篩查應(yīng)始于50歲，也有部分專家認(rèn)為這部分人群可從55歲開始進(jìn)行胰腺癌早期篩查[13]。本共識建議有胰腺癌家族史的個體胰腺癌起始篩查年齡為50歲，或者比家族中最年輕的患者年輕10歲?；加蠵eutz-Jeghers綜合征的患者或CDKN2A突變攜帶者發(fā)生胰腺癌的平均年齡更早，Peutz-Jeghers綜合征患者通常在30～40歲被診斷為胰腺癌，而16%的CDKN2A突變攜帶者在45歲前被診斷為胰腺癌[22]。因此，本共識建議Peutz-Jeghers綜合征患者和CDKN2A突變攜帶者的胰腺癌篩查起始年齡為40歲。對胰腺癌高危人群長期隨訪結(jié)果顯示，突變攜帶者確診為胰腺癌的平均年齡為52歲[5]。本共識建議，對于BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6、APC基因突變攜帶者，推薦初篩年齡為50歲，或比最年輕的受累血親年輕10歲。

目前國際上尚無對新發(fā)糖尿病患者的胰腺癌早期篩查起始年齡的相關(guān)共識。基于前期國內(nèi)外研究，本共識推薦50歲以上新發(fā)糖尿病患者，若出現(xiàn)體重不明原因減輕和(或)短期內(nèi)血糖波動范圍較大的情況，應(yīng)開始行胰腺癌早期篩查。而新發(fā)糖尿病患者中有遺傳性胰腺癌高危風(fēng)險的個體，建議無論年齡大小，一經(jīng)診斷，應(yīng)開始接受胰腺癌早期篩查[13]。

對于慢性胰腺炎患者，目前國際共識推薦具有PRSS1突變的慢性胰腺炎患者在40歲開始進(jìn)行胰腺癌篩查[68]。一項研究發(fā)現(xiàn)402例慢性胰腺炎患者中5例發(fā)生胰腺癌，診斷年齡為(50.9±10.1)歲[73]。另外一項納入581例慢性胰腺炎患者的研究中，6例診斷為胰腺癌，從診斷為慢性胰腺炎到發(fā)生胰腺癌的平均時間約為5.0年[74]。根據(jù)歐洲遺傳性胰腺炎和胰腺癌登記處(European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer，EUROPAC)研究結(jié)果，418 例僅納入遺傳性胰腺炎患者的隊列中26例(6%)被診斷為胰腺癌，風(fēng)險從40歲開始增加[17]。一項研究對497例遺傳性胰腺炎患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)19例患者進(jìn)展為胰腺癌，其中僅3例在40歲前發(fā)生胰腺癌，且這3例均為吸煙者[75]。這些研究結(jié)果表明，在40歲之前對慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌篩查的收益不大，因此不推薦對<40歲的慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌監(jiān)測。

IPMN患者的發(fā)病年齡通常在50～70歲，對于BD-IPMN患者，推薦一經(jīng)診斷即開始進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

四、胰腺癌高危人群的隨訪間隔時間

推薦意見16：在沒有胰腺異常，或無報警征象的情況下，對滿足篩查條件的遺傳性胰腺癌高危個體、新發(fā)糖尿病患者、慢性胰腺炎患者的監(jiān)測間隔時間為12個月。若存在實性病變直徑<10 mm或可疑實性病變；主胰管直徑5～9.9 mm；無明顯病變情況下主胰管局限性狹窄或擴(kuò)張≥6 mm等報警征象，則監(jiān)測間隔時間為3～6個月。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見17：對于BD-IPMN患者，在沒有報警征象的情況下隨訪間隔取決于腫瘤大小，腫瘤長徑<2 cm者隨訪間隔時間為12個月，直徑2～3 cm者隨訪間隔時間為6個月。若出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，IPMN所致的復(fù)發(fā)性胰腺炎，囊性腫瘤≥3 cm，增強(qiáng)的壁結(jié)節(jié)直徑<5 mm，囊壁增厚強(qiáng)化，主胰管直徑為5～9.9 mm，主胰管直徑改變伴遠(yuǎn)端胰腺萎縮，血清糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)升高，囊性腫瘤增長速率>5 mm/2年和淋巴結(jié)腫大，則篩查間隔應(yīng)縮短為3～6個月，同時報警征象為相對手術(shù)指征，可以經(jīng)多學(xué)科討論后，結(jié)合患者意愿，必要時擇期手術(shù)切除。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見18：對于手術(shù)切除后患者，隨訪策略為(1)如果無殘余病變，推薦術(shù)后每年復(fù)查CA19-9及MRI、EUS或CT檢查；(2)對于切緣低級別上皮內(nèi)瘤變的患者，推薦每年至少進(jìn)行2次CA19-9檢測及MRI、EUS或CT檢查。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

