無癥狀高尿酸血癥患者尿酸鹽晶體致病性相關(guān)因素研究進展

鐘揚 王麗娟 汪遠莉 李涯松

無癥狀高尿酸血癥（）是以血清尿酸水平升高且無尿酸鹽晶體沉積的癥狀與體征為特征的一種代謝性疾病。當血清尿酸水平超過飽和值后，尿酸鹽晶體就會析出并沉積在關(guān)節(jié)滑膜及軟骨等組織導致急性炎性反應(yīng)和痛風石形成，甚至可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、殘疾等。尿酸鹽晶體沉積在泌尿系統(tǒng)可引起腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石，甚至可引起腎功能損傷。尿酸鹽晶體形成是痛風發(fā)作的必備條件，但并非所有的尿酸鹽晶體沉積都可導致急性痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作除了與尿酸鹽水平、值、溫度有關(guān)外，還可能與尿酸鹽晶體相關(guān)的其他觸發(fā)因素有關(guān)，如基因、免疫狀態(tài)、軟骨損傷和滑液環(huán)境等。因此進一步探討尿酸鹽晶體在發(fā)展為痛風過程中的致病性相關(guān)因素及其觸發(fā)機制，對患者中痛風高危人群的早期篩查、分層管理及個體化治療具有重要意義。本文就尿酸鹽晶體在發(fā)展為痛風過程中的致病性相關(guān)因素及其觸發(fā)機制的研究進展做一綜述。

一、異?；虮磉_在尿酸鹽晶體觸發(fā)炎癥中的作用

隨著基因檢測技術(shù)的不斷成熟，越來越多與高尿酸血癥相關(guān)的易感性基因被發(fā)現(xiàn)，包括影響尿酸生成、尿酸排泄與炎癥信號傳導等相關(guān)基因。目前較多的研究者報道了基因變異會影響尿酸的生成與排泄，然而基因變異在炎癥信號調(diào)控方面的研究仍較少見。痛風發(fā)生炎癥反應(yīng)的主要途徑是尿酸鹽晶體刺激巨噬細胞活化，從而進一步激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（）炎癥小體，促進炎性細胞因子-β 的成熟與分泌，募集大量中性粒細胞通過變形透過毛細血管基底膜趨化到尿酸鹽晶體所在部位，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)。在這個尿酸鹽晶體啟動的炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程中，多種基因參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展及調(diào)節(jié)過程?；蚴且粋€與痛風有關(guān)的錯義突變基因，其在尿酸鹽晶體刺激下編碼β 的轉(zhuǎn)錄抑制因子，主要功能是共激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（γ）以維持線粒體的生物發(fā)生。線粒體的生物發(fā)生與線粒體拷貝數(shù)相關(guān)聯(lián)，且基因在炎癥小體誘導的炎癥反應(yīng)中起到重要作用。年等進行的一項研究表明，線粒體拷貝數(shù)減少可能與痛風患者中尿酸鹽晶體沉積及其引發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。因此，基因通過影響線粒體表達，促使尿酸鹽晶體的沉積及炎癥通路的活化，對尿酸鹽晶體的致病性發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

α 蛋白激酶（）基因是位于染色體-上的一個痛風易感基因?？膳c尿酸鹽晶體相互作用誘導/和絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化，激活-κ通路調(diào)節(jié)炎癥因子表達。等發(fā)現(xiàn)在中國臺灣地區(qū)人群中與、和（又稱基因）的聯(lián)合作用在痛風發(fā)病風險中具有不同的效果，多基因共同變異比單基因變異引起痛風的風險更高。然而，當同時檢測到與這種基因時，痛風發(fā)作風險降低。過表達會降低腎臟中的表達，從而下調(diào)蛋白的表達以阻止尿酸重吸收。單基因?qū)δ蛩猁}晶體的致炎作用發(fā)揮著促進作用，而與其他相關(guān)基因聯(lián)合作用時，尿酸鹽晶體的致炎作用因其聯(lián)合的基因不同而不同。因此，通過檢測與尿酸鹽晶體有關(guān)的致病性基因可以篩查患者中痛風的高危人群；而多種基因聯(lián)合作用可能是影響痛風發(fā)作的關(guān)鍵因素，進一步探討各種基因聯(lián)合作用的效應(yīng)及機制，可為患者的痛風預測及個體化治療提供依據(jù)。

