選擇性FGFR抑制劑厄達(dá)替尼臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王 炎，李 妍

（1.甘肅省人民醫(yī)院西院區(qū)，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

尿路上皮癌是指從腎臟出口到下尿道的上皮性結(jié)構(gòu)癌變，是一種侵襲性癌癥，預(yù)后差，死亡率高，對(duì)目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)答率較低。膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌等都屬于尿路上皮癌。目前發(fā)現(xiàn)膀胱惡性腫瘤中的絕大多數(shù)為尿路上皮癌。2018年根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)對(duì)全球185個(gè)國(guó)家、36種主要癌癥進(jìn)行調(diào)研和評(píng)估，預(yù)測(cè)了全球癌癥流行病學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，并且指出膀胱癌的發(fā)病率已成為全球第十位癌癥，其發(fā)病率約占所有尿路上皮癌的90%～95%［1］。膀胱癌患者中有25%存在轉(zhuǎn)移性疾病或者最終將發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。在確診時(shí)，有4%受膀胱性尿路上皮癌影響的患者有轉(zhuǎn)移性疾病。當(dāng)患有肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的患者接受根治性膀胱切除術(shù)后，大約有一半的患者表現(xiàn)出術(shù)后的復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)占總復(fù)發(fā)的10%～30%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占大多數(shù)。目前以鉑為基礎(chǔ)的全身化療是尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，5年總存活率為13%～15%［2］。

美國(guó)FDA在2016年5月后批準(zhǔn)了5種抗程序性細(xì)胞死亡的抗體-1/配體-1（PD-1/PD-L1），用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者。值得注意的是，根據(jù)Keynote-045研究的結(jié)果，只有Pembrolizumab獲得了FDA的完全批準(zhǔn)，這是一項(xiàng)隨機(jī)的3期試驗(yàn)，顯示與研究者選擇的化療相比，Pembrolizumab改善了總體存活率、客觀應(yīng)答率和生活質(zhì)量參數(shù)［3］。其中三種PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑（Atezolizumab，Nivolumab和Pembrolizumab）已經(jīng)在這種情況下獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)。阿替唑單抗和培溴利珠單抗也被FDA和EMA加速批準(zhǔn)，用于腫瘤表達(dá)PD-L1的順鉑不合格患者的一線治療［4］。盡管取得了這些重大的治療進(jìn)展，但有一部分患者在化療失敗后產(chǎn)生的持久反應(yīng)令人印象深刻，對(duì)大多數(shù)患者來說，晚期尿路上皮癌的治療仍然是一個(gè)未得到滿足的醫(yī)療需求。PD-1/PDL1阻斷的反應(yīng)只在一小部分患者中觀察到，在整個(gè)臨床試驗(yàn)中有15%～20%，預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物仍然需要驗(yàn)證，以幫助臨床醫(yī)生做出臨床決策。在一些研究中已經(jīng)將膀胱癌分為不同的分子亞型，表明膀胱癌的治療反應(yīng)與分子改變之間存在關(guān)聯(lián)，包括PD-L1狀態(tài)、FG?FR改變和DNA損傷反應(yīng)基因改變。其中管腔乳頭亞型的PD-L1表達(dá)較低，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)較差。該亞型有FGFR3變異率，特別是FGFR3突變和FGFR2/3融合。因此，抑制FGFR似乎是治療這一亞型尿路上皮癌的選擇。

1 FG FR抑制劑及其應(yīng)用

FGFRs基因的突變或者擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致FGF/FGFR信號(hào)通路表達(dá)，使得細(xì)胞獲得過度增殖、逃避凋亡、易遷移等致癌特性。在體內(nèi)外的基因敲除和藥物抑制FG?FRs實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，證實(shí)了FGFRs可以作為腫瘤治療的標(biāo)靶。FGFRs主要分為：FGFR1～4，各型均具有RTKs的一般結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，即可以和配體相結(jié)合的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和受體磷酸化的胞內(nèi)區(qū)。當(dāng)配體與受體特異性結(jié)合后，就會(huì)誘導(dǎo)FGFR自身磷酸化和二聚體化，使得其結(jié)構(gòu)域改變被激活。活化后的FGFR在接近胞內(nèi)的激酶后相互磷酸化，激活下游相關(guān)信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)FGF/FGFR信號(hào)通路的改變參與了包括胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌和尿路上皮癌等癌癥的發(fā)生、發(fā)展。FGFR通路的異常激活已在廣泛的實(shí)體腫瘤中被描述。可喜的是，F(xiàn)GFR突變和基因融合在不同腫瘤類型的病例中出現(xiàn)的比例不到10%，但也有一些例外，如尿路上皮癌，在那里它們的出現(xiàn)頻率更高。