在沒有胰腺異常的情況下，推薦對遺傳性胰腺癌高風(fēng)險個體和新發(fā)糖尿病患者的監(jiān)測間隔時間為12個月。對于慢性胰腺炎患者的胰腺癌篩查間隔時間，目前缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究、Meta分析和指南共識，且由于篩查成本較高，對于首次隨訪未發(fā)現(xiàn)可疑胰腺病變的遺傳性胰腺炎患者建議每1～2年進(jìn)行一次隨訪[76]。隨訪中若存在實性病變直徑<10 mm或可疑實性病變；主胰管直徑5～9.9 mm；無明顯病變情況下主胰管直徑狹窄或擴(kuò)張≥6 mm，則應(yīng)進(jìn)行每3～6個月的密切隨訪。

BD-IPMN患者的隨訪策略尚存在爭議?，F(xiàn)有指南對BD-IPMN的報警征象和高危征象進(jìn)行了定義[67-70]，報警征象包括出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，IPMN所致的復(fù)發(fā)性胰腺炎，囊性腫瘤直徑≥3 cm，增強(qiáng)的壁結(jié)節(jié)直徑<5 mm，囊壁增厚強(qiáng)化，主胰管直徑為5～9.9 mm，主胰管直徑改變伴遠(yuǎn)端胰腺萎縮，CA19-9升高，囊性腫瘤增長速率>5 mm/2年和淋巴結(jié)腫大；高危征象包括出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的黃疸，增強(qiáng)的壁結(jié)節(jié)直徑≥5 mm，主胰管直徑≥10 mm，EUS-FNA病理惡性或可疑惡性。BD-IPMN患者若存在報警征象，應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪(每3～6個月1次)，同時這些征象也是相對手術(shù)指征，可以經(jīng)多學(xué)科討論后，結(jié)合患者意愿擇期手術(shù)切除；若存在高危征象，為絕對手術(shù)指征，推薦進(jìn)行多學(xué)科討論后外科手術(shù)。對于囊性腫瘤長徑<3 cm且不伴有上述報警征象和高危征象的患者，隨訪策略應(yīng)根據(jù)腫瘤長徑進(jìn)行分層，若囊性腫瘤長徑<2 cm，監(jiān)測間隔時間為12個月；若囊性腫瘤長徑為2～3 cm，監(jiān)測間隔應(yīng)縮短至6個月[77]。

對于術(shù)后患者，后續(xù)的監(jiān)測應(yīng)按照手術(shù)方式和術(shù)后病理結(jié)果制定殘胰評估方案。如果切緣為陰性，建議每年進(jìn)行MRI檢查，并對殘余胰腺進(jìn)行評估[67]。對于切緣低級別PanIN患者，推薦每年至少進(jìn)行2次CA19-9和MRI、EUS或CT監(jiān)測[78]。因此本指南推薦對于手術(shù)切除后患者，如果無殘余病變，推薦術(shù)后每年復(fù)查CA19-9及MRI、EUS或CT檢查；如果為切緣低級別PanIN患者，推薦每年至少進(jìn)行2次CA19-9檢測及MRI(MRCP)、EUS或CT檢查。

五、胰腺癌高危人群篩查項目

推薦意見19：初次檢測使用空腹血糖和(或)糖化血紅蛋白A1c(hemoglobin, A1c, HbA1c)+血清CA19-9聯(lián)合MRI、EUS或CT檢測。

