兒童變應原免疫治療的臨床應用進展

張萍萍?楊麗芬?梁英?黎雅婷

通信作者簡介：黎雅婷，醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師。中山大學附屬第三醫(yī)院兒科、變態(tài)反應（過敏）科骨干成員?，F任廣東省醫(yī)師協會變態(tài)反應分會青年醫(yī)師專業(yè)組秘書，廣東省醫(yī)學會兒童危重病學分會青年委員，廣東省健康管理學會兒童重癥醫(yī)學專業(yè)委員會委員等社會職務。一直專注于兒童呼吸與危重癥疾病、過敏性疾病的診斷與治療，近5年以第一（共同第一）/通信作者在《中山大學學報（醫(yī)學科學版）》、Vaccine、International Archives of Allergy and Immunology等知名期刊發(fā)表論文十余篇，獲批專利2項，主持/參與廣東省自然科學基金、廣東省醫(yī)學基金等課題7項。

【摘要】 變應原免疫治療（AIT）是通過誘導過敏原特異性免疫耐受來改變過敏性疾病進程的唯一對因治療方法。盡管已有大量的臨床試驗和薈萃分析證實AIT的安全性及有效性，但其仍未得到廣泛應用。全球正在不斷開發(fā)AIT變應原制劑及探索AIT治療策略，大部分現有臨床數據來自成人，兒童數據匱乏，亟需推進兒童過敏性疾病的診療規(guī)范化、制定統一的AIT策略。該文就目前兒童AIT領域的進展情況作一綜述，以期為更深入的研究提供參考。

【關鍵詞】 兒童;過敏;變應原免疫治療;變應性鼻炎;過敏性哮喘;食物過敏;特應性皮炎

Research progress on clinical application of allergen immunotherapy in children Zhang Pingping△， Yang Lifen， Liang Ying，

Li Yating. △Department of Pediatrics/Department of Allergology （Allergy）， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Li Yating， E-mail： liyat2@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Allergen immunotherapy （AIT） is the only treatment to change the process of allergic diseases by inducing? allergen-specific immunity tolerance. Although a large number of clinical trials and meta-analysis have confirmed the safety and effectiveness of AIT， it has not been widely applied. New allergen vaccines are constantly developed and better AIT treatment strategies are being explored worldwide. However， most of the clinical data are obtained from adults， and the pediatric data are lacking. It is urgent to promote the standardization of diagnosis and treatment and formulate a unified AIT strategy for pediatric allergic diseases. This article reviews the research progress on clinical application of AIT in children， aiming to provide reference for in-depth investigations.

【Key words】 Children; Allergy; Allergen immunotherapy; Allergen vaccine; Allergic rhinitis; Asthma; Food allergy;

Atopic dermatitis

隨著城市化進程的推進和社會的發(fā)展，近年來過敏性疾病發(fā)病率在全球范圍內呈迅速上升趨勢，據統計全球約有30%～40%的人受過敏問題困擾，其已成為備受關注的公共衛(wèi)生問題之一。目前，如何改善兒童人群中過敏性疾病者的癥狀、阻止疾病進展、改善遠期預后已成為積極防治該類疾病的重點。變應原免疫治療（AIT）是被WHO稱為“唯一”可阻斷過敏進程的 “對因治療”， 不僅可以誘導免疫耐受、去除病因、控制或減輕過敏癥狀，同時還可以減輕對其他刺激因素的過敏反應，預防新發(fā)變應原致敏的形成，兼有預防和治療的雙重意義[1-2]。1911年Noon和Freeman在The Lancet上報道了采用AIT治療花粉過敏導致的變應性鼻炎（AR），標志著采用AIT治療過敏性疾病的開始。近年來，隨著標準化變應原制劑的應用和優(yōu)化，AIT在兒童呼吸道過敏性疾病中的有效性和安全性已獲認可。2015年《變應原免疫治療國際共識》推薦將AIT早期應用于AR和過敏性哮喘（AS）患者，國內最新的《變應性鼻炎診斷和治療指南》也明確提出將AIT作為AR的一線治療方案[3]。最近的研究提示AIT可改善食物過敏和特應性皮炎（AD）患者的癥狀，可見AIT在過敏性疾病中的應用范圍在不斷拓展[4]。然而，作為過敏性疾病最重要的病因學治療方法，AIT卻未得到廣泛應用，且相關研究主要針對成人，兒童人群數據匱乏，本文就兒童 AIT 治療的免疫機制和臨床領域的最新進展作總結，以期為更深入的研究提供參考。