尿路上皮癌是與FGFR信號(hào)通路關(guān)系最密切的腫瘤類型之一［5］。FGFR信號(hào)通路在細(xì)胞的增殖、存活、遷移、分化和血管生成等生理過程中起關(guān)鍵作用，并參與胚胎發(fā)生、嬰兒期生長(zhǎng)、組織修復(fù)和代謝穩(wěn)態(tài)。FG?FR突變可以在高達(dá)70%的低度非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌中發(fā)現(xiàn)。然而，F(xiàn)GFR基因改變?cè)诩∪饨?rùn)性膀胱癌或轉(zhuǎn)移性疾病中較少發(fā)生，因?yàn)樗鼈冎怀霈F(xiàn)在20%的病例中。最近的研究結(jié)果有力地支持了FGFR抑制在上尿路癌（UTUC）中的作用。UTUC的全外顯子測(cè)序和RNA測(cè)序的綜合分析表明，大多數(shù)UTUC的特征是腔-乳頭狀亞型（62.5%），其特征是高表達(dá)FGFR3［5］。此外，2463例UTUC和膀胱UC的綜合基因組圖譜顯示，UTUC的FGFR3基因變異率高于膀胱型UC（26%比19%，P<0.05）［6］。FGFR激酶抑制劑可分為FGFR1/2/3抑制劑、FGFR4抑制劑或多酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。后者具有抗多種蛋白酪氨酸激酶的活性，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGFR）和c-Kit。靶向多個(gè)激酶可能會(huì)引起額外的副作用，可能導(dǎo)致劑量減少或中斷，從而阻止達(dá)到抑制FGFR所需的劑量。幾種針對(duì)FGFR途徑的藥物目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以治療不同類型的腫瘤。

2 厄達(dá)替尼作用機(jī)理與應(yīng)用

厄達(dá)替尼是選擇性泛成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）-酪氨酸激酶抑制劑，可抑制不同亞型FGFR-酪氨酸激酶活性。FGFR1～4具有共同的結(jié)構(gòu)域，在正常組織中普遍表達(dá)并參與多種生物學(xué)和生理過程。在癌細(xì)胞中，F(xiàn)GFs信號(hào)的異常激活參與了腫瘤的包括抗凋亡、血管生成和侵襲等在內(nèi)的多個(gè)方面。通過與FG?FR的結(jié)合，厄達(dá)替尼可以抑制FGFR的磷酸化水平和信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低FGFR遺傳改變的細(xì)胞活力，并且在表達(dá)FGFR的細(xì)胞系和來自腫瘤類型的異種移植模型中均顯示出良好的抗腫瘤活性。厄達(dá)替尼對(duì)表達(dá)FGFR的BaF3細(xì)胞的作用至少是表達(dá)其他具有高親和力激酶的10倍，突出了厄達(dá)替尼對(duì)FGFRs的功能選擇性，而對(duì)包括VEGFR2在內(nèi)的其他激酶的靶外活性有限。

體外實(shí)驗(yàn)顯示厄達(dá)替尼對(duì)FGFR1～4有較強(qiáng)的抑制作用（IC50分別為1.2、2.5、3和5.7 nM），但對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）2激酶的抑制作用較弱（IC50為36.8 nM）。在第一階段試驗(yàn)（NCT01703481）中，每天4 mg的劑量首次發(fā)現(xiàn)高磷血癥，而每天服用9 mg的患者磷酸鹽達(dá)到峰值。鈣水平?jīng)]有明顯變化。維生素D、甲狀旁腺激素（PTH）和可溶性FGF2/3水平未見劑量依賴性變化。每天服用厄達(dá)替尼2 mg時(shí)，維生素D含量增加，當(dāng)劑量超過4 mg時(shí)，甲狀旁腺素下降，較高劑量的厄達(dá)替尼可能會(huì)產(chǎn)生平臺(tái)效應(yīng)。厄達(dá)替尼口服生物利用度高，口服吸收快。它的半衰期約為50～60 h。高脂肪或高熱量食物給藥的藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯變化。在每天0.5～12 mg（連續(xù)每日給藥計(jì)劃，21 d為周期）或每天10或12 mg（7天開/7天停藥，28 d為周期）的受試劑量范圍內(nèi)，厄達(dá)替尼的血漿PK呈線性且與時(shí)間無關(guān)?？诜蝿┗蚨蜻_(dá)替尼后，大部分從糞便（69%）和尿液（19%）中排出。厄達(dá)替尼在嚴(yán)重腎功能或肝功能衰竭時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)尚不清楚。最初推薦的第2期劑量（RP2D）為每天9 mg，連續(xù)服用。據(jù)報(bào)道，間歇性計(jì)劃可以改善副作用，特別是高磷血癥，以及總體耐受性。因此，10 mg每日劑量和7天開/7天停藥時(shí)間表被認(rèn)為是最終的RP2D；然而，基于對(duì)磷酸鹽水平的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)建模的中期分析數(shù)據(jù)，作為臨床療效的替代品，2016年8月修改了方案，在28 d的周期中將厄達(dá)替尼的劑量增加到每天8 mg，將研究改為單臂試驗(yàn)。