二、免疫活化在尿酸鹽晶體致病中的作用

在痛風性關(guān)節(jié)炎患者有尿酸鹽晶體沉積的局部組織中可觀察到淋巴細胞的浸潤，尿酸鹽晶體可觸發(fā)淋巴細胞受體信號的傳遞，從而產(chǎn)生。年等發(fā)現(xiàn)在急性痛風發(fā)作患者的滑液中分離出來的尿酸鹽晶體表面通常有包裹，這些黏附在尿酸鹽晶體表面促進尿酸鹽晶體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定及尿酸鹽晶體二次成核的過程。尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)滑液或組織中帶強烈負電荷，而血漿中的帶正電荷，尿酸鹽晶體與以氫鍵或者靜電形式結(jié)合在一起。部分吸附在尿酸鹽晶體表面，而其部分與淋巴細胞受體結(jié)合形成免疫復合物促進抗原提呈細胞（）的激活和尿酸鹽晶體的吞噬，從而進一步誘導炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有研究表明，黏附在尿酸鹽晶體上是以劑量依賴性的方式促進尿酸鹽晶體形成，且其水平隨著炎癥的消退而下降?？耿蛐湍z原蛋白（Ⅱ）抗體會在軟骨損傷的情況下產(chǎn)生，等發(fā)現(xiàn)，影像學有痛風石或骨侵蝕表現(xiàn)的痛風患者血清中抗Ⅱ抗體水平高于無影像改變的痛風患者，這表明抗Ⅱ抗體陽性患者可能更易出現(xiàn)痛風石與骨侵蝕的放射學改變，這種抗體可能在痛風炎癥的持續(xù)過程中發(fā)揮著作用。因此，痛風發(fā)作與尿酸鹽晶體的免疫活化密切相關(guān)，機體不同的免疫狀態(tài)可能對患者的痛風發(fā)病有一定程度影響。

三、軟骨損傷在尿酸鹽晶體形成及炎癥反應(yīng)中的作用

近來的研究表明，骨關(guān)節(jié)炎的軟骨損傷與痛風中尿酸鹽晶體形成之間存在關(guān)聯(lián)。關(guān)節(jié)軟骨主要是由軟骨細胞和細胞外基質(zhì)組成，其中細胞外基質(zhì)中含有豐富的膠原纖維和蛋白多糖，且健康的細胞外基質(zhì)主要由Ⅱ組成。等研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者的軟骨勻漿可以促進尿酸鹽晶體的形成以及尿酸鹽晶體誘導的炎癥反應(yīng)，這項研究中，在人軟骨勻漿中生長的尿酸鹽晶體增加了-的釋放。-是一種中性粒細胞趨化因子和炎性細胞因子，其可以將中性粒細胞趨化至關(guān)節(jié)腔內(nèi)，從而放大尿酸鹽晶體誘導的痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。

痛風的發(fā)作是痛風石上微小尿酸鹽晶體的脫落或新尿酸鹽晶體的形成引起的，而不是早已經(jīng)形成的、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尿酸鹽晶體。等研究表明，在人軟骨勻漿中形成的尿酸鹽晶體結(jié)構(gòu)體積小。同樣地，一項體外研究顯示Ⅱ中生長的尿酸鹽晶體雖然不能引起-的釋放，但是會導致較小的尿酸鹽晶體形成。因此，在軟骨損傷的情況下更易引起急性痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。軟骨蛋白多糖有增加尿酸鹽晶體溶解度和抑制尿酸鹽晶體沉積的作用。當有尿酸鹽晶體沉積的或痛風患者出現(xiàn)軟骨損傷時，軟骨勻漿和蛋白多糖滲出至關(guān)節(jié)腔內(nèi)影響急性痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。深入研究人軟骨成分在痛風炎癥中的致病機制，可以為針對特定的軟骨成分的靶向治療提供新思路。