一、AIT的兒童適應人群及對預防新發(fā)過敏性疾病的作用

1. AIT兒童適應證及禁忌證

呼吸道過敏性疾病患兒應盡可能明確變應原種類與級別。目前大量研究證實，采用螨、草、樹木和雜草（即豚草）花粉、霉菌和動物皮屑變應原提取物對呼吸道過敏性疾?。ㄈ鏏R、AS）患者進行AIT治療可有效改善其癥狀評分、藥物評分和呼吸道高反應狀況。目前國內的國際標準化變應原僅有螨變應原，對變應原檢測證實螨是其唯一（或2、3種變應原中主要）的變應原且無法完全避免接觸（螨是無法完全避免接觸的節(jié)肢動物）的患兒，推薦早期實施螨AIT[5]。關于年齡要求，皮下免疫治療（SCIT）推薦在≥5歲的患兒中開展，原因如下：①與大齡兒童相比， < 5歲兒童溝通較為困難，發(fā)生全身過敏反應的早期可能難以及時發(fā)現;②SCIT是有創(chuàng)治療，低齡兒童難以接受。舌下免疫治療（SLIT）對患兒年齡無具體的上下限，從治療依從性、安全性和耐受性方面考慮，建議在 > 3歲患兒中開展。

AIT對氣傳變應原檢測陽性AD患兒的潛在作用正備受關注，有研究顯示AIT對皮膚癥狀有積極作用，可見呼吸道過敏性疾病合并AD非AIT禁忌證[6]。螨致敏AD患者AIT的Ⅱ期研究顯示AIT治療8周后患者AD積分指數評分（SCORAD）顯著下降，并可減少糖皮質激素使用量，效果可維持1年以上[7]。最近的一項薈萃分析提供了中等級別的療效證據，然而該分析納入的最大樣本前瞻性對照研究顯示，AIT僅對嚴重的患者有效（SCORAD > 50）[8]。在兒童AD中AIT的近遠期療效仍需通過大樣本臨床研究證實。

食物過敏是繼呼吸道過敏之后的過敏性疾病“第二浪潮”，部分患者可發(fā)生嚴重過敏反應甚至死亡。在兒童人群中，由于擔心意外暴露和對可能發(fā)生嚴重過敏反應的焦慮、缺乏嚴格規(guī)避措施以及難以規(guī)避致敏食物組分等原因，將 AIT 作為食物過敏患兒的治療方法已顯得相當迫切。1908年，Schofifield報道了第1例接受口服免疫治療（OIT）的食物過敏患兒，該例患兒進食雞蛋后發(fā)生了嚴重過敏反應，接受OIT后可以逐漸耐受雞蛋。近年來雖然也有探討OIT或SLIT對花生、牛奶和雞蛋過敏患者療效的研究，但由于在實施過程中的過敏反應發(fā)生率過高（高達約25%），歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學會（EAACI） 指南不推薦將食物AIT用于常規(guī)治療。為避免在AIT過程中發(fā)生嚴重過敏反應或其他嚴重不良事件，應嚴格掌握以下禁忌證：①嚴重的或未控制的哮喘;②免疫治療期間連續(xù)2次發(fā)生不明原因嚴重過敏反應;③正在接受β受體阻滯劑或ACEI治療;④患有嚴重的心腦血管疾病、免疫性疾?。òㄗ陨砻庖咝约膊『兔庖呷毕菪约膊。?、惡性病、慢性感染性疾病;⑤患有嚴重的心理疾病、缺乏依從性或無法理解治療的風險和局限性。