證據(jù)質(zhì)量：A 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見20：隨訪中定期檢測空腹血糖和(或)HbA1c+血清CA19-9，并交替使用MRI、EUS或CT檢測。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見21：在隨訪監(jiān)測中若發(fā)現(xiàn)胰腺實性病變或有報警征象的胰腺囊性腫瘤，建議采用內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

初次接受早期胰腺癌篩查的高危人群應(yīng)行空腹血糖和(或)HbA1c檢測，并定期監(jiān)測血糖和體重變化。研究發(fā)現(xiàn)HbA1c升高與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險增加呈正相關(guān)[79-81]，對胰腺癌發(fā)生具有預(yù)測意義[82]。Meta分析顯示，空腹血糖濃度和胰腺癌發(fā)生率之間存在很強(qiáng)的線性劑量-反應(yīng)關(guān)系?？崭寡敲可?.56 mmol/L，胰腺癌發(fā)病率增加14%[83]。血清CA19-9檢測是目前胰腺癌篩查中唯一被使用的生物學(xué)標(biāo)志物[84]，雖然其特異性有限，單獨應(yīng)用價值不高，但CA19-9聯(lián)合其他檢測手段可增加靈敏度和特異度[85]。

胰腺癌早期篩查的影像學(xué)手段包括CT、MRI和EUS，3種方法各有優(yōu)劣。CT易于操作，成本低，增強(qiáng)CT對胰腺可疑病變的識別具有一定價值，可以有效區(qū)分胰腺占位與周圍結(jié)構(gòu)，并顯示病灶的血供特點。但CT有電離輻射的風(fēng)險，且CT在檢測小的胰腺病變和區(qū)分良惡性胰腺病變的靈敏度低于MRI和EUS[86-91]。研究比較CT、MRI和EUS在胰腺癌高危人群中檢測到胰腺異常的比例，分別為11.0%、33.3%和42.6%[92-93]。EUS檢查有助于評估與惡性腫瘤相關(guān)的特征，例如局灶性低回聲、壁結(jié)節(jié)、實性腫塊、主胰管擴(kuò)張、主胰管充盈缺損和血管浸潤[69,95]。對比EUS和MRI，EUS在檢測實性病變的靈敏度高于MRI[96-97]。然而因為EUS診斷率高度依賴于操作者，使得這一方法的開展具有局限性[98]。對于首次篩查，3種影像學(xué)手段均可以使用，但在隨訪中發(fā)現(xiàn)可疑征象，優(yōu)先推薦使用MRI和EUS。

若發(fā)現(xiàn)實性病變、有報警征象的胰腺囊性腫瘤，EUS-FNA具有較高的靈敏度和特異度[99-101]。對于胰腺囊性腫瘤患者，EUS-FNA還可以進(jìn)行囊液成分如癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen, CEA)和淀粉酶分析，對鑒別囊性腫瘤性質(zhì)具有參考意義[102-103]。此外通過囊液進(jìn)行Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog,KRAS)和GNAS復(fù)合體基因座(GNAS complex locus,GNAS)突變的基因分析有助于區(qū)分IPMN和MCN[104]。

許多符合胰腺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)的高危個體(特別是突變攜帶者)患其他癌癥的風(fēng)險也會增加，這類患者應(yīng)接受針對其生殖系突變狀態(tài)和癌癥家族史的其他癌癥的監(jiān)測。此外，推薦對臨床證據(jù)顯示胰腺炎相關(guān)疾病或病因不明的慢性胰腺炎患者，尤其是年輕患者，應(yīng)行基因檢測[52]。對影像學(xué)無可疑病變的患者進(jìn)行胰腺癌檢測非常困難，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreato-graphy, ERCP)聯(lián)合進(jìn)一步胰液細(xì)胞學(xué)檢查為這類患者提供了可行的方法[105]。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡鼻胰管引流(endoscopic naso-pancreatic drainage, ENPD)進(jìn)行重復(fù)胰液細(xì)胞學(xué)檢查對胰腺癌診斷的靈敏度達(dá)80%～100%[106-107]。對于多次EUS隨訪仍未發(fā)現(xiàn)明顯占位性病變，但有胰管狹窄伴近側(cè)胰管擴(kuò)張疑診為早期腫瘤的患者，ERCP及胰液連續(xù)抽吸細(xì)胞學(xué)活檢(serial pancreatic-juice aspiration cytologic exam-ination，SPACE)有助于早期診斷胰腺癌[108]。雖然目前還沒有相關(guān)的前瞻性研究，但對影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)實性占位，僅有胰管局限性的狹窄或擴(kuò)張的高危個體，此類檢查可以獲取細(xì)胞學(xué)證據(jù)，對治療決策的制定仍具有一定的參考價值，可作為EUS的補充手段，同時，對于這類患者也可在胰管狹窄周圍進(jìn)行EUS-FNA或超聲內(nèi)鏡下細(xì)針活檢術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy，EUS-FNB)。此外，胰管鏡檢查(spyglass)也有助于對IPMN等累及胰管的病變進(jìn)行評估，且可以在直視的情況下對胰管可疑病變進(jìn)行活檢[109]，對發(fā)現(xiàn)惡性胰管病變具有一定的幫助[110]。