四、滑液環(huán)境對尿酸鹽晶體致病性的影響

滑液是一種由滑膜細胞分泌到關(guān)節(jié)腔內(nèi)的富含蛋白質(zhì)的液體，它是尿酸鹽晶體沉積和發(fā)揮炎癥作用的主要介質(zhì)，患者的關(guān)節(jié)滑液中可能存在一些與尿酸鹽晶體相關(guān)的特異性的炎癥觸發(fā)因素。研究顯示，尿酸鹽晶體表面被許多種蛋白質(zhì)包裹，如載脂蛋白、和等。這些蛋白質(zhì)已被證實其本身是沒有致炎作用的，只有與滑液中的尿酸鹽晶體結(jié)合后，才會起到調(diào)控炎癥反應(yīng)的作用。有研究表明滑液中的蛋白質(zhì)與尿酸鹽晶體結(jié)合后，會誘導炎癥因子-β 與-的釋放。然而，等研究發(fā)現(xiàn)，尿酸鹽晶體表面吸附的蛋白質(zhì)會降低尿酸鹽晶體誘導巨噬細胞釋放-β 的能力。在急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期間，載脂蛋白水平與痛風的嚴重程度呈負相關(guān)，其對尿酸鹽晶體誘導的炎癥反應(yīng)具有保護作用。等研究表明，在尿酸鹽晶體激活的細胞中具有抗炎作用。載脂蛋白與可通過阻斷淋巴細胞釋放的配體與單核和巨噬細胞的相互作用，從而抑制炎性細胞因子的釋放。而、抗體與尿酸鹽晶體結(jié)合后可激活免疫應(yīng)答促進尿酸鹽晶體形成，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，可推測尿酸鹽晶體的炎癥潛能因其表面吸附的蛋白質(zhì)的種類不同而不同，也可能取決于尿酸鹽晶體的某些特定屬性，這些屬性可以通過其表面覆蓋的蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)尿酸鹽晶體與細胞之間的相互作用。蛋白質(zhì)吸附在尿酸鹽晶體表面可調(diào)節(jié)晶體誘導的的產(chǎn)生和線粒體膜的去極化，從而調(diào)控信號通路，調(diào)節(jié)痛風的炎癥反應(yīng)。

基質(zhì)金屬蛋白酶（）是一類依賴鋅的蛋白水解酶家族，可由軟骨細胞與滑液細胞分泌，參與降解各種細胞外基質(zhì)成分。-在痛風性關(guān)節(jié)炎的蛋白多糖降解中發(fā)揮著重要的作用。有研究證實-主要分布在滑膜和軟骨表面起著降解蛋白多糖的作用引起尿酸鹽晶體在滑膜與軟骨表面沉積。近年研究顯示，-抑制劑可以通過觸發(fā)對-的抑制來逆轉(zhuǎn)蛋白多糖的降解，減少尿酸鹽晶體的沉積。通過下調(diào)-和蛋白表達來抑制尿酸鹽晶體形成可能是未來預防痛風發(fā)作的治療新靶點。關(guān)節(jié)中尿酸鹽晶體沉積是否會引起痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與關(guān)節(jié)局部的滑液環(huán)境，尤其與滑液蛋白成分密切相關(guān)。這預示著未來可以通過調(diào)控滑液中蛋白成分治療痛風。當然，這還需要進一步深入研究不同滑液蛋白在痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生過程中的作用機制。

五、總結(jié)與展望

尿酸鹽晶體是進展至痛風的必要因素，但尿酸鹽晶體沉積并不意味著痛風的必然發(fā)生，尿酸鹽晶體的致病性受上游相關(guān)致病基因的調(diào)控，同時與機體的免疫狀態(tài)、軟骨損傷以及關(guān)節(jié)局部的滑液環(huán)境等多重因素相關(guān)。因此，痛風的防治除了要從源頭上控制血尿酸水平外，進一步探討尿酸鹽晶體致病性相關(guān)因素及其致病機制也是重要環(huán)節(jié)，并對患者中痛風高危人群進行分層管理及個體化治療具有重要意義。但目前相關(guān)研究尚少，有待進一步深入研究。