2. AIT在預防新發(fā)過敏性疾病方面的作用

AIT在預防新發(fā)過敏性疾病方面的獨特作用越來越受關注。研究顯示，患有過敏性疾病的父母生育前接受AIT，其子女過敏性疾病的患病率比未接受AIT者的子女顯著降低，但尚需更多高質量臨床研究進一步深入探討[9]。EAACI的一項研究顯示，對患有明顯過敏性疾病的大齡兒童/青少年進行AIT治療，在隨訪2年內AIT對患者新發(fā)AS具有顯著的預防作用[10]。

二、AIT變應原制劑的種類、給藥方式方案與療效

1.變應原制劑的種類

過敏性疾病屬于系統性疾病，大多數患者可同時存在或先后出現多種過敏性疾病。從病因學角度看，AIT治療對改善單一過敏癥狀及多種過敏癥狀同樣有效，是過敏性疾病最基礎的治療方法。不同類別的變應原起效時間、不良反應不盡相同，目前絕大部分已發(fā)表的關于SCIT和SLIT的隨機對照研究均使用單一變應原提取物。在AIT的變應原制劑選擇方面，針對氣傳變應原，選取的AIT變應原提取物須是誘發(fā)患者癥狀的主要變應原，大多數為螨、特定的花粉或動物皮屑，而目前對霉菌或蟑螂變應原的有效性和安全性知之甚少。相關變應原的選擇通常是基于病史、皮膚點刺試驗或體外試驗結果的結合。組分解析診斷有助于排除交叉反應性變應原。

過敏患者的花粉過敏通常在嬰幼兒時期開始，而呼吸道癥狀通常在其他過敏表現（食物過敏、AD等）后出現?；ǚ酆万侵饕暮粑雷儜；ǚ圩儜瓕ǚ壑旅舻恼T導取決于當地的花粉暴露譜，不同國家和地區(qū)花粉致敏環(huán)境、相關的花粉梯度、對花粉過敏患者的影響以及推薦的診治方案均不盡相同，該差異也應被納入兒童花粉過敏的日常管理項目[1， 4， 11]。目前國內外在季節(jié)性呼吸道過敏性疾病患兒中進行的草花粉AIT治療已獲得確切療效，我國北京協和醫(yī)院自行研制的花粉變應原制劑也已在國內大部分地區(qū)獲批使用[11]。

螨是目前國內最為常見的變應原，且在呼吸道變應原中螨的陽性率最高，兒童顯著高于成人，南方高于北方，城市高于郊區(qū)。螨廣泛分布于居室環(huán)境中，單純依靠避免螨變應原暴露進行癥狀控制非常困難。因此螨AIT對兒童呼吸道過敏性疾病尤為重要。螨變應原提取物在國內應用較廣泛，2018年的《兒童氣道過敏性疾病螨特異性免疫治療專家共識》已經就螨AIT治療作出詳細介紹[5]。

蜜蜂毒液過敏在兒童中常見，毒液免疫療法 （VIT） 適用于除有全身皮膚癥狀外還有全身性刺痛反應的患兒（> 5歲）[4]。對于僅有皮膚癥狀患兒不常規(guī)進行VIT。Konstantinou等（2011年）的研究顯示用于成人的 VIT 方案和毒液劑量亦可用于兒童，但與成人相比，VIT 在兒童中誘導的長期免疫耐受性更強，復發(fā)率更低，但兒童 VIT 的臨床療效和最佳持續(xù)時間仍有待探討。