六、胰腺癌高危人群的手術(shù)指征

推薦意見22：EUS-FNA病理結(jié)果為惡性或可疑惡性，推薦進(jìn)行多學(xué)科討論后擇期手術(shù)切除。

證據(jù)質(zhì)量：A 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見23：當(dāng)實性病灶>10 mm，MPD狹窄或擴(kuò)張≥10 mm，但EUS-FNA不能明確病變性質(zhì)，推薦進(jìn)行多學(xué)科討論及手術(shù)探查進(jìn)一步明確病變性質(zhì)，必要時對病灶進(jìn)行切除。

證據(jù)質(zhì)量：A 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦意見24：對具有高危征象(出現(xiàn)實性病變、腫瘤相關(guān)的黃疸、增強(qiáng)的壁結(jié)節(jié)≥5 mm、MPD≥10 mm)的BD-IPMN患者推薦進(jìn)行多學(xué)科討論后擇期手術(shù)切除。

證據(jù)質(zhì)量：A 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

在決定被篩查人群是否應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除時，需要考慮多種因素，包括患者的手術(shù)風(fēng)險、合并癥和預(yù)期壽命等，手術(shù)決策應(yīng)該由經(jīng)驗豐富的多學(xué)科專家團(tuán)隊討論后決定。首先，無論實性病變或囊性腫瘤，F(xiàn)NA病理結(jié)果為惡性或可疑惡性的患者[111]，都應(yīng)接受外科手術(shù)。此外，對有實性病變患者，如果相關(guān)的檢測如EUS-FNA不能得出明確的術(shù)前病理學(xué)診斷，但實性病變>10 mm，或有主胰管狹窄和(或)擴(kuò)張≥10 mm，推薦進(jìn)行多學(xué)科討論及手術(shù)探查進(jìn)一步明確病變性質(zhì)，必要時對病灶進(jìn)行切除。

對于胰腺囊性腫瘤手術(shù)適應(yīng)證，目前不同的共識指南略有不同。雖有建議對具有潛在惡性風(fēng)險的SPN、cNET、MCN、MD-IPMN和MT-IPMN患者行手術(shù)切除[70]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MD-IPMN和MT-IPMN患者M(jìn)PD<10 mm，無增強(qiáng)的壁結(jié)節(jié)時，進(jìn)展為惡性的風(fēng)險降低，可以選擇隨訪而不是立刻接受手術(shù)[112]。而對于BD-IPMN患者，當(dāng)出現(xiàn)高危征象時推薦行手術(shù)切除[67,92,113]。

七、針對胰腺癌高危人群的生活習(xí)慣

推薦意見25：建議患者戒煙戒酒，均衡健康飲食，并適度進(jìn)行體育鍛煉，避免肥胖。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