厄達(dá)替尼適用于FGFR3或FGFR2基因較易突變伴有局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的成人尿路上皮癌，并且既往接受了一線含鉑化療治療，包括在12個(gè)月內(nèi)用新輔助或輔助含鉑化療藥。此適應(yīng)證是根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)腫瘤應(yīng)答率而獲得加速批準(zhǔn)。驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和闡述可能會(huì)決定能否持續(xù)批準(zhǔn)此適應(yīng)證。

高磷血癥、皮膚和指甲改變以及眼部疾病是FGFR抑制劑典型的不良反應(yīng)。FGFR抑制對(duì)腎FGF2～3/Klotho信號(hào)的影響是導(dǎo)致高磷血癥和高維生素D的原因［7］。6周時(shí)觀察到較高的磷酸鹽水平，并在第5周期恢復(fù)正常。高磷血癥與其他代謝改變、骨骼事件或腎功能障礙無關(guān)，在第1階段研究中似乎是一個(gè)藥效學(xué)生物標(biāo)志物［7］。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致在第二階段研究和隨后的藥物標(biāo)簽中，如果在治療第14 d時(shí)血清磷酸鹽≥仍未達(dá)到5.5 mg/dL的目標(biāo)，厄達(dá)替尼的血藥濃度應(yīng)提高到每天9 mg［8］。據(jù)報(bào)道，在第一階段和第二階段研究中，近一半的患者出現(xiàn)了皮膚變化，最常見的是皮膚干燥和手足綜合征。共有33%的第一階段研究患者和52%的第二階段研究患者報(bào)告了指甲變化，如指甲營(yíng)養(yǎng)不良。這些皮膚病不良事件背后的病理生理學(xué)機(jī)制可能是角質(zhì)形成細(xì)胞中FGFR信號(hào)的抑制，導(dǎo)致緊密連接基因表達(dá)下調(diào)，表皮屏障功能改變，以及皮膚炎癥，正如FGFR1和/或FGFR2缺陷小鼠所報(bào)道的那樣［9］。

接受厄達(dá)替尼治療的患者都或多或少的報(bào)告了一些毒性反應(yīng)，其中包括50%的與治療相關(guān)的3級(jí)或更高的不良反應(yīng)。其中，68%的患者因不良反應(yīng)需要中斷劑量，53%需要減少劑量。有一份死亡報(bào)告與急性腦炎有關(guān)。需要監(jiān)測(cè)磷酸鹽水平，必要時(shí)可指導(dǎo)厄達(dá)替尼的劑量調(diào)整。嚴(yán)重的眼部毒性風(fēng)險(xiǎn)是厄達(dá)替尼永久停藥的最常見原因。FDA要求患者定期進(jìn)行眼科檢查，建議在接受治療的前四個(gè)月每月一次，之后一個(gè)季度檢查一次，如果出現(xiàn)任何有關(guān)視覺癥狀的情況。

厄達(dá)替尼的批準(zhǔn)標(biāo)志著尿路上皮癌的治療向前邁出了重要的一步，并為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者首次獲得量身定制的靶向治療開辟了道路。在預(yù)先指定的FGFR改變的預(yù)處理患者中，厄達(dá)替尼的客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為40%，顯示出比抗PD（L）-1抑制劑更高的ORR，必須注意的是，像厄達(dá)替尼這樣的靶向藥物可能無法實(shí)現(xiàn)典型的單藥或聯(lián)合免疫療法（具有典型的長(zhǎng)期平臺(tái)期）的DOR曲線。厄達(dá)替尼的優(yōu)勢(shì)在于可用于患者選擇的強(qiáng)大生物標(biāo)志物［10］。

3 臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是現(xiàn)在針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的一線治療方案，其中有一部分患者無法耐受化療帶來的毒副反應(yīng)，從而更換治療方案甚至停藥?；颊咴诮?jīng)過靶向治療后所表現(xiàn)出的療效明確，并且耐受性良好，在惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)了令人滿意的效果，也成為膀胱癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。厄達(dá)替尼的出現(xiàn)為FGFR基因改變的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者提供了個(gè)體化治療，也為這類患者帶來了希望。目前，針對(duì)厄達(dá)替尼的多中心、隨機(jī)臨床研究正在進(jìn)行中，長(zhǎng)期的療效和安全性還有待今后臨床實(shí)踐進(jìn)一步考察和評(píng)價(jià)。厄達(dá)替尼治療尿路上皮癌的完全批準(zhǔn)取決于一項(xiàng)確認(rèn)性試驗(yàn)的結(jié)果。它為晚期尿路上皮癌的系統(tǒng)療法提供了一種新型的藥物。更重要的是，它為尿路上皮癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)管理開辟了新的途徑，使遺傳生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)治療成為晚期尿路上皮癌合理藥物開發(fā)的新標(biāo)準(zhǔn)，最終目標(biāo)是對(duì)這些患者的生存產(chǎn)生有意義的影響。