隨著年齡的增長，嬰幼兒接觸除屋塵螨以外的變應原逐漸增加，如動物皮屑、霉菌和蟑螂，這有可能使呼吸道過敏反應持續(xù)發(fā)生[12-13]。嬰幼兒對貓狗變應原過敏會增加青春期出現呼吸道過敏性癥狀的風險。從20世紀70年代開始國外已逐漸開展動物變應原AIT，但關于貓狗變應原AIT 的安全數據有限。目前針對貓AIT的現有數據主要來自成人SCIT，且國內仍無獲批的相關標準化制劑，亦缺乏大型研究。此外，僅有低強度證據支持使用 AIT 治療霉菌過敏，主要是使用具有鏈格孢菌提取物的SCIT，尚缺乏除鏈格孢屬和枝孢屬以外的真菌類變應原AIT的數據[13]。AIT 對蟑螂過敏的臨床療效正在探討中，且目前缺乏用于AIT 的標準化蟑螂提取物。

2. AIT的給藥方式

SCIT和SLIT已成功使用多年，皮下注射一直是AIT主要的給藥方式。在過去的20年里，舌下含服逐漸成為歐洲過敏性疾病患者AIT的主要給藥方式。一些新的給藥方式，包括皮內和淋巴結內給藥越來越受臨床醫(yī)師和患者青睞。

淋巴結內免疫治療（ILIT）是近年新興的AIT，ILIT采用直接將變應原制劑注射到外周淋巴結的方式，所需藥物劑量小、療程短、見效快、操作簡單[14]。ILIT目的是減少注射次數、接受的變應原總劑量以及縮短治療時間，可將治療時間縮短至2個月，采用3次超聲引導下注射低劑量變應原即可，每次間隔1個月，目前小樣本研究已顯示其獨特優(yōu)勢[15]。但尚缺乏大樣本臨床研究數據，而且沒有被授權的變應原提取物可用于ILIT。另外，ILIT 中的超聲引導下注射需要操作者具有足夠的經驗和熟練的技術，也尚需要更多長期隨訪試驗來評估ILIT的遠期療效和耐受性。目前ILIT尚未被應用于兒童。

表皮免疫治療（EPIT）的免疫學機制源于人體皮膚表皮沒有血管但包含大量的抗原呈遞細胞，EPIT可以促進抗原呈遞細胞的局部捕獲、處理和抗原呈遞，不僅有助于誘導免疫耐受，還可以防止發(fā)生對變應原的全身反應。換言之，EPIT 可以通過皮膚中豐富的表皮抗原呈遞細胞增加對免疫系統的變應原呈遞，只需將吸收了變應原的貼片與皮膚接觸數小時，不涉及針頭和注射，相較于其他類型AIT，EPIT更安全和更易被患者接受。但目前EPIT尚未被應用于兒童，表皮給藥方式或會成為未來主要的AIT給藥方式，但仍需要更多的臨床數據來支持和優(yōu)化技術。