環(huán)境因素也會增加高危人群患胰腺癌的風(fēng)險。多項前瞻性研究表明，吸煙和飲酒患胰腺癌的額外風(fēng)險增加[75,114-115]。研究發(fā)現(xiàn)吸煙會使患胰腺癌的風(fēng)險增加2～6倍[116]，避免吸煙和飲酒可能有助于減緩慢性胰腺炎進(jìn)展，也可能直接和間接降低患胰腺癌的風(fēng)險 。此外，肥胖也是胰腺癌發(fā)生的危險因素之一，體重指數(shù)升高與胰腺癌的發(fā)生具有顯著的正相關(guān)性[117]。在部分多中心的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)進(jìn)食水果蔬菜是減少胰腺癌發(fā)生的保護(hù)因素[72,118]。

八、早期胰腺癌的篩查機(jī)構(gòu)

推薦意見26：滿足篩查條件4 類高危人群(遺傳性 胰腺癌高危個體、新發(fā)糖尿病、慢性胰腺炎和胰腺囊性腫瘤)的胰腺癌監(jiān)測應(yīng)在胰腺專科中心進(jìn)行。

證據(jù)質(zhì)量：B 推薦強(qiáng)度：強(qiáng)推薦

胰腺癌篩查應(yīng)選擇在高水平的胰腺?？浦行倪M(jìn)行，這些中心通常在篩查和檢測過程中更有經(jīng)驗，并且有利于為指南的進(jìn)一步制定提供高質(zhì)量的證據(jù)[118]。高水平的?？浦行娜?994年約翰霍普金斯醫(yī)院成立的國家家族性胰腺腫瘤登記處(the National Familial Pancreas Tumor Registry，NFPTR)和1996年在利物浦成立的EUROPAC更利于國家直接參與并促進(jìn)胰腺癌檢測的順利進(jìn)行。

九、早期胰腺癌篩查未來發(fā)展方向

本共識制定的高危人群胰腺癌篩查處理決策流程見圖1。但胰腺癌總體發(fā)病率較低，篩查成本高，因此如何更有效地富集高危人群進(jìn)而使他們在后續(xù)的監(jiān)測中獲益是胰腺癌篩查的關(guān)鍵。未來的胰腺癌篩查應(yīng)考慮建立風(fēng)險評估模型[120]和大規(guī)模數(shù)據(jù)庫[121]，應(yīng)用液體活檢和影像組學(xué)[122]等。同時胰腺癌篩查也應(yīng)兼顧成本與效益，優(yōu)化胰腺篩查程序，降低醫(yī)療成本[123]。

CP：慢性胰腺炎；NOD：新發(fā)糖尿??；PCN：胰腺囊性腫瘤；PanIN：胰腺上皮內(nèi)瘤變；MRI：核磁共振成像；MRCP：磁共振胰膽管成像；EUS：超聲內(nèi)鏡；CT：計算機(jī)斷層成像；HbA1c：糖化血紅蛋白；EUS-FNA：超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢；MPD：主胰管圖1 高危人群胰腺癌篩查的處理決策流程圖

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

參與指南修訂討論和定稿專家(按姓名漢語拼音排序)：

柴寧莉(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)，陳幼祥(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，丁震(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)，杜奕奇(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，戈之錚(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，郝建宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，何健(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，侯森林(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，胡兵(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，胡冰(海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院)，黃永輝(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，冀明(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)，姜慧卿(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，姜軍梅(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院)，蔣奎榮(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，蔣青偉(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，江月萍(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)，金鋼(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，金震東(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，孔波(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，李惠凱(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)，李連勇(中國人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學(xué)中心)，李文(天津市人民醫(yī)院)，李汛(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院)，李延青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，令狐恩強(qiáng)(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)，劉改芳(河北省人民醫(yī)院)，劉俊(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)，呂瑛(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，毛諒(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，潘陽林(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)，彭貴勇(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，覃山羽(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，仇毓東(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，沈珊珊(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，孫思予(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)，王邦茂(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，王貴齊(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)，王雷(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，王軼(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，夏明星(海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院)，許國強(qiáng)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)，徐紅(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院)，閆超(南京大學(xué)生命科學(xué)院)，楊愛明(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，于紅剛(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)，張舒(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，鄭汝樺(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)，智發(fā)朝(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)，鐘良(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)，周平紅(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，祝蔭(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，鄒曉平(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)

執(zhí)筆者：沈珊珊(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科)，李洪禎(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科)，余媛媛(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科)

審校：鄒曉平(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科)