前述的OIT由于不良反應發(fā)生率太高，因此無法在日常治療中推廣。

3. AIT給藥方案

AIT療效和維持時間與累積的抗原總量呈正相關，為了避免發(fā)生嚴重不良反應，目前的給藥方案多從低濃度逐步向高濃度（目標濃度）遞進，逐步增加抗原劑量，達到目標濃度后維持治療。SCIT已有百年歷史，具有安全性高、使用方便、療效好等優(yōu)點，目前在國內使用率最高。Tao等（2014年）認為，SCIT與SLIT的短期療效相仿，長期療效較SLIT更優(yōu)。EAACI和美國變態(tài)反應、哮喘和免疫學會推薦SCIT治療周期為3～5年，治療過程分為初始治療階段（劑量累加）和維持治療階段，最佳維持劑量是指獲得最佳臨床療效且無任何嚴重不良反應的個體化劑量[1， 16]。SCIT可分為常規(guī)方案和快速方案，后者又可再細分為集群方案和沖擊方案，可以縮短初始治療階段的時間，提高患者的治療依從性[3]。快速方案在進入維持治療階段后與常規(guī)方案類似，患者每4～8周返院就診1次，各個方案的不同在于達到維持治療階段的時間。常規(guī)方案在初始治療階段每周注射1次并逐漸增加劑量，約4個月增加至維持劑量。集群方案需要每周返院1次，每次進行多次注射（通常為2～3次），大約需要7～8周達到維持劑量。沖擊方案是在初始治療階段連續(xù)數日進行多次注射，通常在1～7 d達到維持劑量。由于常規(guī)方案起效慢（約4個月），療程長（3～5年），且初始治療階段患者每周需要返院治療，因此治療依從性較低。Tabar等（2005年）發(fā)現快速方案的不良反應沒有增加，而且能更快改善癥狀。目前沖擊方案已獲得一定突破，Temino等（2013年）發(fā)現沖擊方案不良反應發(fā)生率較常規(guī)方案高，通過治療前給予預防不良反應的藥物后大部分患者耐受性好。2015年《變應原免疫治療國際共識》推薦沖擊方案為優(yōu)化的可選擇SCIT方案，Qiu等[17]的研究顯示，沖擊方案對162例兒童及成人AR患者有效且安全，William等（2017年）的研究也顯示沖擊方案對893例兒童及成人AR、AD患者安全可行，高培等[18]的研究顯示在88例兒童及成人AR患者中應用沖擊方案安全有效，且可以提高患者的治療依從性。由于AIT 的產品品牌、劑量和 AIT 時間表各不相同，而且目前缺乏高質量的臨床研究比較不同的 AIT 產品品牌、SLIT滴劑與片劑，或季節(jié)性前/季節(jié)性與常年性應用AIT在兒童中的療效，因此臨床上暫無法確定 SCIT 和 SLIT 療效是否優(yōu)越。關于治療方案的選擇需要由兒童過敏?？漆t(yī)師根據實際情況給出相關建議。

4. AIT臨床療效和療效持續(xù)時間

SLIT可以顯著緩解AR患兒的癥狀和降低藥物評分，然而目前仍缺乏標準化和全球性的AIT有效評價措施，長期療效仍是關注重點，也尚缺乏針對兒童人群的高質量研究。AIT的療程常規(guī)需要3～5年，Durham等（1999年）發(fā)現接受AIT 3年后停止治療，癥狀仍可持續(xù)緩解達7～8年，該研究還顯示3年或更長時間的AIT比少于3年的AIT具有更優(yōu)的治療和預防效果。有關食物AIT的研究越來越多，Syed 等（2014年）發(fā)現多數患者在接受OIT治療1～4年后其過敏閾值可上升20～100倍，可以耐受每日攝入高劑量（300～4000 mg）的食物蛋白。OIT停止后是否能誘導長期耐受性目前尚未清楚，也沒有生物學標志物可作出預測，其療效只能通過連續(xù)的口服食物激發(fā)試驗來證明。

三、AIT療效評估的生物學標志物

眾所周知，許多免疫細胞和可溶性因子參與了過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，AIT通過反復暴露于變應原的方式來改變機體的過敏性免疫反應。在臨床中實施AIT的關鍵步驟之一是識別客觀生物學標志物，以便在精準醫(yī)學背景下啟動和監(jiān)測 AIT。

目前尚無簡單實用的生物學標志物被用于評估AIT的療效及監(jiān)測預后[19]。Gabriele等（2009年）評估了接受草花粉或屋塵螨AIT 4年患者的特異性IgE與總IgE的比率（sIgE/tIgE），將其作為預測AIT療效的生物學標志物，同時使用疼痛視覺模擬評分法評估臨床效果，結果提示sIgE/tIgE > 0.162或可預測AIT有效，其靈敏度為97.2%，特異度為88.1%。sIgG4被認為是與sIgE競爭性結合肥大細胞和嗜堿性粒細胞的IgE高親和力受體，可阻斷效應細胞活化和脫顆粒，Jutel等（2005年）的研究表明，接受AIT后患者體內sIgG4濃度增加10～100倍，因此建議將sIgG4作為AIT評價指標，但也有學者認為sIgG4水平的升高僅為機體對AIT的反應，不應將其作為AIT評價指標。兒童處于生長發(fā)育期，其AIT療效的生物學標志物是否與成人不同或者變化更為突出，這些問題均尚無答案，目前大部分相關臨床研究均在成人中進行，缺乏兒童數據。

四、AIT的安全性

AIT的不良反應包括局部反應和全身反應。局部反應在SCIT（注射部位的紅斑、瘙癢和腫脹）和SLIT（口腔及咽喉部瘙癢、腫脹或兩者均有）均常見，與 SLIT相關的消化道癥狀可歸類為局部反應（如果僅有口腔癥狀）或全身反應（如果出現其他全身癥狀）。 大多數與SLIT相關的局部反應發(fā)生在治療開始后不久，在沒有任何醫(yī)療干預的情況下幾周內可消失。

世界過敏組織工作組開發(fā)了基于患者主訴的SLIT局部反應3級分類系統，該系統中由3級局部反應引起的治療中斷是決定局部反應嚴重程度的主要因素。尚沒有研究顯示SCIT的局部反應會增加未來發(fā)生全身反應的風險。從輕微到危及生命或致命的SCIT相關全身反應在治療中均可能發(fā)生。2010年啟用的基于反應嚴重程度和累及器官系統的5級分類系統被用于報告與AIT相關的全身反應（包括SCIT和SLIT），Amin 等（2006）的一項為期4年的AIT安全性調查顯示，在2330萬次注射中全身反應的發(fā)生率為注射次數的0.1%，97%的全身反應被歸類為輕度或中度。嚴重全身反應的發(fā)生率約為注射次數的100萬分之一，調查中有1例被證實為與SCIT相關的死亡病例。Roy 等（2007年）估算每年有3～4例SCIT相關死亡，這意味著死亡率為注射次數的200萬至250萬分之一。SCIT相關全身反應的危險因素包括癥狀性哮喘、既往有SCIT相關全身反應和皮膚試驗高度陽性。

與SCIT相比，SLIT相關的全身反應發(fā)生率較低，且嚴重的全身反應較少。Cox等（2013年）對104項SLIT 研究作綜述，指出SLIT 相關的 全身反應發(fā)生率為給藥劑量的 0.056%（即每10萬 次SLIT對應1.4次嚴重不良事件）。到目前為止，尚沒有證實與SLIT相關的死亡報告，但有歸類為嚴重全身過敏反應的報告，亦尚沒有SLIT相關全身反應的明確預測因子。SLIT全身反應的發(fā)生率或與誘導時間、變應原劑量、癥狀性哮喘或致敏程度無關。針對環(huán)境花粉的SLIT與嗜酸性粒細胞性食管炎的發(fā)生有關，食物OIT與嗜酸性粒細胞性食管炎的發(fā)生有關[20-21]。

由于SLIT具有較高的安全性，故可居家實施，而基于SCIT存在相對大的注射風險，因此只能在有資質的醫(yī)療機構中進行，以便及時識別和立即治療過敏反應。在食物OIT不良反應監(jiān)測過程中發(fā)現嚴重的需要使用腎上腺素的過敏反應發(fā)生率很高，特別是采用生食的OTI，因此不推薦將其用于日常治療。

五、結 語

AIT作為過敏性疾病最重要的病因學治療方法卻未得到廣泛應用。據統計，目前全球不到10%的AR或AS患者接受AIT，且主要為成人，因此大部分現有臨床數據來自成人，尚缺乏兒童數據。隨著AIT技術的發(fā)展，其有效性與安全性已獲認可，兒童是過敏性疾病的高發(fā)人群，亟需推進兒童過敏性疾病AIT策略的實施，從而在該人群中進一步推廣應用AIT，更有效地解決過敏性疾病這一全球性公共衛(wèi)生問題。

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（收稿日期：2021-11-15）

（本文編輯：洪悅民）